Chrysinin neuroprotektiivinen potentiaali: mekaaniset näkemykset ja terapeuttinen potentiaali neurologisille häiriöille

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchella on erittäin hyvä hermostoa suojaava vaikutus

1 Farmakologian ja toksikologian laitos, National Institute of Pharmaceutical Education and

Tutkimus (NIPER) – Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, Intia

2Department of Pharmacology, School of Pharmaceutical Sciences, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, Intia; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Nukleaarilääketieteen laitos, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, Intia; pragya.mishra640@gmail.com

4 Biologisen kemian laitos, Medical School, National and Kapodistrian University of Ateens,

1152 Ateena, Kreikka; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neuropharmacology Research Strength, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Monash University Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malesia; yam.paudel@monash.edu Kirjeenvaihto: awanish1985@gmail.com; Puh.: plus 91-972-155-4158 tai plus 91-829-976-4600

Tiivistelmä: Chrysin, kasviperäinen bioaktiivinen molekyyli, jolla on lukuisia farmakologisia vaikutuksia, mukaan lukien antioksidantti, anti-inflammatorinen,hermoja suojaavaja syövän vastainen. Kasvava määrä todisteita on korostanut krysiinin nousevaa roolia monissa eri tilanteissaneurologinensairaudet, mukaan lukien Alzheimerin ja Parkinsonin tauti, epilepsia, multippeliskleroosi, iskeeminen aivohalvaus, traumaattinen aivovamma ja aivokasvaimet. Viimeaikaisten prekliinisten tutkimusten tulosten ja ihmisillä tehdyistä tutkimuksista saatujen todisteiden perusteella tämä katsaus keskittyy molekyylimekanismeihin, jotka ovat taustalla.hermoja suojaavachrysinin vaikutukset erilaisissaneurologinensairaudet. Lisäksi keskustellaan kriittisesti mahdollisista haasteista ja mahdollisuuksista, jotka liittyvät chrysinin sisällyttämiseen neuroterapeuttisten lääkkeiden ohjelmistoon.

Avainsanat: krysiini; antioksidantti;hermoja suojaavaaineet;neurologinenhäiriöt; epilepsia; neurodegeneratiiviset sairaudet

1. Esittely

Global Burden of Disease (GBD) -tutkimus ja Maailman terveysjärjestön (WHO) resurssit raportoivat, ettäneurologinenhäiriöt on aliarvioitu. Maailmanlaajuisen väestön iän jatkuvan nousun myötä maailmanlaajuinen taakka kasvaaneurologinenhäiriöt ovat merkittävä haaste terveydenhuoltojärjestelmien ylläpidolle kehitysmaissa ja kehittyneissä maissa. Saatavilla on rajoitetusti tietoa esiintyvyydestä, esiintyvyydestä ja sairauksien aiheuttamasta rasituksestaneurologinenhäiriöt Intiassa [1]. Viimeisen vuosikymmenen aikana lisääntynyt esiintyvyysneurologinenhäiriöt ovat heikentäneet elämänlaatua, ja niillä on vakavia sosioekonomisia seurauksia. Johtuen lisääntyneestä vammoihin liittyvistä ja tarttumattomistaneurologinenhäiriöihin, tutkimus on keskittynyt sopivien hoitostrategioiden kehittämiseen. Yleisinneurologinensairauksia ovat aivohalvaus, epilepsia, Alzheimerin tauti (AD), Parkinsonin tauti (PD), multippeliskleroosi (MS), aivohalvaus, aivokasvain ja traumaattinen aivovaurio (TBI), jotka ovat vastuussa vakavista vammoista maailmanlaajuisesti [1-5 . Useimmat tällä hetkellä saatavilla olevat farmakoterapeuttiset lähestymistavat tarjoavat vain oireenmukaista helpotusta. Lisäksi lääkkeisiin liittyvät haittavaikutukset vaikeuttavat usein hoitoa ja heikentävät entisestään näiden potilaiden elämänlaatua. Siksi suurin osa tutkimustyöstä on viimeisen vuosikymmenen aikana keskittynyt löytämään sopivia vaihtoehtoja, joilla on parempi turvallisuusprofiili. Tässä suhteessa kasviperäiset terveysvaikutteiset elintarvikkeet, joilla on laaja valikoima terapeuttisia ja turvallisia ominaisuuksia, ovat saaneet yhä enemmän huomiota tutkijoiden keskuudessa. Yleisesti,

kasvien sekundaarisilla metaboliiteilla, mukaan lukien alkaloidit, flavonoidit, saponiinit, terpeenit jne., on terapeuttista potentiaalia. Flavonoidit ovat bioaktiivisia molekyylejä, jotka ovat peräisin erilaisista kasveista ja eläinlähteistä. Tuhansista flavonoideista on raportoitu olevan laaja kirjo terveydellisiä etuja [3,4,6].

Ihmisen ruokavaliossa flavonoidit ovat suurin kasviperäisten polyfenoliaineiden ryhmä. Keskimäärin ravinnon flavonoidien kulutus on noin 50–800 mg/vrk. Kuten muualla on jo laajasti tarkasteltu, flavonoideilla on edullinen rooli terveydelle johtuen niiden antioksidanttisista, anti-inflammatorisista, antiviraalisista ja karsinogeenisista ominaisuuksistaan ​​useiden solujen signaalireittien kautta [7]. Flavonoidirikkaat ruoat, kuten vihreä tee, kaakao ja mustikka, vaikuttavat myönteisesti flavonoidien ja useiden molekyylikohteiden vuorovaikutuksen kautta. Esimerkiksi punaviiniin, suklaaseen ja vihreään teehen sekvestroituneen epigallokatekiinigallaatin (EGCG) on osoitettu estävän A-indusoitua hermosolujen apoptoosia ja kaspaasiaktiivisuutta, mikä edistää neuronien eloonjäämistä aivotursossa [8]. Lisäksi karhunvatukoilla täydennetty ruokavalio, joka on rikastettu polyfenoleilla, on yhdistetty parantuneeseen motoriseen ja kognitiiviseen suorituskykyyn ikääntyneiden rottien malleissa [9]. Perheenjäsenten keskuudessa krysiini esiintyy lupaavana luonnollisena flavonoidina, jolla on joukko hermostoa suojaavia vaikutuksia heikentämällä oksidatiivista stressiä, hermoston tulehdusta ja apoptoosia [3, 6, 7]. Krysiini, joka tunnetaan myös nimellä krysiinihappo, kuuluu flavonien luokkaan. Sitä saadaan pääasiassa hunajasta, kittivahasta, hedelmistä ja vihanneksista, pääasiassa kasvin Yerba Santasta, Pelargonium crispumista, Passiflora incarnatesta, suon pääkallokapselista ja Oroxylem indicumista. Sillä on erilaisia ​​farmakologisia ominaisuuksia, mukaan lukien anti-inflammatoriset, kasvaimia ehkäisevät, astmaattiset, hyperlipidemiat, sydäntä suojaavat,hermoja suojaava,ja renoprotektiivinen [3,8].

Vaikka flavonoidien roolista terveydessä ja sairauksissa on useita katsauksia, käsittelemme tässä pääasiassahermoja suojaavakrysiinin vaikutukset, erityisestineurologinensairauksia kertyvän prekliinisen näytön perusteella, ja keskustellaan sen nousevista terapeuttisista mahdollisuuksista sekä rajoituksista, jotka on voitettava sen tehokkaan kliinisen käytön vuoksi.

cistanchehindin kielellähermoja suojaava

2. Chrysinin kemia ja farmakokinetiikka

Chrysin koostuu kahdesta fuusioituneesta renkaasta (A ja C), jotka on kiinnitetty fenyylirenkaalla (B) C-renkaan toiseen kohtaan. Lisäksi renkaan A asemiin 5 ja 7 on kiinnittynyt hydroksyyliryhmä (kuva 1) [3]. Polyfenolit eivät imeydy helposti, etenkään esterien, glykosidien ja polymeerien muodossa. Alhaisen imeytymisensä ja nopean aineenvaihdunta- ja eliminaationopeudensa vuoksi niillä on heikko luontainen aktiivisuus. Polyfenolit hajoavat aglykoneiksi ja erilaisiksi aromaattisiksi hapoiksi hydrolysoituessaan suolen entsyymeillä. Aglykonit ovat sydänglykosideja, joita pidetään tehokkaimpina glykosideina. Luonnossa esiintyvät flavonoidit metaboloituvat faasin I ja faasin II reaktioissa (konjugaatio metylaatiolla, sulfaatiolla ja glukuronidaatiolla) ja poistuvat elimistöstä.

Krysiinin farmakologisten hyötyjen ja biologisen hyötyosuuden arvioimiseksi on välttämätöntä ymmärtää efflux-kuljettajien rooli ja sen metaboliittien kohtalo. Krysiinikonjugaateilla on kolme pääkuljettajaa: (a) monilääkeresistenssiin liittyvä proteiini (MRP2), (b) rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP) ja (c) ATP:tä sitova kasetti (ABC). MRP2, joka tunnetaan myös nimellä ABCC2, on poistovirtauksen kuljettaja, joka kuljettaa anioneja, mukaan lukien lääkekonjugaatit ja konjugoitu bilirubiini. Se ilmentyy pääasiassa maksassa, munuaisissa ja istukassa. Krysiinimetaboliitit kuljetetaan Caco-2-soluissa MRP2:n kautta [10]. Sulfataasit ja glukuronidit voivat hydrolysoida nämä konjugaatit krysiiniksi sen jälkeen, kun ne ovat joutuneet ohutsuoleen. Caco-2-solulinjoilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että krysiinillä on edulliset kalvonkuljetusominaisuudet [10]. Kuitenkin suuri määrä muuttumatonta krysiiniä ulostenäytteissä osoittaa sen huonon imeytymisen suolistosta. BCRP (tunnetaan myös nimellä ABCG2), tärkeä ABC-proteiiniperheen faasin 2 metaboliittien (krysiinikonjugaattien) ulosvirtauksen kuljettaja, sijaitsee enterosyyttien ja hepatosyyttien apikaalisella kalvolla.

Anioni-inhibiittorin MK-571 on raportoitu vähentävän krysiinimetaboliittien (glukuronidi- ja sulfaattikonjugaatit) eliminaatiota Caco-2-soluista, mikä viittaa siihen, että MRP2 saattaa estää krysiiniglukuronidin ja sulfaattikonjugaattien virtauksen jopa 71 prosenttia. [11]. Krysiinin tappava annos suun kautta on 4350 mg/kg [12].

Kuva 1. Krysiinin kemiallinen rakenne ja tärkeät farmakoforit anti-inflammatoriselle ja antioksidanttiselle aktiivisuudelle.

Krysiinin suurin rajoitus on sen huono hyötyosuus, mikä johtuu pääasiassa sen korkeasta aineenvaihdunnasta. Se metaboloituu laajalti suolistossa, maksassa ja useissa kohdesoluissa konjugaation, biotransformaation ja glukuronidien ja sulfaattijohdannaisten tuotannon kautta. Chrysinin jakautumistilavuus on erittäin pieni, ja sen oraalinen hyötyosuus on noin {{0}},003–0,02 prosenttia. Krysiinimetaboliittien – sulfonaatin ja glukuronidin – pitoisuudet virtsassa ja plasmassa ovat erittäin alhaiset, kun taas sapessa on korkeimmat pitoisuudet [13]. Kuitenkin tällä hetkellä tehdään merkittäviä ponnisteluja tämän rajoituksen voittamiseksi, ja niitä käsitellään jäljempänä.

3. Chrysinin mahdolliset neuroprotektiiviset mekanismit

Chrysinin on raportoitu ponnistelevanhermoja suojaavavaikutukset eri mekanismien kautta, mukaan lukien antioksidantti-, anti-inflammatoriset ja anti-apoptoottiset toiminnot, MAO:n esto ja GABA-mimeettiset ominaisuudet. Thehermoja suojaavaKrysiinin mekanismit on kuvattu kuvissa 2 ja 3.

3.1. Chrysin antioksidanttina

Chrysin on flavonoidi, jolla on difenyylipropaani (C6C3C6) -runkojärjestelmä. Rakenne-aktiivisuussuhdetutkimuksissa on osoitettu, että difenyylipropaani (C6C3C6) -runko ja hydroksyylisubstituenttien (-OH) sijainti ovat erittäin tärkeitä krysiinin antioksidanttisille ja anti-inflammatorisille vaikutuksille (kuva 1). Näiden hydroksyyliryhmien substituutio edelleen metoksi- tai etoksiryhmillä vähentää krysiinin antioksidantti- ja anti-inflammatorisia aktiivisuuksia, kun taas C=C (asemien 2 ja 3 välillä) on myös tärkeä näille aktiivisuuksille. Krysiinin tärkeät farmakoforit ja vastaavat biologiset aktiivisuudet on kuvattu kuvassa 1 [14].

Ydintekijän erytroidiin 2- liittyvää tekijää 2 (Nrf2), joka on tärkeä transkriptiotekijä antioksidanttivaikutusten välittäjänä, säätelee krysiini [15]. Aktivoituessaan Nrf2 irtoaa Keap1:stä ja siirtyy ytimeen, jossa se sitoutuu antioksidanttivasteelementtiin (ARE) ja aktivoi hemioksygenaasin -1 (HO-1) ja NAD( P)H-kinonioksidoreduktaasi 1 (NQO-1) (kuva 3). Nrf2:n alavirran signalointi stimuloi antioksidanttitekijöiden (SOD, GSH ja GST) tuotantoa ja estää siten oksidatiivisen stressin aiheuttamia soluvaurioita [15].

Oksidatiivisen stressin tärkeimmät välittäjät ovat erilaisia ​​reaktiivisia happilajeja (ROS) [16]. Oksidatiivisen stressin aikana tasapaino ROS-tuotannon ja -poiston välillä häiriintyy, mikä johtaa ROS:n kerääntymiseen solun sisään [16,17]. Lisääntynyt ROS-ilmentyminen solun sisällä johtaa hermosolujen rappeutumiseen lisääntyneen lipidiperoksidoinnin, mitokondrioiden toimintahäiriön ja apoptoottisen solukuoleman aktivoitumisen kautta [18]. Chrysin tekee senhermoja suojaavavaikutus pääasiassa alentamalla prooksidanttitasoja (ROS ja lipidiperoksidaatio) ja lisäämällä antioksidanttisia puolustustekijöitä (kuva 3) [19–23].

Kuva 2. Krysiinin vaikutukset useisiin neuropatologisiin tiloihin liittyvissä signalointiverkostoissa.

Krysiini voi myös epäsuorasti vaikuttaa solun sisällä olevaan oksidatiiviseen stressiin indusoimalla erilaisten keskeisten antioksidanttientsyymien ilmentymistä (kuva 2), mukaan lukien superoksididismutaasi (SOD), katalaasi (CAT) ja glutationiperoksidaasi (GPx) [22,24–26] . Kolmesta kehossamme olevasta SOD:n isoformista SOD1 ja SOD3 ovat tärkeimmät roolit antioksidanttisessa puolustusmekanismissa [27,28]. SOD:lla, CAT:lla ja GPx:llä on antioksidanttisia toimintoja katalysoimalla erittäin reaktiivisen superoksidin hajoamista vähemmän reaktiiviseksi vetyperoksidiksi (H2O2), jolloin syntyy vettä ja dihappimolekyyliä H2O2:sta samalla kun ne estävät lipidien peroksidaatiota [25,28–30]. Glutationi (GSH), tripeptidi, jota on runsaasti sytosolissa ja soluorganelleissa, hapettuu glutationidisulfidiksi (GSSG), ja GSH-GSSG-GSH:n nopea interkonversio ylläpitää solujen redox-tasapainoa [31]. Chrysinin on osoitettu indusoivan GSH:n ilmentymistä vähentäen siten oksidatiivista stressiä [32].

Kuva 3. NRF-2- ja NF-KB-reitin modulaatio krysiinin vaikutuksesta. ROS/RNS välittää NRF-2-signaloinnin muutosta ja yhdistää NF-KB-signalointireitin. NRF-2-signalointi aktivoi antioksidanttiproteiinien eli hemioksigenaasin-1 (HO-1), NAD(P)H-kinonioksidoreduktaasin 1:n (NQO-1) ja glutamaatin ilmentymisen. -kysteiiniligaasin katalyyttinen alayksikkö (GCLC, nopeutta rajoittava entsyymi glutationin synteesiä varten). Hemin hajoaminen tuottaa hiilimonoksidia (CO), joka estää redox-herkän NF-KB-aktivaation. Chrysinin uskottavat vaikutuspaikat on kuvattu.

3.2. Chrysin tulehdusta ehkäisevänä aineena

Tulehdus on kehon luonnollinen reaktio vammaan, infektioon tai traumaan. Induktion jälkeen se johtaa reaktioiden sarjaan, joka lopulta poistaa tunkeutuvat patogeenit ja käynnistää haavan paranemisprosessin angiogeneesin ohella [33]. Ensimmäinen avainvaihe neurotulehduksessa on mikrogliasolujen aktivointi [34]. Mikroglian aktivaatio tapahtuu pääasiassa c-Junin N-terminaalisen kinaasin (JNK) ja aktivoituneiden B-solujen (NF-KB) -signalointireitin ydintekijän kappa-kevytketjun tehostajan aktivoitumisen kautta [35]. NF-KB-signalointia voivat pahentaa patogeeniin liittyvät molekyylikuviot (PAMP) / vaurioon liittyvät molekyylikuviot (DAMP) -molekyylit Toll-like reseptoreiden (TLR) ja kehittyneiden glykoituneiden lopputuotteiden reseptorin (RAGE) kautta [36]. NF-KB:n alavirran efektorireittejä ovat iNOS, syklo-oksigenaasi-2 (COX-2) ja erilaiset tulehdusta edistävät sytokiinit [37,38]. Pro-inflammatoristen sytokiinien (IL-1, TNF- ja prostaglandiinit) kohonneiden tasojen on osoitettu vahingoittavan veri-aivoestettä (BBB) ​​ja indusoivan apoptoosia hermosoluissa [39,40]. DAMP:iden ja PAMP:ien havaitseminen kuviontunnistusreseptorien (PRR:iden), kuten NLRP:n, avulla indusoi proteiiniaggregaattien muodostumista, mikä lopulta johtaa inflamosomien muodostumiseen (kuva 2) [41]. Inflmosomit indusoivat edelleen pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL-1, IL-18, ja pyroptoosin eritystä, mikä johtaa vakavaan tulehdukselliseen soluvasteeseen [42,43].

Krysiinin anti-inflammatorisen vaikutuksen osoitettiin toimivanhermoja suojaavaaivoiskemian jälkeen estrogeenireseptoreja moduloimalla [44]. Chrysinin on myös raportoitu moduloivan JNK:n ja NF-KB:n ilmentymistä ja siten rajoittavan hermotulehduksen etenemistä [35,45–47]. Sen on osoitettu moduloivan NF-KB:n ilmentymistä PI3K/AKT/mTOR- ja NLRP3-reittien kautta ja poistavan hermosolujen tulehduksen [45,48–50]. Chrysin voi myös estää hermoston tulehdusta vähentämällä inflamosomin muodostumista heikentämällä NLRP3-signalointireittiä [48,49]. Toisaalta krysiini lievittää suoraan tulehdusta edistäviä sytokiinejä (IL-1, TNF- ja prostaglandiinit) ja vaikuttaahermoja suojaavavaikutukset [46,47,51].

3.3. Chrysin anti-apoptoottisena aineena

Apoptoosi on luonnollinen solukuolemaprosessi, jota välittävät kaksi mekanismia, eli ulkoinen ja sisäinen reitti (Elmore, 2007). Ulkoinen reitti alkaa ligandien, kuten Fas:n ja TNF-:n, sitoutumisen jälkeen kuolemanreseptoreihin FasR ja TNFR, vastaavasti (kuva 2) [52]. Tämä indusoi kuoleman signaaleja solun sisällä, mikä johtaa kaspaasin-8 aktivoitumiseen, mikä edelleen indusoi kaspaasin-3 aktivoitumista. Kaspaasi-3 puolestaan ​​käynnistää joukon reaktioita, jotka tunnetaan suoritusreittinä, joka lopulta johtaa apoptoosiin [52–55]. Toisaalta luontainen reitti alkaa erilaisten ulkoisten ärsykkeiden, mukaan lukien säteilyn, toksiinien, hypoksian ja oksidatiivisen stressin, vaikutuksesta soluun. Nämä lisäävät mitokondrioiden kalvon läpäisevyyttä ja proapoptoottisten proteiinien vapautumista sytosoliin [56,57]. Nämä tapahtumat johtavat edelleen kaspaasin-9 aktivaatioon, joka lopulta aktivoi kaspaasin-3 ja aktivoi siten suoritusreitin [52,58]. Chrysin-hoidon osoitettiin vähentävän hermoston rappeutumista estämällä apoptoosin ulkoisia, sisäisiä ja toteutusreittejä ja heikentämällä TNF-, kaspaasin-3/8 ja oksidatiivisen stressin ilmentymistä (kuva 2) [47,59–61] .

BCL2-proteiiniperheellä on kriittinen rooli apoptoottisen prosessin ohjauksessa ja säätelyssä. Apoptoosin aikana anti-apoptoottisten proteiinien (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) ilmentyminen vähenee ja pro-apoptoottisten proteiinien (Bcl{{8}) ilmentyminen vähenee. }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik ja Blk) kasvaa [52]. On havaittu, että krysiinin antoon liittyy antiapoptoottisten proteiinien lisääntynyt ilmentyminen ja proapoptoottisten proteiinien vähentynyt ilmentyminen [59–63]. Apoptoosiin liittyvien proteiinien säätelemättömään vaiheeseen vaikuttavan krysiinin osoitettiin estävän pikkuaivojen rakeisten hermosolujen hermosolujen kuolemaa hiirillä [61].

3.4. Chrysin MAO-estäjänä

Dopamiini (DA) on yksi tärkeimmistä aivoissa olevista välittäjäaineista. Alentuneita DA-tasoja havaitaan PD-potilaiden aivojuovio- ja hippokampuksen aivoalueilla. Dopamiinin biosynteesi alkaa tyrosiinihydroksylaatiolla tyrosiinihydroksylaasin vaikutuksesta, ja useiden reaktioiden kautta se syntetisoituu ja varastoituu dopaminergisten hermosolujen synaptisiin vesikkeleihin [64]. Chrysinin osoitettiin vähentävän dopamiinin ehtymistä ja suojaavan aivojen dopaminergisten hermosolujen hermosolujen rappeutumista vastaan ​​[61,65]. Havaittiin myös, että krysiinihoito voi merkittävästi indusoida dopamiinitason palautumista hippokampuksessa ja aivojen prefrontaalisella aivokuoren alueella [66].

Neuroneista erittymisen jälkeen dopamiini metaboloituu MAO- ja COMT-entsyymeillä (DOPAC- ja HVA-entsyymeiksi) ja jossain määrin alkoholi/aldehydidehydrogenaasi [64]. Krysiini estää MAO-A- ja MAO-B-aktiivisuutta [61,67] ja ylläpitää dopamiinitasoja aivoissa. Lisäksi sen antaminen suojaa dopamiini-, DOPAC- ja HVA-tasojen muutoksilta PD-indusoitujen eläinten aivoissa [65,68], mikä tukee krysiinin terapeuttista potentiaalia PD:ssä.

3.5. Chrysinin neurosuojaava rooli GABA-mimeettisen toiminnan kautta

GABA on tärkein inhiboiva välittäjäaine aivoissa. Siinä on esillä ahermoja suojaavavaikutus estämällä aivovaurioita, hermosoluvaurioita, autofagiaa (Bcl{0}}/Bax-suhteen noususäätelyn ja AKT-, GSK-3- ja ERK-signalointimolekyylien aktivoinnin kautta) sekä hermosolujen kuolemaa [69]. Tällä tavalla GABA osoittaa terapeuttista potentiaalia useissaneurologinenhäiriöt [69,70]. Useimmilla flavonoideilla, mukaan lukien krysiini, on GABA-mimeettinen vaikutus [71]. Chrysinin on osoitettu moduloivan GABAA-reseptoria ja siten poistavan ahdistusta ja masennuksen kaltaista käyttäytymistä [72–74]. Siksi se voi toimiahermoja suojaavaGABAergisen hermotuksen modulaation kautta.

4. Chrysinin rooli erilaisissa neurologisissa häiriöissä

Thehermoja suojaavaKrysiinin potentiaalia on tutkittu laajasti useissaneurologinenhäiriöt. Kattava luettelo tutkimuksista, jotka tukevat krysiinin roolia erilaisissaneurologinenhäiriöt esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1. Kokeellinen näyttö tukeehermoja suojaavachrysinin rooli erilaisissaneurologinenhäiriöt.

4.1. Chrysin vuonna jKr

AD on yksi yleisimmistä etenevistä neurodegeneratiivisista sairauksista, jolle on ominaista dementia, kun taas amyloidi-beetan (A) oligomeroitumista ja tau-proteiinin hyperfosforylaatiota pidetään tärkeinä patologisina tunnusmerkeinä. Nämä epänormaalit proteiiniaggregaatit käynnistävät erilaisia ​​soluvasteita (hermotulehdus, mitokondrioiden toimintahäiriö, epigeneettiset muutokset ja BBB-muutokset) ja johtavat lopulta hermosolujen kuolemaan [108].

Tutkimukset ovat osoittaneet, että krysiinillä voi olla hyödyllisiä vaikutuksia AD-tautimalleissa. Eläinten hoito krysiinillä ladatuilla magneettisilla PEGyloiduilla piidioksidinanopalloilla on heikentänyt A-indusoitua muistin heikkenemistä mahdollisesti alentamalla hippokampuksen lipidiperoksidaatiotasoja ja lisäämällä antioksidanttimolekyylien (GSH, GPX, katalaasi, SOD, GSH) määrää [ mahdollistaen neuroprotectionin 22,83,109]. Toisessa tutkimuksessa vapaan krysiinin sekä CN-SLN:n osoitettiin kääntävän oppimisen heikkenemistä sekä vähentävän A:n indusoimaa hermotulehdusta alentamalla IL-1, IL{{8}. } ja TNF- aivoissa [82]. MTZ-indusoidussa kilpirauhasen vajaatoiminnassa ja siihen liittyvässä dementiassa krysiinihoidon osoitettiin kääntävän muistin menetyksen kumoamalla alentuneen glutamaattitason ja Na plus/K plus -ATPaasiaktiivisuuden [110].

4.2. Chrysin PD:ssä

PD on toiseksi yleisin neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on ominaista motorinen (bradykinesia, jäykkyys, vapina) ja ei-motoriset ilmenemismuodot (kipu, virtsarakon ja suoliston häiriöt, masennus). Krooninen sairaus tekee potilaan usein toimintakyvyttömäksi, koska hän kävelee, epätasapaino on huono ja kognitiivinen heikentynyt [5,81].

Chrysinin osoitettiin osoittavan hyödyllisiä vaikutuksia erilaisissa PD:n kokeellisissa malleissa. 1-metyyli-4-fenyyli-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridiinin (MPTP) indusoimassa PD:n kokeellisessa mallissa krysiinihoito vähensi dopaminergisten hermosolujen häviämistä, mahdollisesti lieventämällä apoptoosia moduloimalla AKT/GSK3-reittiä ja palauttamalla epätasapainoa BCL2-perheen proteiineissa [61]. Chrysin-hoito on myös vähentänyt 6-hydroksididopamiinin (6-OHDA) aiheuttamaa dopaminergisten hermosolujen häviämistä substantia nigra pars compacta -dopaminergisissä hermosoluissa lieventämällä oksidatiivista stressiä aktivoimalla NRF2/HO{14 }} polku ja hermoston tulehdus [65,78]. Krysiini palautti striataalisen dopaminergisen hermosolujen menetyksen ja paransi dopamiinin vaihtuvuutta striatumissa [77], mikä tuki krysiinin suojaavaa vaikutusta motorisiin toimintoihin [76].

4.3. Chrysin epilepsiassa

Epilepsia on tuhoisaneurologinenhäiriö, jolle on ominaista provosoimattomat toistuvat kohtaukset, jotka saattavat johtua poikkeavasta hermosolujen aktiivisuudesta. Epilepsian patomekanismia ei vielä täysin ymmärretä. Kuitenkin epätasapaino kiihottavan ja estävän neurotransmissiossa aivoissa saattaa mahdollisesti myötävaikuttaa kohtausten syntymiseen ja leviämiseen. Lisäksi aivojen ionikanavien ilmentymisen muutoksia pidetään uskottavana taustasyynä [111–113].

Passiflora incarnata L.:n vesietanoliuute, sen vesimuoto (PIAE) sekä Passiflora incarnatan hydroetanoliuute (PIHE) sisältävät vaikuttavana aineena krysiiniä. Niiden antamisen osoitettiin lyhentävän pentyleenitetratsolin (PTZ) aiheuttamien kohtausten alkamisaikaa sekä vaikeusastetta ja liikkumattomuusjaksoa [86,87]. Pyrus pashia -hedelmien etanoliuutteen antaminen (joka sisältää aktiivisena aineosana krysiiniä) osoitti kouristuksia estäviä vaikutuksia PTZ:n aiheuttamissa kouristuksissa sekä antioksidanttisia vaikutuksia [85].

mikä on acistanchevartenParkinsonin tauti

4.4. Chrysin MS:ssä

MS on suhteellisen yleinen keskushermoston sairaus, jolle on ominaista tulehduksellinen demyelinaatio. Myeliinivaippa on välttämätön aivojen ja selkäytimen hermosolujen aksonien suojaamiselle, ja MS-tautia pidetään autoimmuunisairautena. MS-patogeneesin jäljittelemiseen ja terapeuttisten interventioiden tutkimukseen käytetty eläinmalli on kokeellinen autoimmuuninen enkefalomyeliitti (EAE) -malli. Krysiinin antamisen MS-eläintautimalleissa osoitettiin parantavan kliinisiä pisteitä. Lisäksi histonideasetylaasi-inhibiittoreita (HDACi) on ehdotettu potentiaalisiksi tehokkaiksi aineiksi hermoston tulehdussairauksissa, mukaan lukien MS-tauti.hermoja suojaavaja immunosuppressiiviset vaikutukset. Chrysin voi estää HDAC:n ilmentymisen ja vähentää hermoston tulehdusta EAE-mallissa [114]. Se myös aiheuttaa painonpudotusta ja alentaa sytotoksisuutta eläimillä, mikä viittaa siihen, että krysiinin aiheuttama HDAC:n esto voi olla hyödyllistä jyrsijän EAE-mallissa [93].

Chrysinillä voi myös olla merkittäviä vaikutuksia ihmisen DC-soluihin (dendriittisoluihin). Se voi edelleen eliminoida monosyytit perifeerisen veren mononukleaarisista soluista (PBMC:t) in vitro ja estää tulehduksellista sytokiinituotantoa sekä lipopolysakkaridien (LPS) stimuloimaa PBMC:iden metabolista aktiivisuutta. Chrysinin osoitettiin lisäksi indusoivan fenotyyppisiä ja toiminnallisia muutoksia DC:issä [94]. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että krysiinikäsitellyillä m-DC:illä voi olla potentiaalia vähentää HLA-DR:n kostimulatorisia molekyylejä ja indusoida T-solujen lisääntymistä. Siksi on ehdotettu, että krysiinin estävät vaikutukset antigeenin esiintymiseen voivat olla tärkeitä EAE:n ja MS:n patogeneesissä [109]. Lisäksi krysiinin on raportoitu estävän vaskulaaristen solujen adheesiomolekyylin - 1 ilmentymistä estämällä NF-KB/MAPK-signalointia, mikä on myös merkittävästi osallisena MS-patogeneesissä [46].

4.5. Chrysin traumaattisessa ja iskeemisessä aivovauriossa

TBI:tä pidetään yhtenä yleisimmistä taudin etiologioistaneurologinenhäiriöt. TBI:lla on useita kliinisiä piirteitä, mukaan lukien heikentynyt vireys, tarkkaavaisuus, muistin heikkeneminen, näön heikkeneminen, lihasheikkous jne. Krysiinihoidon osoitettiin vähentävän TBI:n aiheuttamia silmän motorisia toimintahäiriöitä ja muistin heikkenemistä estämällä hermoston tulehdusta ja apoptoosia lisäämällä Bcl-2-perhe ja Bax-proteiinin vaimeneminen [62,89]. Toisessa tutkimuksessa chrysin tuki TBI:hen liittyvän ahdistuksen ja masennuksen kaltaisen käyttäytymisen lievitystä. Lisäksi hoidon krysiinillä (10 ja 20 mg/kg) osoitettiin vähentävän aivoturvotusta iskeemisen aivohalvauksen jälkeen [89]. Chrysin vähensi entisestään iskeemisen vaurion jälkeistä vauriota lievittämällä tulehdusta edistävien sytokiinien (TNF- ja IL-10) ilmentymistä sekä vähentämällä pro-apoptoottista (Bax) ja lisäämällä anti-apoptoottisen (Bcl2) proteiinin ilmentymistä. ponnistelemallahermoja suojaavavaikutukset [45,89].

4.6. Chrysin Gliomassa

Glioomat ovat yleisimpiä aivokasvaimia, jotka johtuvat gliasolujen poikkeavasta lisääntymisestä ja joita esiintyy sekä aivoissa että selkäytimessä. Gliasolut, mukaan lukien astrosyytit, oligodendrosyytit ja mikroglia, tukevat hermosolujen toimintaa. On osoitettu, että propolisista löydetyt yhdisteet, kuten CAPE ja krysiini, voivat estää NF-KB-signalointireittiä, joka on keskeinen signaalinvälitysakseli gliooman kehittymisessä ja etenemisessä [115]. Lisäksi on havaittu, että propoliksen etanoliuute on vuorovaikutuksessa TMZ-kompleksin kanssa ja voi estää glioblastooman etenemistä [115].

Chrysin-hoito pysäyttää glioomasolusyklin G1-vaiheessa lisäämällä P21(waf1/cip1)-proteiinia ja aktivoimalla P38-MAPK:ta [100]. Chrysin yhdistettynä männyn neulauutteisiin voi säädellä O-6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasin (MGMT) suppressiota ja AKT-signalointia, joilla on keskeinen rooli gliomageneesissä [99]. Chrysin osoitti suurempaa anti-glioblastoomaaktiivisuutta verrattuna muihin yhdisteisiin (PWE, pinokembriini, tilirosidi) GBM8901-soluissa. Se yhdistettiin kasvun vähenemiseen alueella 25-100 uM ajasta riippuvaisella tavalla GBM8901-soluissa [99]. Toisin kuin muut yhdisteet, krysiini ei kuitenkaan aiheuttanut vaurioita muille gliasolulinjoille (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 ja rotan sekagliasoluille), mikä viittaa siihen, että sillä saattaa mahdollisesti olla spesifisiä glioblastoomaa estäviä ominaisuuksia vaikuttamatta normaaleihin soluihin [ 99]. Kaspaasin -3 ja poly(ADP-riboosi)polymeraasin (PARP) pilkkoutuminen havaittiin edelleen krysiinikäsittelyssä, ja sen osoitettiin vähentävän proliferaatiota ja indusoivan apoptoosia korkeilla pitoisuuksilla [98].

4.7. Chrysinin mahdolliset rajoitukset ja lieventävät strategiat

Prekliiniset todisteet tukevat sitähermoja suojaavachrysinin rooli; kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin rajallisia johtuen yhdisteen huonosta biologisesta hyötyosuudesta [116,117]. Alhainen hyötyosuus (alle 1 %) johtuu pääasiassa sen huonosta vesiliukoisuudesta sekä sen laajasta esisysteemisestä ja ensikierron metaboliasta [118,119]. Suurin osa annetusta krysiinistä pysyy imeytymättömänä ja erittyy ulosteeseen, mikä osoittaa sen huonon biologisen hyötyosuuden [118,120–122]. Tästä syystä erilaisia ​​lähestymistapoja krysiinin biologisen hyötyosuuden parantamiseksi tulisi asettaa etusijalle. Kemiallisesti krysiinin perusrakennetta voitaisiin muuttaa paremman biologisen hyötyosuuden ja aineenvaihdunnan stabiiliuden saavuttamiseksi säilyttäen senhermoja suojaavamekanismeja. Formulaatioon perustuvat lähestymistavat aivojen biologisen hyötyosuuden parantamiseksi vaikuttavat sopivilta säilyttäen samalla sen hermostoa suojaavat mekanismit.

Viime vuosina tutkimukset ovat keskittyneet useiden formulaatioiden kehittämiseen krysiinin tehon parantamiseksi poistamalla alhaisen biologisen hyötyosuuden ongelma. Nanoformulaatiomenetelmät ovat parantaneet aivojen biologista hyötyosuutta. Krysiiniin ladattujen natriumoleaattipohjaisten nanoemulsioiden osoitettiin estävän krysiinin ensikierron glukuronidikonjugaatiota ja johtivat 4--kertaiseen nousuun plasman huippupitoisuudessa [119]. Krysiinilla ladattu PLGA-PEG-nanohiukkasformulaatio tehosti krysiinin soluunottoa T47D- ja MCF7-solulinjoissa [123]. Lisäksi krysiinin yhteiskiteitä kehitettiin sytosiinin ja tiamiinihydrokloridin kanssa liukenemis- ja liukoisuusnopeuksien parantamiseksi 3-4--kertaisesti, ja näin ollen krysiinin imeytymisen havaittiin tehostuneen in vivo- ja in vitro -tutkimuksissa [124]. Krysiiniä sisältävien kiinteiden lipidinanohiukkasten kehittäminen johti parantuneeseen oraaliseen hyötyosuuteen ja vastaaviinhermoja suojaavavaikutuksia pienemmillä annoksilla [125]. Äskettäin krysiinillä ladattujen biotiinikonjugoitujen nanostrukturoitujen lipidikantaja-aineiden (NLC) kehittäminen onnistui onnistuneesti parantamaan krysiinin huippupitoisuutta plasmassa 5–8--kertaisesti [126]. Kaiken kaikkiaan nanoformulaatiomenetelmä on parantanut biologista hyötyosuutta ja aineenvaihdunnan vakautta säilyttäen samalla hermostoa suojaavan vaikutuksen. Lisäksi tämän lähestymistavan soveltuvuus krysiinin biologisen hyötyosuuden parantamiseen on vielä selvittämättä kliinisissä järjestelyissä.

cistanche-kasvi

4.8 Päätelmät ja tulevaisuuden näkymät

Esikliiniset todisteet ovat osoittaneet, että flavonoidit muodostavat lupaavan selkärangan tulevalle lääkekehitykselle liittyenneurologinensairaudet. Chrysin on noussut tehokkaaksi flavonoidiksi ja on saanut laajaa tutkimushuomiota. Thehermoja suojaavaKrysiinin vaikutus on osoitettu sen antioksidanttisen, anti-inflammatorisen, apoptoottisen ja MAO:n estävän potentiaalin kautta. Huolimatta useista prekliinisistä tutkimuksista, jotka korostavat krysiinin uskottavaa roolia useissaneurologinenTällä hetkellä kliinistä näyttöä ei ole, pääasiassa sen huonon biologisen hyötyosuuden ja metabolisen stabiilisuuden vuoksi. Krysiinin synteettisten analogien ja nanoformulaatioiden kehittäminen voi olla lupaavia strategioita krysiiniin liittyvien farmakokineettisten haasteiden voittamiseksi. Spesifisten aivoihin kohdistavien nanoformulaatioiden jatkokehityksellä ja krysiinin intranasaalisella antamisella voi olla lisäetuja aivojen biologisen hyötyosuuden parantamisessa, ensikierron vaikutuksen ohittamisessa ja perustan rakentamisessa tuleville kliinisille tutkimuksille.

Tekijän panokset: Conceptualization, AM ja EA; metodologia, RB, PSM, AM; muodollinen analyysi, AM, NK; tutkimus, RB, AM; resurssit, RB, PSM; tietojen kuratointi, AM, RB; kirjoittaminen – alkuperäisen luonnoksen valmistelu, AM, RB, PSM; kirjoittaminen – arvostelu ja editointi, CP, YNP, EA; visualisointi, AM; valvonta, AM, EA, CP Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tämä työ ei saanut ulkopuolista rahoitusta.

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Tässä tutkimuksessa ei luotu tai analysoitu uusia tietoja. Tietojen jakaminen ei koske tätä artikkelia.

Kiitokset: Kirjoittaja (AM) haluaa kiittää lääketieteen osastoa, kemian- ja lannoitteita, Govt. Intian ja National Institute of Pharmaceutical Education and Research (NIPER) Guwahatissa tarvittavasta infrastruktuurista ja tiloista. Kuvat olivat "Luotu BioRender.comilla".

Eturistiriidat: Kirjoittajat vakuuttavat, että tähän työhön ei liity eturistiriitaa.