Kuinka melatoniini voi olla neuroprotektiivinen rooli mitokondrioissa?

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves 1,2,3 ja James L. Kennedy1,2,3

Abstrakti

Melatoniinion ikivanha molekyyli, jota esiintyy korkeina pitoisuuksina eri kudoksissa kaikkialla kehossa. Se voidaan jakaa kahteen uima-altaaseen; joista toisen syntetisoi käpyliha ja se löytyy verestä, ja toinen eri kudoksissa ja on läsnä näissä kudoksissa. Käpymunan melatoniinitasot osoittavat vuorokausirytmiä, kun taas kudosten melatoniini ei. Melatoniinilla on jo vuosikymmeniä ollut vaikutusta unen edistämiseen ja ylläpitämiseen. Viime aikoina todisteet osoittavat, että sillä on myös tärkeä rooli hermojen suojauksessa. Katsauksen alussa tehdään yhteenveto tästä kirjallisuudesta. Amfifiilisenä, pleiotrooppisena indoleamiinina melatoniinilla on sekä suoria että reseptorivälitteisiä vaikutuksia. Esimerkiksi melatoniinilla on vakiintunut vaikutus antioksidanttina ja vapaiden radikaalien sieppaajana sekä in vitro että eläinmalleissa. Tämä näkyy myös melatoniinin merkittävässä roolissa mitokondrioissa, jota tarkastellaan seuraavassa osiossa. Melatoniini syntetisoituu, omaksuu ja keskittyy mitokondrioihin, solun voimalaitokseen. Mitokondriot ovat myös tärkein reaktiivisten happilajien lähde mitokondrioiden oksidatiivisen aineenvaihdunnan sivutuotteena. Katsauksen viimeisessä osassa esitetään yhteenveto melatoniinin mahdollisesta roolista ikääntymisessä ja psykiatrisissa häiriöissä. Sekä käpylihan että kudosten melatoniinitasot laskevat iän myötä. Käpymäisen melatoniinin määrä vähenee psykiatrisista häiriöistä kärsivillä henkilöillä. Melatoniinin kyky toimia hermostoa suojaavana aineena avaa uusia väyliä molekyylin tutkimiseen, koska se voi olla mahdollinen hoitokeino hermostoa rappeuttavaan sairauteen.

cistanche tubolosan terveyshyötyjä

Johdanto

Melatoniinion pleiotrooppinen indoleamiini, joka on amfifiilinen niin, että se voi kulkeutua helposti verestä tai aivo-selkäydinnesteestä (CSF) kudoksiin ja soluihin sekä veri-aivoesteen läpi.

Kierretty jo vuosiamelatoniinisen on tunnettu edistävän unta, ylläpitävän unta, nollaavan vuorokausikellon ja houkuttelevan vapaasti juoksevia vuorokausirytmejä1–7. Kuitenkin,melatoniinija sen johdannaisilla tiedetään nyt olevan myös erittäin tehokkaita vaikutuksia vapaiden radikaalien sieppaajina ja antioksidantteina8. Melatoniinia on elimistössä hyvin laajalti.

Kirjeenvaihto: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Kanada

2 Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada Täydellinen luettelo tekijän tiedoista on saatavilla artikkelin lopussa kudoksissa ja lähes kaikissa niistä syntetisoivat entsyymit aryylialkyyliamiini-N-asetyylitransferaasi (AANAT) ja asetyyliserotoniini O-metyylitransferaasi (ASMT) on löydetty9. Koska mitokondriot ovat kehon voimavara, jotka syntetisoivat ATP:tä oksidatiivisen fosforylaation kautta,melatoniinietsittiin ja löydettiin organellista10. Itse asiassa jyrsijän äidin munasolujen mitokondriot voivat syntetisoituamelatoniiniserotoniinista, mikä on yhdenmukainen sen tosiasian kanssa, että mitokondriot ovat peräisin äidiltä11,12. Näin ollen tällä tehokkaalla antioksidantilla on merkittävä suojaava läsnäolo kehon tärkeimmässä vapaiden radikaalien lähteessä13–15.

Pyrimme antamaan lyhyen yleiskatsauksenmelatoniinija se onhermoja suojaavaroolissa painottaen mitokondrioiden melatoniinia. Koska on olemassa lukuisia todisteita mitokondrioiden osallisuudesta ikääntymisprosessiin sekä psykiatrisiin häiriöihin16, tarjoamme lyhyen keskustelunmelatoniiniapotentiaalinen rooli ikääntymisen ja psykiatristen häiriöiden tekijänä ja merkkinä tämän tarkastelun päätteeksi.

cistanche phelypaes

Melatoniinin historia ja yleiskatsaus

Melatoniinion ikivanha molekyyli, jota löytyy bakteereista, kasveista ja homeista17. Eri lajeissa sillä oli paikallinen säätelytoiminto, ennen kuin vihjattiin hormonaaliseen rooliin18. Matelijoilla ja linnuilla sitä esiintyi useissa paikoissa, mukaan lukien silmät. Kolmas parietaalinen silmä, joka toimi valon läsnäolon anturina, oli yksi niistä silmistä, jotka sisälsivät melatoniinia19.

On todisteita siitä, että primitiivinen kolmas silmä kehittyi nisäkkäiden käpyrauhaseksi20. Se pysyi kytkettynä valontunnistusjärjestelmään hermolinkillä, mutta välittää tämän tiedon sitten neuroendokriinisen signaalin kautta,melatoniini. Kehon kudoksissa sitä löytyy korkeina pitoisuuksina useissa kudoksissa, mukaan lukien kovaviivainen rauhanen, verkkokalvo, hypotalamus, maksa, paksusuolen, koko ruoansulatuskanava ja immuunijärjestelmä9, 19, 21–25. Nämä kaksi järjestelmää, hormonaalinen ja kudos ovat erillisiä pooleja. Vuodesta 1980 lähtien on tiedetty, että ruoansulatuskanavan kudostasot ovat riippumattomia veren tasoista; pinealektomia ei alenna kudostasoja, mutta poistaa käytännössä kaikki veren tasot23,26. Toinen poolista syntetisoituu käpyrauhasessa, toinen on lähes kaikkien kudoksissa9,27–29. Kudosmelatoniinivarasto on paljon suurempi (10–400×) kuin käpyrauhasesta peräisin oleva 26,30,31.

Käpymäinenmelatoniiniplasman ja seerumin pitoisuudet osoittavat vuorokausirytmiä (noin 24 h), jossa tasot ovat hämärästi alhaisia ​​päivällä ja nousevat pimeällä ajanjaksolla saavuttaen huippunsa noin klo 2–4 ennen kuin laskevat uudelleen32–34. Synteesi ja eritysmelatoniininiitä ohjaa suprakiasmaattinen ydin (SCN), kehon pääkello. SCN sisältää joukon geenejä, jotka ovat vuorovaikutuksessa itsenäisessä transkriptio-translaatio-negatiivisessa takaisinkytkentäsilmukassa, jossa on löyhä 24-h-sykli35,36. SCN:n vaurioituminen eliminoi endogeenisen melatoniinin rytmisyyden ja aiheuttaa eksogeenisen melatoniinin kyvyttömyyden synkronoida järjestelmää uudelleen37,38. Tämä rytmi synkronoituu light-dark (LD) -syklin kanssa verkkokalvolta tulevan retinohypotalamuksen kautta, joka syntyy pienestä joukosta synnynnäisesti valoherkkiä gangliosoluja (IPGC). Nämä IPGC:t sisältävät fotopigmenttimelanopsiinia, joka on erityisen herkkä valolle sinisessä spektrissä. Nämä neuronit välittävät tietoa LD-syklistä SCN:lle, alueille, jotka säätelevät pupillireaktioita sekä uni- ja heräämisjärjestelmiin39. Projektio käpylihaan on monisynaptinen aluksi hypotalamuksen paraventrikulaarisen ytimen autonomiseen osaan, sitten johtaa projektioon ylempään rintakehän intermediolateraaliseen solupylvään. Sieltä preganglioniset sympaattiset noradrenergiset kuidut kulkevat ylempään kohdunkaulan ganglioniin, jotka lähettävät ganglionjälkeisiä kuituja käpyrauhaseen, mikä käynnistäämelatoniinisynteesi. AANATilla on erittäin nopea vaste tuottaa N-asetyyliserotoniinia, joka lisääntyy 10– 100--kertaiseksi yöaikaan40. Tämän aineen muuntaa sitten melatoniiniksi ASMT-entsyymi [kutsuttiin aiemmin nimellä hydroksi-indoli-O-metyylitransferaasi (HIOMT)]41.Melatoniiniei varastoidu, vaan erittyy suoraan verenkiertoon, jossa se on suurelta osin sitoutunut valkuaiseen.

Melatoniinimittaus aivo-selkäydinnesteessä osoittaa, että kolmannen kammion pitoisuus ei ole vain korkeampi kuin lateraalisessa kammiossa, vaan myös suurempi kuin plasmassa, mikä osoittaa, että käpylihasta pääsee suoraan CSF:ään eikä pelkästään suonipunoksen verestä42, 43.

Kaksi G1-proteiinia yhdistettynämelatoniiniReseptorit MT1 ja MT2 tunnetaan44,45. Kuten muutkin G1--proteiiniin kytketyt reseptorit (GPCR), ne liittyvät usein dimeereinä; heterodimeeri MT1/MT2 on yhtä yleinen kuin MT1:n homodimeeri, kun taas MT2:n homodimeeri on lähes 4-kertaa vähemmän yleinen. Kolmannella reseptorilla, GPR{11}}:lla on sekvenssi, joka on 45-prosenttisesti sukua, mutta ei sitoudumelatoniini. Se kuitenkin muodostaa heterodimeerejä MT1:n kanssa, jotka kumoavat

sitovia ja siksi voi olla toiminnallisesti merkittäviä. Vielä neljäs sukulainen nisäkäsmelatoniinisidontapaikka on löytynyt. Sillä on pikemminkin nanomolaarinen kuin pikomolaarinen affiniteetti melatoniiniin, ja se on nyt luonnehdittu kinonireduktaasin tyypin 2 analogiksi hamsterin munuaisessa46. SCN:ssä on sekä MT1- että MT2-reseptoreita. MT1 estää laukaisun, kun taas molemmat voivat aiheuttaa vaiheen siirtymistä ja säädellä GABAA-toimintoa differentiaalisesti47,48. Sekä MT1- että MT2-reseptorit ovat laajalti jakautuneita aivoissa, ja niillä näyttää olevan erilaiset toiminnot nopeassa silmänliikkeessä (REM) verrattuna ei-REM-uneen, ahdistukseen ja valppauteen49–53. Molempia reseptoreita löytyy myös monista muista kehon osista, ja niiden on osoitettu välittävän/aktivoivan joitain melatoniinia.hermoja suojaavatehosteet54,55.

cistanche kokemus

Melatoniini ja hermosolujen suojaus

Todisteita on runsaasti tueksimelatoniiniarooli neurosuojauksessa. Konseptin perustivat ensin Tan et al. (1993)56, joka havaitsi sen kyvyn poistaa vapaita radikaaleja, tarkemmin sanottuna hydroksyyliradikaaleja in vitro56. Ajatus siitä, että melatoniini pystyy poistamaan vapaita radikaaleja, osoitettiin edelleen sekä in vitro että käyttämällä eläinmalleja57,58. Itse asiassa eläintutkimukset ovat osoittaneet, että melatoniini on tehokas poistamaan vapaita radikaaleja sekä postkemian reperfuusion aikana että päävamman jälkeen59,60. On huomattava, että aikamelatoniinianto on kriittinen päävamman hoidossa. Melatoniini vähentää malondialdehydin, oksidatiivisen stressin merkkiaineen, määrää vain, kun melatoniinia annettiin kahden ensimmäisen tunnin aikana trauman jälkeen. Jos annetaan 8 tunnin tai jopa 48 tunnin kuluttua vamman sattumisesta, niinmelatoniinivain lisää malondialdehydipitoisuuksia, vaikka syy jää epäselväksi60,61. Mielenkiintoista on, että Zang et ai. (1998)62 eivät kyenneet toistamaan tuloksia hydroksyyliradikaaleilla. He olettavat, että tämä negatiivinen havainto johtui siitä, että kaikki suoritetut kokeet tehtiin vetyperoksidin läsnäollessa, jolle melatoniini on annoksesta riippuvainen sieppaaja 62. Melatoniinin lisääntyminen aiheuttaa kuitenkin suurempia puhdistuskykyä62.

Seerumimelatoniinion myös osoitettu osoittavan antioksidanttista kapasiteettia, ja vastaavasti antioksidanttikapasiteetin huippu riippuu melatoniinin noususta63. Antioksidanttikapasiteetilla voi myös olla tärkeitä vaikutuksia neurokognitioon niillä, joilla on masennushäiriö64–66.

Melatoniinivoidaan löytää myös koko immuunijärjestelmästä, ja sen tiedetään nyt olevan myös immuunimodulaattori, jolla on kaksinkertainen vaikutus67. Toisaalta se lisää vastustuskykyä vieraita tunkeutumisia vastaan, kun taas toisaalta se moduloi kudosvasteita, heikentäen tulehdusta ja lisäämällä anti-inflammatorisia sytokiineja.Melatoniinion osoitettu parantavan sairastuvuutta ja kuolleisuutta sekä eläinten että lasten sepsisissä68. Sillä on myös osoitettu olevan erittäin suuri turvamarginaali, ja eläimillä anto ei ole koskaan ollut tappava, kun se on annettu suun kautta tai ihon alle, joten LD50:n on ilmoitettu olevan ääretön68,69.

Äskettäisessä kattavassa katsauksessa se huomautettiinmelatoniinitoimii sekä reseptoririippuvaisten että riippumattomien reittien kautta suojellakseen hermosolujen rappeutumista vastaan55. Esimerkiksi agomelatiinia, ei-spesifistä MT1/2-reseptorin agonistia, käytetään suuren masennushäiriön (MDD) hoitoon, ja se myös parantaa unirytmiä ja normalisoi vuorokausirytmejä54, 70, 71. Lisäksi,

hallintomelatoniiniMT1/2-knock-out-hiirille aivoperfuusion jälkeen (johtia indusoida fokaalista aivoiskemiaa) johti johonkin hermosuojaukseen, mitattuna infarktin tilavuuden vähenemisellä72. Melatoniinireseptoreilla voi myös olla tärkeä rooli suojautuessa hermosolujen rappeutumista vastaan. Ihmisen SH-SY5Y-solulinjassa (jolla on samanlainen proteiinin ilmentyminen kuin Alzheimerin taudissa) osoitettiin, että melatoniinin antaminen inhiboi -sekretaasi-kohdan APP-pilkkomista 1.

(BACE1) ja preseniliini 1:n (PS1) ilmentyminen lisäämällä samalla disintegriinin ja metalloproteinaasi 10:n

(ADAM10), joista jokainen osallistuu Alzheimerin tautiin liittyvien amyloidipeptidien muodostumiseen. Kaikki BACE1:ssä, PS1:ssä ja ADAM10:ssä löydetyt muutokset olivat reseptorivälitteisiä; G-proteiini-inhibiittorin antaminen ennenmelatoniinihoito poisti melatoniinin vaikutukset. Tämä korostaa sen tärkeyttämelatoniinireseptorit inhiboivat hermoston rappeutumista aktivoimalla melatoniinia73. Reseptorivälitteisiä aineita on kuitenkin runsaastihermoja suojaavavaikutuksia, joita on tarkasteltu äskettäin runsaasti muualla (katso viitteet 74, 75), joten katsauksen loppuosa keskittyy mitokondrioiden välittämiin toimiin.

aavikon vesistanssin edut

Melatoniini ja mitokondriot

Tärkeäämelatoniininäytöthermoja suojaavavaikuttaa mitokondrioihin vapaiden radikaalien sieppauskykynsä kautta. On esimerkiksi osoitettu, että melatoniinin antaminen suojaa mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) vaurioilta, joita ROS76 mahdollisesti aiheuttaa. Melatoniinin antaminen raskaana olevalle rotan emolle lisää myös glutationi (GSH) peroksidaasin, antioksidanttimarkkerin, aktiivisuutta sikiön aivoissa77. Aivoissa ja maksassa olevat mitokondriot sisältävät suuria määriä melatoniinia23,78. Martin et ai. (2000)79 havaitsivat, että 100 nanomolaarinen melatoniiniannos, joka annetaan mitokondrioiden kalvoille rotan aivoista ja maksasta, tuottaa mitokondrion sisäisiä tasoja, jotka ovat 100 kertaa suurempia kuin plasman tasot. Ottaen huomioon mitokondrioiden roolin ROS:n tuotannossa on järkevää, että suurin melatoniinipitoisuus olisi mitokondrioissa,

mitokondrioiden oksidatiivisen aineenvaihdunnan paikka. Tämä tarkoittaa, että suurin määrä ROS:ää ja oksidatiivista stressiä esiintyy paikassa, jossa melatoniini on korkein, ja näin ollen se on ihanteellisessa asemassa näiden vapaiden radikaalien sieppaajana23.

On oletettu, että mitokondrioiden korkeat melatoniinitasot johtuvat (1) oligopeptidien kuljettajista (PEPT1/2) ja/tai (2) mitokondrioista, jotka syntetisoivat omiaan.melatoniini 78. Itse asiassa tuoreessa tutkimuksessa havaittiin, että kaksi entsyymiä osallistuumelatoniinisynteesi, AANAT ja ASMT olivat läsnä aivojen mitokondrioissa10, 12, 13, 80. On kuitenkin myös tärkeää huomata, että mitokondrioiden melatoniinitasot näyttävät saavuttavan kyllästymispisteen23. Jos melatoniini voi saavuttaa kyllästyksen, tarkoittaako se, että sen vapaita radikaaleja poistava aktiivisuus voi myös saavuttaa maksiminsa? Tietojemme mukaan tätä ei ole vielä tutkittu.

Antioksidanttisen aktiivisuutensa lisäksimelatoniiniedistää antioksidanttientsyymien toimintaa ja vähentää prooksidanttientsyymien määrää78. Yksi esimerkki antioksidanttientsyymistä on GSH, jonka synteesiä stimuloi melatoniini81. Antioksidanttientsyymin, superoksididismutaasi 2:n (SOD2) aktiivisuutta lisäävätmelatoniiniedistämällä sirtuiini 3:n (SIRT3) aktiivisuutta, joka deasetyloi SOD2:n aktivoiden siten sen82,83. On huomattava, että erittäin reaktiivisten ROS:ien puoliintumisaika on hyvin, hyvin lyhyt (esim. -OH:lla 10 -9 s), joten ne kulkevat erittäin lyhyitä matkoja ennen kuin hapettavat vierekkäisiä molekyylejä81. Siten antioksidanttien ja raadonsyöttäjien yhdistäminen mitokondrioiden ROS-tuotantopaikan kanssa, kuten melatoniinin ja sen toissijaisten vaikutusten tapauksessa, on olennaista, jotta ne olisivat erittäin tehokkaita.

Melatoniiniavaikutukset mitokondrioihin voidaan välittää suoraan MT1/2-reseptorien kautta. Esimerkiksi rottien hoito agomelatiinilla aivoiskemian jälkeen johti vähentyneeseen ROS-tuotantoon aivoissa, suurempiin antioksidanttisiin ominaisuuksiin ja vähemmän hermosolujen apoptoosiin, koska ydintekijän erytroidi 2- liittyvä tekijä 2 (NRF2)84 lisääntyi.Melatoniiniaktivoi NRF2:n, jota pidetään suojamekanismina ROS:ia vastaan, koska se säätelee antioksidanttiseen puolustuskykyyn ja tulehdusvasteisiin osallistuvien geenien ilmentymistä85–88. Melatoniinihoito estää vetyperoksidin aiheuttamaa apoptoosia ja mitokondriovaurioita verkkokalvon pigmentoituneissa epiteelisoluissa aktivoimallamelatoniiniMT1-reseptorin89 kautta. Huomattavaa on, että on myös osoitettu, että melatoniinireseptori MT1 on läsnä mitokondrioiden ulkokalvoilla ja että melatoniini vaikuttaa tähän reseptoriin ja estää stressivälitteisen sytokromi C:n vapautumisen, mikä korostaa toistahermoja suojaavamelatoniinin ominaisuus10.

Melatoniinitasot mahdollisena biomarkkerina?

Valitettavasti,melatoniinitasot eivät pysy vakiona koko elämän ajan tai voivat muuttua. Tämä näkyy ikääntymisen aikana ja henkilöillä, joilla on psykiatrisia häiriöitä90–92. Näitä käsitellään alla.

cistanche-uute: kirkkaat vapaat radikaalit

Ikääntyminen ja ikään liittyvä kognitiivinen heikkeneminen

Laaja kirjallisuus on osoittanut senmelatoniinitasojen tiedetään laskevan iän myötä 92–96. Näistä muutoksista johtuvat oletetut vaikutukset voivat siksi liittyä muutoksiin melatoniinin kummassakin poolissa97,98. Virtsaanalyysissä havaittiin, että 20–39-vuotiaat yksilöt erittävät keskimäärin noin 12 mikrogrammaa 6- sulfa-melatoniinia (6SMT), melatoniinin ensisijaista metaboliittia, ja että tämä määrä väheni tasaisesti noin 6 ug:aan joillakin henkilöillä. yli 8094. Itse asiassa on havaittu, että päiväsaikaanmelatoniiniAivo-selkäydinnesteen tasot putoavat noin puoleen 15-5092-vuotiaiden välillä. Koko elinkaaren ajalta tarkasteltuna yöllisen seerumin melatoniinitasot näyttävät alhaisilta ensimmäisen 6 kuukauden aikana, minkä jälkeen ne ovat huippunsa 1–3 vuoden iässä. 15–20-vuotiaana ihmiset kokevat jo keskimäärin 80 prosentin melatoniinitason laskun, ja tämä lasku jatkuu vanhuuteen (70–90 vuoteen)95. Nuoremmat yksilöt kokevat myös melatoniinin huippunsa myöhemmin unessa kuin vanhemmat henkilöt99 100. Ehkä tämä johtuu siitä, että melatoniinin eritys korreloi osallistujien tavanomaisten nukkumaanmenoaikojen kanssa, jotka ovat myöhemmin nuoremmilla aikuisilla99. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että yöllisen seerumin melatoniinitasot vaihtelevat merkittävästi yksilöiden välillä<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

On myös tapauksia, joissa korrelaatiomelatoniinitasoja ja ikääntymistä ei näkynyt ollenkaan. Zeitzer et ai. (1999)101 olettaa, että heidän negatiiviset löydöksensä plasmassa johtuivat siitä, että sekä heidän nuoremmille että vanhemmilleen osallistujille tehtiin laaja lääkärintarkastus ja heillä ei ollut diagnooseja, lääkkeitä, nikotiinia, alkoholia ja kofeiinia, joita ei ollut dokumentoitu muissa tutkimuksissa. Zeitzerin et al. (1999)101 sisälsi myös vain 18–81-vuotiaita henkilöitä, kun taas useimmat muut tutkimukset sisälsivät henkilöitä, jotka eivät olleet tämän ikäryhmän ulkopuolella93, 94, 96. Yksi huomioitava asia kaikessa tässä tutkimuksessa on, että melatoniinitasot vaihtelevat henkilöittäin ja kaikissa näissä tutkimuksissa käytetään poikkileikkaussuunnittelua102–105. Tämä ihmisten välinen vaihtelu voidaan osittain selittää genetiikalla106.

Eläintutkimuksissa on myös havaittu, että ikään liittyvät muutokset eivät johdu pelkästäänmelatoniiniperäisin käpylihasta, mutta myös kudoksen melatoniinista. AANAT:n ja ASMT:n vähentynyt mRNA-aktiivisuus havaittiin in situ107. Vähentynyt AANAT

mRNA-tasot olivat ilmeisiä 12- kuukauden ikäisten rottien pernassa ja maksassa (verrattuna 3-kuukauden ikäisiin rottiin), kun taas ASMT-tasot olivat alentuneet vain pernassa. Molempien entsyymien lisääntyneet mRNA:n ilmentymistasot havaittiin sydämessä. Lisäksi maksassa ja munuaisissa havaittiin lisääntynyttä AANAT-entsyymiaktiivisuutta, minkä kirjoittajien mukaan saattaa olla kompensoiva mekanismi107.

Harmanin ehdottaman vapaiden radikaalien ikääntymisen teorian mukaan vapaiden radikaalien reaktiot tuottavat vapaita radikaaleja, kuten ROS, jotka edistävät ikääntymisprosessia oksidatiivisten muutosten kautta, mukaan lukien ydin-DNA:n ja mtDNA108:n vaurioituminen. mtDNA on kolme kertaa herkempi oksidatiiviselle stressille, mikä voi johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja apoptoosiin109. Tämä johtuu siitä, että mtDNA:lta puuttuu histonit ja koska se on lähellä elektroninkuljetusketjua110. Antioksidantit, kutenmelatoniinija muut mitokondrioista löydetyt (esim. GSH-peroksidaasi) ovat puolustuskeinoja, jotka on kehitetty ajan myötä joko suoraan poistamaan vapaita radikaaleja tai epäsuorasti metaboloimaan niitä tai niiden välituotteita neutraloimaan ne, mikä estää niiden mahdollisesti aiheuttamat haitalliset vaikutukset110–113. Vaikka muut tekijät, kuten mitokondrioiden transkriptiotekijä A, voivat myös olla tärkeitä15. Valitettavasti ikääntyminen johtaa myös kokonaisantioksidanttikapasiteetin laskuun samanaikaisesti melatoniinin vähenemisen kanssa63.

Toinen yleinen ikääntymisen seuraus on kognitiivinen heikkeneminen. Tämä kognition heikkeneminen on yhdistetty sekä oksidatiivisen stressin lisääntymiseen että käpylihan vähenemiseenmelatoniinitasot. Esimerkiksi hiljattain tehdyssä tutkimuksessa havaittiin GSH:n alentuneet tasot lähtötilanteessa, mikä on osoitus suuremmasta oksidatiivisesta stressistä ja toimeenpanon toiminnan heikkenemisestä 4 vuoden aikana114. Toisessa tutkimuksessa dementiaa sairastavat ihmiset kokivat plasman vuorokausikäyrän litistymisen.melatoniinihenkisesti terveisiin samanikäisiin henkilöihin verrattuna115. Lisäksi yöllinen plasmamelatoniiniHuippu liittyi merkittävästi kognitiiviseen heikkenemiseen Mini-Mental State Examination -tutkimuksen116 mukaan. Myös syljen erittelyssä on raportoitu erojamelatoniinitasot. Waller et ai. (2016) 117 erottua yksilöä luonnoslautakunnan älykkyyspisteiden perusteella; Henkilöt, jotka saivat huomattavan korkeat pisteet, luokiteltiin kognitiivisesti hyvin toimivaksi ryhmäksi ja heikon pistemäärän saaneet luokiteltiin kognitiivisesti heikentyneeksi ryhmään. Käyttämällä sylkinäytteitä, jotka kerättiin 24- tunnin aikana, he huomasivat, että keskimääräinen yöllinen melatoniinivaste kello 4 aamulla oli huomattavasti alhaisempi kognitiivisesti heikenneiden ryhmässä. Mitään merkittäviä eroja ei kuitenkaan ollut missään muussa ajankohtana117. Sitten herää kysymys: olisiko eksogeenisesta melatoniinista hyötyä? Vaikka kysymykseen ei voidakaan vastata suoraan, meillä on jonkin verran näkemystä eläinmalleista. Esimerkiksi formaldehydille altistuneet hiiret kärsivät kognitiivisista häiriöistä ja kokevat lisääntynyttä oksidatiivista stressiä, kuten korkeammat ROS-tasot, 50 prosentin GSH:n väheneminen ja endogeenisen melatoniinin vähentyminen osoittavat.

Kuitenkin,melatoniinihoito pystyi lievittämään GSH:n vähenemistä, palauttamaan melatoniinitasot ja parantamaan kognitiivista toimintaa118. Yhdessä nämä todisteet tukevat melatoniinin laskua ja oksidatiivisen stressin lisääntymistä kognitiivisen heikkenemisen aikana iästä riippumatta. Se viittaa myös siihen, että eksogeeninen melatoniini voi olla hyödyllinen näiden muutosten torjunnassa, mutta lisätutkimusta aiheesta on aiheellista. Uudemmassa tutkimuksessa melatoniini ja nikotiiniamidimononukleotidi (NMN) erikseen tai yhdessä kumosivat ikääntymiseen liittyviä kognitiivisia häiriöitä ja vähensivät ikääntyvien rottien esiotsakuoressa ja hippokampuksessa tuotettua mitokondrioiden ROS:ää119. NMN on nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin esiaste, jolla on keskeinen rooli OXPHOSissa. Kaiken kaikkiaan kirjallisuus viittaa siihen, että vähentyneen melatoniinin ja lisääntyneen oksidatiivisen stressin välinen suhde on monimutkainen, joka vaatii lisätutkimuksia.

cistanche tubolosan edut

Psyykkiset häiriöt

Tässä osiossa tarkastellaan käpylihaa koskevaa kirjallisuuttamelatoniini. Tietojemme mukaan kudosten melatoniinitasoista ei ole vielä tehty tutkimuksia minkään psykiatrisen häiriön yhteydessä.

Masennustila

Vuosikymmeniä vähentynyt yöllinenmelatoniinitasoja on raportoitu sekä seerumissa että plasmassa, mikä tarkoittaa alhaisempaa yöllistä eritystä MDD-henkilöillä120–123. Aamutasoissa on kuitenkin epäjohdonmukaisuutta, koska yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että ne myös laskivat, kun taas toisessa tutkimuksessa havaittiin, että ne itse asiassa lisääntyivät MDD-henkilöillä121 124. Terveillä henkilöillä yöllisen melatoniinin aleneminen on yhdistetty huonompaan unen laatuun, mukaan lukien REM-unimuutokset125. Mielenkiintoista on, että nämä muuttuneet unimallit ovat läsnä myös MDD-potilailla126.

Ei muutoksia sisällämelatoniiniMDD-potilailla on todettu CSF:n tasoja2124

Skitsofrenia

Useat tutkimukset, mukaan lukien äskettäinen meta-analyysi, ovat raportoineet, että skitsofreniaa sairastavien henkilöiden yöllinen melatoniini on vähentynyt sekä seerumissa että plasmassa riippumatta siitä, olivatko he psykotrooppisessa hoidossa127–131. Seerumin keskimääräisten tasojen lasku on ilmeistä koko 24 tunnin ajan. Kun verrataan ennen tehokkaan ja tehokkaan antipsykoottisen hoidon tasoa, antipsykootit eivät muuttaneet yöllistämelatoniinieritys 129. Huomaa, että kolme neljästä positiivisesta tutkimuksesta sisälsi vain kroonista skitsofreniaa sairastavia henkilöitä. Yhdessä tutkimuksessa, johon osallistui sekä kroonista skitsofreniaa sairastavia henkilöitä että psykoottisia oireita juuri alkaneita henkilöitä, havaittiin, että ryhmällä, jonka oireet olivat juuri alkaneet, oli lisääntynyt yöllinen eritys verrattuna kroonisesti sairaisiin henkilöihin127. Neljäs tutkimus, Afonso et al. (2011) 132, jossa oli negatiivisia tuloksia, ei ilmoittanut, kärsikö skitsofreniaa sairastavien henkilöiden ryhmä

(1982)127 huomautti, että myös ruumiinpainolla on merkitystämelatoniinieritys. Itse asiassa, kun ruumiinpainoa käytettiin kovariaattina, ero melatoniinitasoissa tapausten ja kontrollien välillä tuli merkityksettömäksi127. Mielenkiintoista on, että kun verrattiin yön plasmatasoja skitsofreniaa ja MDD:tä sairastavien yksilöiden välillä, havaittiin, että MDD-tasot ovat alhaisemmat kuin skitsofreniassa havaitut130. CSF133:n melatoniinitasoissa ei ollut eroja. Kun otetaan huomioon melatoniinin rooli unessa ja jopa 78 prosenttia skitsofreniapotilaista kokeneet muuttuneet unitavat, melatoniinin tutkimus skitsofrenian yhteydessä voi olla kriittistä125 134.

Kaksisuuntainen mielialahäiriö (BD)

Varhaiset tutkimukset plasman melatoniinipitoisuuksista BD-potilailla viittaavat siihen, ettei muutoksia ollut135. Alustavat todisteet kuitenkin viittaavat nyt alentuneeseen seerumin melatoniinitasoon BD-potilaiden keskuudessa kaikkina aikoina 24- tunnin ajanjakson sisällä. Eri mielialatiloissa tutkittaessa BD-potilaiden masentuneessa tilassa havaittiin merkittävää melatoniinitason laskua verrattuna terveisiin kontrolleihin klo 1 yöllä (melatoniinihuipun alkaminen) ja aikaisin aamulla. Melatoniinitasot laskivat vain eutymisilla potilailla terveisiin verrokkeihin verrattuna kello 1 yöllä, mutta muutoksia ei havaittu verrattaessa maanisia potilaita terveisiin kontrolleihin. Virtsan melatoniinitasoissa ei havaittu muutoksia 6SMT-tasojen perusteella136. Uusimmat tutkimukset vahvistavat alentuneet iltamelatoniinipitoisuudet syljessä ja aivo-selkäydinnesteessä, mutta tutkimukset eivät pystyneet toistamaan tuloksia veressä124 137.

Itse asiassa melatoniinin eritys syljessä oli lähes kaksi kertaa pienempi tavanomaisen nukahtamisen aikana BD-tautia sairastavilla nuorilla ja nuorilla aikuisilla verrattuna MDD137:ään. Melatoniinin alentuminen voi osittain johtua siitä, että

kohonneet interleukiini-6, tulehdusta edistävä sytokiini, joka indusoi monoamiinioksidaasi A:ta, mikä johtaa melatoniinin esiasteen, serotoniinin, hajoamisen lisääntymiseen138 139.

Vaikka sitä ei voida sanoa varmuudella, yksi mahdollinen selitys melatoniinin laskulle kolmen keskusteltavan psykiatrisen häiriön joukossa voivat olla geneettiset erot. Tarkemmin sanottuna genetiikkamelatoniinisynteesi. Kaksi tärkeää geeniä ovat AANAT ja ASMT, jotka koodaavat entsyymejä, jotka vastaavat serotoniinin muuntamisesta melatoniiniksi. Soria et ai. (2010)140 tunnisti kaksi AANAT-markkeria, rs3760138 ja rs4238969, joilla molemmilla on alleeli- ja genotyypin (dominoiva malli) frekvenssijakauman eroja masentuneiden potilaiden (mukaan lukien unipolaariset ja kaksisuuntaiset henkilöt) ja terveiden kontrollien välillä. Lisäksi tunnistettiin kolme haplotyyppiä, joista kaksi suojasi masennukselta ja yksi, joka oli herkkyyshaplotyyppi140. Muissa tutkimuksissa ASMT:n markkerit on myös yhdistetty masennukseen, kuten rs4446909:n AA-genotyyppi ja rs5989681:n GG-genotyyppi, jotka ovat suojaavia genotyyppejä kahdessa puolalaista syntyperää olevien yksilöiden näytteessä141 142. Tutkimus raportoi myös erilaiset mRNA:n ilmentymistasot veressä ASMT:lle, niin että masennustapaukset, joilla oli "G-alleeli rs4446909:lle tai "G"-alleeli rs5989681:lle, olivat alentaneet mRNA:n ilmentymistasoja141. BD:ssä havaittiin alleelisia eroja ASMT-markkereiden tapausten ja kontrollien välillä (rs4446909:n "G", rs5989681:n "G" ja rs56690322:n "A"), vaikka vain rs4446909:n uudelleenlöytö säilyi riippumattomana näytteenä. Suojaava haplotyyppi käyttäen kolmea jo mainittua markkeria ja rs6644635 tunnistettiin myös. Yksilöt, joilla oli rs4446909:n GG-genotyyppi, osoittivat alhaisempaa entsymaattista aktiivisuutta ja mRNA-tasoja143.

Tässä vaiheessa ei ole selvää, mitä kudostutkimuksiamelatoniinisaattaa paljastaa näissä potilasryhmissä, ja voimme vain arvailla niiden mahdollista kliinistä merkitystä. On kuitenkin odotettavissa, että melatoniinin synteettisten geenien muutokset vaikuttaisivat molempiin tunnettuihin pooleihinmelatoniinivastaavalla tavalla.

Johtopäätös

Siitä ei ole epäilystäkäänmelatoniinion erittäin monipuolinen indoliamiini, jolla on erilaisia ​​tehtäviä ja toimintoja elimistössä. Sen tunnetun hormonin roolin lisäksi on esitetty lukuisia todisteita sen roolista hermostoa suojaavana aineena, immuunimodulaattorina ja jopa antioksidanttina aivoille ja keholle. Olemme antaneet lyhyen yleiskatsauksen joistakin näistä tutkimuksista. Yksinkertaisuuden vuoksi olemme luoneet kaavion (kuva 1) yhteenvedon tekemiseksihermoja suojaavaominaisuuksiamelatoniinitarkasteltu tässä lehdessä. Thehermoja suojaavaMelatoniinin vaikutukset ovat samanlaisia ​​reseptorista riippumattomien ja riippuvaisten reittien välillä. Molemmat reitit voivat edistää antioksidanttista puolustusta, niillä on vapaita radikaaleja poistavia ominaisuuksia ja ne voivat suojata mitokondrioita.Melatoniiniantaminen voi myös saada aikaan sen vaikutukset reseptorista riippumattomalla tai riippuvaisella tavalla. Lisäksi tämän melatoniinin uudemman roolin vuoksi on tärkeää tutkia sen vaikutuksia biomarkkerina eri olosuhteissa.

Perustuu valtavaan määrään kirjallisuutta, vähentynyt käpyliha ja kudosmelatoniininäyttää olevan ikääntymisen biomarkkeri. Käpyrauhasen melatoniinin väheneminen näyttää myös olevan psykiatristen häiriöiden biomarkkeri, ainakin kolme tässä katsauksessa käsiteltyä (MDD, skitsofrenia ja BD), ja se voi viitata ikääntymistä vastaavien hermostoa rappeuttavien prosessien esiintymiseen144.

Psykiatrian kannalta huolenaiheena diagnostiset kriteerit yhdistävät tällä hetkellä potilaat luokkiin, joilla on erilaisia ​​patologisia piirteitä. Näiden häiriöiden alatyypitys tulisi tehdä patofysiologisten järjestelmien ottamiseksi mukaan lukienmelatoniinihuomioon hoidon tarkentamiseksi ja räätälöimiseksi. Vähenemiseen on ainakin kolme syytämelatoniini: muutokset keskeisissä melatoniinin synteettisissä geeneissä, kuten edellä mainittiin; vähentynyt serotoniinin saatavuus lisääntyneen stressin ja tulehdusta aiheuttavien sytokiinien vuoksi, jotka ohjaavat tryptofaania alas kinureniinireittiä pitkin, ja lisää valoaltistusta normaaleina uniaikoina65. Nämä voivat heikentää joillakin potilailla havaittua hermoston suojaa. Haitallisen rappeuman välttämiseksi melatoniinia voidaan antaa hoitona hermosolujen suojan palauttamiseksi.

Sellaisenaan suosittelemme, että tulevissa tutkimuksissa tutkitaan geenien muunnelmiamelatoniinisynteesi (esimerkiksi ASMT), erityisesti suhteessa kognitiivisten puutteiden esiintymiseen näissä psykiatrisissa populaatioissa140–143. Lisäksi yön yli 6SMT-tasojen mittaaminen voi myös olla merkityksellinen arvioitaessa koko kehon yöllistämelatoniinisekä tuotannon että hävittämisen kautta. Tämä voidaan saada aikaan ottamalla ensimmäisen aamun virtsanäyte ja määrittämällä 6SMT-taso ja normalisoimalla se kreatiniinipitoisuuteen. Lisäksi hoitokokeita voitaisiin helposti tehdä niille, joiden melatoniinipitoisuus on alentunut, tarkoituksena estää hermosuojan heikkeneminen.

Lopuksi, melatoniinitasot mitokondrioissa ovat noin 100 kertaa korkeammat kuin veressä. Kunmelatoniini, ja sen jälkeen sen suojaavat vaikutukset puuttuvat, oksidatiiviset vauriot ovat huomattavan korkeat79. Siksi alan tulisi panostaa enemmän tähän vahvaan rooliinmelatoniinioksidatiivisen aineenvaihdunnan hallinnassa tutkimalla esimerkiksi korrelaatiota melatoniinin metaboliittien ja mitokondrioiden toimintahäiriöiden tai oksidatiivisen stressin merkkiaineiden välillä145.

Cistanchella on hermostoa suojaava vaikutus

Kiitokset

Frederick Banting ja Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry ja Judy Tanenbaum Family Foundation.

Tekijän tiedot

1Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Kanada. 2 Lääketieteen instituutti, Toronton yliopisto, Toronto, ON, Kanada. 3 Psykiatrian laitos, Toronton yliopisto, Toronto, ON, Kanada

Eturistiriita

Kirjoittajat eivät ilmoittaneet kilpailevia etuja