Neuromelaniini Parkinsonin taudissa: tyrosiinihydroksylaasi ja tyrosinaasi osa 2

Ihmisen ihon ja hiusten perifeerinen melaniini luokitellaan kahteen pääpigmenttiin, toisin sanoen mustasta ruskeaan pigmenttiin, jota kutsutaan eumelaniiniksi (EM) ja keltaisesta punaruskeaan pigmenttiin, jota kutsutaan nimellä pheomelanin (PM); EM syntetisoidaan ilman kysteiiniä ja PM syntetisoidaan kysteiinin läsnä ollessa.

Melaniini on luonnollinen pigmentti, jolla on monia vaikutuksia ihmiskehoon, kuten antioksidantteja, valkaisua jne. Nyt tutkimukset ovat osoittaneet, että melaniini voi myös auttaa parantamaan muistia, jolloin voimme saavuttaa parempia tuloksia oppimisessa ja muistissa.

Ensinnäkin melaniini edistää verenkiertoa ja tekee verenkierrosta tasaisempaa eri kehon osissa, jotta aivot saavat riittävästi ravintoa ja happea. Tällä on erittäin tärkeä rooli muistin parantamisessa. Koska aivot tarvitsevat paljon happea ja ravinteita tukeakseen normaalia toimintaansa, erityisesti oppimisen ja muistin kannalta.

Toiseksi, melaniini on myös hyvä antioksidanttiaine, joka voi tehokkaasti vastustaa vapaita radikaaleja ihmiskehossa. Tutkimukset osoittavat, että vapaat radikaalit voivat vahingoittaa aivosolujamme ja siten vaikuttaa muistiin. Siksi melaniini voi auttaa meitä suojaamaan aivosolujamme ja tekemään niistä terveempiä, mikä parantaa muistiamme.

Lisäksi melaniini edistää kasvutekijöiden erittymistä, mikä auttaa hermosolujamme yhdistämään paremmin ja siten vahvistamaan hermoverkkoyhteyksiä. Tämä on erittäin tärkeää oppimisen ja muistin kannalta, koska muistimme perustuu hermoverkkoihin. Vain kun nämä neuronit ovat yhteydessä toisiinsa, voidaan muodostaa muistoja.

Yhteenvetona voidaan todeta, että melaniinilla on erittäin tärkeä rooli muistin parantamisessa. Se voi edistää verenkiertoa ja auttaa aivojamme saamaan riittävästi ravintoa ja happea; se voi myös vastustaa vapaiden radikaalien aiheuttamia vaurioita ja suojella aivosolujen terveyttä; lopuksi melaniini voi myös edistää neuronien yhteyttä ja vahvistaa hermoverkkojen yhteyksiä. Siksi meidän tulee kuluttaa melaniinia oikein päivittäisessä elämässämme saavuttaaksemme parempia oppimis- ja muistivaikutuksia. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, tulehdusta ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyksiä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimista ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermoston rappeutumissairauksien kehittymistä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, tulehdusta ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyksiä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimista ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeutuvien sairauksien kehittymistä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

NM-synteesi DA-hermosoluissa tapahtuu dopamiinikinonin (DAQ) kautta, kun taas perifeerinen melaniinin synteesi ihossa ja hiuksissa tapahtuu DQ:n kautta [29–31] (kuva 4).

Toinen ero NM:n ja perifeerisen melaniinin synteesin välillä on tyrosinaasin melaniinin synteesi, joka on nopeutta rajoittava entsyymi inmelaniinin synteesi perifeerisessä ihossa ja hiuksissa [32–35], ja tyrosiinihydroksylaasi (tyrosiini{{) NM-synteesissä. 3}}mono-oksigenaasi (TH)), joka on katekoliamiinin (DA, NE ja epinefriini (EN)) synteesinopeutta rajoittava entsyymi DA- ja NE-hermosoluissa.

TH on anironia sisältävä tetrahydrobiopteriini (BH4) -riippuvainen mono-oksygenaasi [36–39] (kuva 2). Ihmisen ihon ja hiusten melaniini syntetisoituu hapettumalla L-tyrosiini DQ:ksi kuparia sisältävän tyrosinaasin vaikutuksesta, jossa DOPA on auto. -aktivaattori [32-35].

Koska ihon malignin melanooman ja PD:n välillä on ehdotettu yhteistä geneettistä herkkyyttä [40–43], harvinaisten varianttien analyysi suoritettiin ihon malignin melanooman geeneillä PD:ssä. Hyvin harvinainen tyrosinaasigeenivariantti, TYR p.V275F -variantti, on resessiivisen albinismin apatogeeninen alleeli ja se oli yleisempi PD-tapauksissa kuin kontrollissa kolmessa riippumattomassa kohortissa.

Lisätutkimuksia suuremmissa PD-kohorteissa tarvitaan näiden geenien/varianttien roolin määrittämiseksi tarkasti taudin patogeneesissä [40,42]. NM:n esiintyminen ilmoitettiin 25:n albinismipotilaan aivoissa, joiden oletetaan yleensä puuttuvan tyrosinaasiaktiivisuudesta [44].

Kuva 4. Biosynteesireitti, joka johtaa eumelaniinin, pheomelaniinin ja neuromelaniinin tuotantoon. (DAQ) DAkinoni; (NEQ) NEkinoni; (DAC) DAchrome; (DHI) 5,6-dihydroksi-indoli; (5SCDA) 5-Skysteinyylidopamiini; (5SCNE) 5-S-kysteinyylinorepinefriini; (DQ) DOPAkinoni; (DC) DOPAkromi; (DHICA) 5,6-dihydroksi-indoli-2-karboksyylihappo; (5SCD) 5-S-kysteiyylidopa; (Tyr) tyrosinaasi; (Tyrp2)tyrosinaasin sukuinen proteiini 2; (Tyrp1) tyrosinaasille liittyvä proteiini 1. Entsyymien nimet on esitetty kursiivilla selvyyden vuoksi. (O) edustaa hapettimia.

Ihmisen ihon melaniinin biosynteesissä kysteiinin puuttuessa tyrosinaasin katalysoimasta tyrosiinista muodostuva DQ muuttuu edelleen dopakromiksi (DC) ja sitten 5,6-dihydroksi-indolin (DHI) tai 5,6-dihydroksi-indolin kautta. -2-karboksyylihappo (DHICA), jälkimmäistä katalysoi tyrosinaasiin liittyvä proteiini 2 (Tyrp2, dopakromitautomeraasi) [45,46].

Tyrosinaasin optimi-pH on 7,4 ja sen aktiivisuus vaimenee suuresti alhaisemmilla pH-arvoilla [47]. pH:n (5,3–7,3) vaikutuksia DC:n muuttumiseen DHI:ksi ja DHICA:ksi ja sitä seuraavaan DHI:n ja DHICA:n hapettumiseen EM:ksi on tutkittu. Cu2+voi myös katalysoida tätä prosessia [48].
DHI:n ja DHICA:n oksidatiivinen polymerointi eri suhteissa tuottaa mustasta tummanruskeaan EM:ää. DHI:n oksidatiivista polymeroitumista katalysoi suoraan tyrosinaasi tai epäsuorasti DQ:lla, kun taas DHICA:n hapettumista näyttää katalysoivan tyrosinaasiin liittyvä proteiini 1 (Tyrp1; DHICA-oksidaasi) ainakin hiirissä [49,50].

Ihmisen homologi TYRP1 ei kuitenkaan välttämättä toimi samalla tavalla kuin hiirillä [51], eikä sen tarkka entsymaattinen toiminta ihmisillä ole vielä selvä.

Kysteiinin läsnä ollessa DQ muuttuu 5-S-kysteinyylidopaksi (5SCD) ja 2-S-kysteinyylidopaksi (2SCD) niin kauan kuin kysteiiniä on läsnä [52,53]. CD:n hapetus etenee redox-vaihdolla DQ:n kanssa, jolloin muodostuu thekinonimuoto.

Syklisaatio ja sen uudelleenjärjestely tuottavat bentsotiatsiinivälituotteita, jotka hapetetaan PM:ksi [54,55] (kuva 4).

Toisin kuin ihon ja hiusten melanosyyteissä, nigrostriataalisissa DA-neuroneissa tyrosinaasin läsnäolo DA:n hapetuksessa on edelleen kiistanalainen [56–61]. Joissakin tutkimuksissa tyrosinaasin immunoreaktiivisuutta ei havaittu ihmisen SN-hermosoluissa [58,61], kun taas toisissa tutkimuksissa osoitettiin, että tyrosinaasia ilmentyi alhaisina tasoina ihmisen aivoissa [57,59,60].

Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että tyrosinaseoksen mRNA, proteiini ja entsyymiaktiivisuus olivat kaikki läsnä, mutta tuskin havaittavissa olevilla tasoilla [60]. Kuten edellä on kuvattu, DA, joka on NM:n esiaste DA-hermosoluissa, syntetisoidaan tyrosiinista kahdella entsyymillä: tyrosiinilla. TH hapettaa L-DOPA:ksi [36, 38, 39], ja sitten L-DOPA dekarboksyloituu nopeasti DA:ksi aromaattisen L-aminohappodekarboksylaasin (AADC, jota kutsutaan myös DOPA-dekarboksylaa-siksi (DDC)) vaikutuksesta.

Koska sekä TH että AADC ovat sytosolicenzyymejä, sytoplasmaan muodostunut DA, joka on erittäin reaktiivinen ja helposti hapettuva, kuljetetaan nopeasti synaptisiin vesikkeleihin ja varastoituu stabiilisti rakkulamonoamiinikuljettaja-2 (VMAT-2) avulla. .

On olemassa kaksi hypoteesia NM:n synteesille DA:sta DA-neuroneissa. Yleinen hypoteesi on, että TH:n ja AADC:n tyrosiinista DOPA:n kautta syntetisoima DA konvertoituu ei-entsymaattisesti itsehapetuksella, luultavasti katalyysin avulla raudan tai kuparin toeumelanisella NM:llä (euNM) ja feomelanisella NM:llä (pheoNM) samanlaisilla reiteillä kuin EM- ja PM-synteesillä [2] kataosilynaasi 61,62].

On raportoitu, että kysteiinin läsnä ollessa Fe{0}}/Fe3+ tai Mn2+ hapetti DA:ta kysteinyylidopamiinin (CDA) isomeerien ja vastaavien metaboliittien muodostamiseksi [63]. Cu2+ voi myös hapettaa DA:ta [62,64]. Näiden siirtymämetallien lisäksi katalysoitujen hapettumien, reaktiivisten happiyhdisteiden (ROS), kuten superoksidianionin [65], hydroksyyliradikaalin [66] ja vetyperoksidin peroksidaasin [67] läsnä ollessa, tiedetään edistävän DOPA:n hapettumista, jolloin muodostuu { {10}}S-kysteinyylidopa (5SCD) ja 2-S-kysteinyylidopa (2SCD).

Toinen hypoteesi olettaa tyrosinaasin forpheoNM-synteesin läsnäolon (kuten edellä on käsitelty). Tässä yhteydessä 5SCDA, CDA:n tärkein isomeeri, havaittiin ensimmäisen kerran ihmisen aivoissa vuonna 1985 [68]. Sitten se havaittiin rotan keuhkojen homogenaateista, jotka oli valmistettu DA:n läsnä ollessa [69]. Marsun striatumissa havaittiin kohonneita 5SCDA-tasoja, ja tasot nousevat iän myötä [70].

Tämä on osoitus DA:n hapettumisesta, joka tapahtuu SN:ssä, mikä lopulta johtaa NM:n (pheoNM) muodostumiseen. L-DOPA:n on raportoitu olevan TH:n substraatti SH-yhdisteiden läsnä ollessa in vitro -aktiivisuusmäärityksessä.

Teoriassa TH:n aiheuttama L-DOPA:n hapetus voi myötävaikuttaa NM:n (pheoNM) muodostumiseen [71]. Kysteiinin puuttuessa DAQ:n uskotaan muuttuvan dopamiinikromiksi (DAC) ja sitten 5:n,{{3} }dihydroksi-indoli (DHI) (kuvio 4) euNM:ksi.

Mielenkiintoista on, että in Drosophila, entsyymi, joka katalysoi DAC:n muuntamista DHI:ksi, puhdistettiin ja tunnistettiin hiljattain [72]. Siten olisi mielenkiintoista, esiintyykö tätä tautomerointiaktiivisuutta SN:ssä, koska DAC näyttää neurotoksiselta proteiineihin sitoutumisen kautta [62,64].

Kysteiinin läsnä ollessa DAQ:n uskotaan muuntuvan 5SCDA:ksi ja 2SCDA:ksi ja muuttuvan sitten pheoNM:ksi [25,27,73]. NE:ssä LC:n neuronien, NE:n ja kysteinyyli-NE:n uskotaan liittyvän euNM:ään ja pheoNM:ään, vastaavasti [31].

Ihmisen NM:n pinnan hapettumispotentiaali paljastaa pallomaisen arkkitehtuurin, jossa on PM-ydin ja EM-pinta [74]. Tämä NM:n erityinen järjestely voi suojata neurotoksista pheoNM:ää ympäröivällä suojaavalla euNM:llä, kunhan euNM:ää on riittävästi läsnä. euNM:n uskotaan toimivan valolta suojaavana antioksidanttina ja pheoNM:n fototoksisena prooksidanttina [74].

NM koostuu yhdessä monimutkaisten aggregaattien kanssa hapettuneista DA-tuotteista, proteiineista ja lipideistä, joita on eniten SNpc:ssä [27,75,76]. NM-pigmentit sisältyvät kaksoiskalvoorganelleihin yhdessä lipidipisaroiden ja proteiinimatriisin kanssa [77].

Hallitsevat lipidikomponentit ovat dolikoli ja dolikoiinihappo. Huomattava määrä glykolipidejä, glyserofosfolipidejä, glyserolipidejä ja sfingolipidejä on myös löydetty NM:stä [78,79].

Nämä NM:tä sisältävät organellit ovat tietyntyyppisiä lysosomeja, jotka on johdettu fuusiosta autofagisten vakuolien kanssa [80]. Neuromelaniinia sisältävä organelli vaihtuu erittäin hitaasti hermosolujen elinkaaren aikana, ja se edustaa solunsisäistä osastoa lukuisille molekyyleille, joita muut järjestelmät eivät hajoa [81].

3. Neuromelaniini (NM): Parkinsonin taudin syy?

PD:n patofysiologia on edelleen tuntematon. On olemassa kaksi hypoteesia DA-neuronien solukuolemasta, jotka perustuvat kahteen PD:n histopatologiseen tunnusmerkkiin, eli -synukleiinihypoteesiin (-synukleinopatia) ja NM-hypoteesiin (kuva 1).

Synukleiinihypoteesi DA-neuronien hermosolujen mahdollisesta molekyylikuolemasta insPD:ssä voidaan tiivistää seuraavasti: Mitokondrioiden hapetusstressi useiden eksogeenisten tai endogeenisten tekijöiden vaikutuksesta voi aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä, erityisesti monimutkaisia ​​puutteellisuuksia [82–87], DA:n hapettumista sytoplasmassa [ 64,88,89], ja hapettuneen DA:n kertymisen muodostuminen, erityisesti myrkyllinen 3,4-dihydroksifenyyliasetaldehydi (DOPAL), myrkyllisen ROS:n muodostuminen, sytotoksisten fibrillaaristen aggregaattien kertyminen -synukleiinioligomeerien, mitofagian/autofagia-flammaatiotoiminnan –97].

DOPALin uskotaan kerääntyvän PD:hen alhaisen aldehydidehydrogenaasiaktiivisuuden vuoksi, joka hapettaa DOPALin DOPAC:ksi PD:n SN:ssä [98], ja DOPAL tuottaa potentiaalisia reaktiivisia välituotteita, jotka aiheuttavat sen neurotoksisuutta [99 100]. 1990-luvulta lähtien on havaittu, että Lewyn ruumiit koostuivat pääasiassa -synukleiiniproteiinista ja että proteiinin väärin laskostumisesta tuotetut fibrillaarioligomeerit olivat neurotoksisia, ja ne voivat liittyä DA-solukuoleman syystä [95,101,102].

Vuonna 1997 -synukleiinigeenin (SNCA) mutaation havaittiin aiheuttavan familiaalista PD:tä (PARK1) [9,10]. Braak ehdotti -synukleiinin prionien kaltaisia ​​ominaisuuksia (Braakin hypoteesi); -Suolessa tai hajusolussa tuotettu synukleiini saattaa levitä vagushermon tai hajureitin kautta väliaivoon ja tyviganglioihin solusta soluun siirtymällä [103–105]. -Synukleiiniaggregaatit voivat levitä hermosoluista hermosoluihin, mikä ilmeisesti välittää sairausprosessin aivojen läpi. Vielä ei kuitenkaan tiedetä tarkasti, kuinka -synukleiiniaggregaatit muodostuvat ja leviävät tällä tavalla.

Toinen kysymys on, että -synukleiini ei ole spesifinen PD:lle, ja sitä esiintyy myös Lewyn kehon taudissa (LBD) ja monijärjestelmäatrofiassa (MSA) [106]. -synukleiinin aggregaattien eri synukleinopatioissa, PD:ssä ja MSA:ssa, on ehdotettu edustavan erilaisia ​​-synukleiinin konformaatiokantoja [107].

Jopa näillä -synukleiinihypoteesia koskevilla kysymyksillä, -synukleiinia on tutkittu laajasti DAneuronin kuolemasta PD:ssä. P62-proteiini auttaa normaalisti autofagiassa, jätteenhallintajärjestelmässä, joka auttaa soluja pääsemään eroon mahdollisesti haitallisista proteiiniaggregaateista. PD:n solu- ja eläinmalleissa p62 on S-nitrosyloitunut epänormaalin korkeilla tasoilla sairastuneissa hermosoluissa.

Tämä p62:n muutos estää autofagiaa aiheuttaen -synukleiiniaggregaattien kertymistä, mikä puolestaan ​​johtaa segregaattien erittymiseen sairastuneiden hermosolujen toimesta, ja jotkin näistä aggregaateista ottavat vastaan ​​läheiset neuronit [108].

On olemassa monia viittauksia sytotoksisten sytotoksisten vaikutusten tukemiseen in vitro -synukleiinissa, erityisesti soluviljelyjärjestelmissä [10,20,95]. Pienennetty ja optimoitu solunsisäinen kirjastosta johdettu peptidi estää -ynukleiinin primaarisen nukleaation ja toksisuuden vaikuttamatta lipidien sitoutumiseen [109].

PD:n eläinmalli, jossa on esioireita, kuten ihmisen PD:ssä, on raportoitu [110].

-synukleiinigeeni, SNCA, on sPD:n riskigeeni. Bakteerillinen keinotekoinen kromosomisiirtogeeninen hiiri, joka sisälsi SNCA:ta ja sen geenin ilmentymistä säätelevän alueen ylläpitämään alkuperäistä synucleiinin ilmentymismallia, osoitti prodromaalisia oireita ihmisen PD:ssä, kuten RBD ja anosmia ilman motorisia oireita [110, 111]. Tämä hiirimalli on samanlainen kuin ihmisen sPD ja osoittaa, että -synukleiini yksin voi aiheuttaa PD:n [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com