Monikohdelääkkeet munuaissairauksiin

Abstrakti

Munuaissairaudet, kuten AKI, CKD ja GN, voivat johtaa dialyysiin ja munuaisensiirron tarpeeseen. Munuaissairauden patologia on hyvin monimutkainen, etenee eri nopeuksilla ja sisältää useita solutyyppejä ja solujen signalointireittejä. Monimutkaiset munuaissairaudet vaativat terapeuttisia lähestymistapoja, jotka voivat vaikuttaa useisiin kohteisiin. Viimeisen vuosikymmenen aikana lääke sirulle -suunnittelu on johtanut monikohdistettujen lääkkeiden nopeaan kehitykseen konseptista todellisuuteen. Tulehduksellisten, fibroottisten ja aineenvaihduntasairauksien hoitoon on menestyksekkäästi käytetty useita monikohdelääkkeitä, jotka kohdistuvat AA-reitteihin ja transkriptiotekijöihin. Monikohdelääkkeet ovat myös osoittaneet suuren potentiaalin diabeettisen nefropatian ja fibroottisen nefropatian hoidossa. Nämä lääkkeet vaikuttavat vähentämällä munuaisten TGF-b-signalointia, tulehdusta, mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja oksidatiivista stressiä. On olemassa useita muita äskettäin kehitettyjä monikäyttöisiä aineita, joiden kykyä torjua munuaissairauksia ei ole testattu. Kaiken kaikkiaan moniin kohdennetuilla lääkkeillä on suuri potentiaali vaikuttaa useisiin solutyyppeihin ja signalointireitteihin munuaissairauksien hoitamiseksi.

Napsauta tätä saadaksesi tietää, mitkä ovat Cistanche ja Cistanchen vaikutukset

Johdanto

On arvioitu, että 37 miljoonalla ihmisellä Yhdysvalloissa on munuaissairaus ja että Medicare käyttää yli 130 miljardia dollaria munuaissairauden hoitoon. Munuaissairauden tyyppejä ovat AKI, CKD ja GN. Tärkeimmät munuaissairauden riskitekijät ovat verenpainetauti, diabetes ja sukuhistoria. Sydän- ja verisuonisairaudet sekä korkea sairastuvuus ja kuolleisuus liittyvät munuaissairauksiin. Munuaissairauden vakavuudesta huolimatta hoitovaihtoehdot ovat rajalliset ja monet potilaat tarvitsevat dialyysihoitoa ja munuaisensiirtoa.

AKI:lla, CKD:llä ja munuaiskerässairaudella on useita syitä. AKI:n syitä ovat lääketoksisuus, rintakehän kirurginen iskemia ja septiset infektiot. AKI:n patofysiologiaan kuuluu systeeminen hypotensio, systeeminen hypoksia ja vähentynyt veren hapen saanti, joka johtuu paikallisen hapen toimituksen häiriintymisestä munuaisiin. Signalointi- ja aineenvaihduntareittejä munuaisten tubulussegmenteissä ja epiteelisoluissa ovat hypoksian aiheuttamien tekijöiden aktivaatio, peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin g (PPARg) -PPARg-koaktivaattori 1a (PGC-1a) -reitin aktivointi, mitokondrioiden signalointi ja fruktokinaasin aktivaatio. CKD johtuu ensisijaisesti kohonneesta verenpaineesta ja diabeteksesta, mikä johtaa progressiiviseen munuaisvaurioon hyvin erilaisten solumekanismien kautta. Diabeettinen nefropatia johtuu oksidatiivisesta stressistä, tulehduksesta, mitokondrioiden toimintahäiriöistä ja rasvahappojen aineenvaihdunnasta, mikä johtaa munuaisfibroosiin, joka heikentää munuaisten tubuluskuljetusta, munuaisten hemodynamiikkaa ja glomerulussuodatusta. Glomerulaarinen sairaus, kuten glomerulonefriitti, alkaa glomerulusvauriosta, joka voi sitten johtaa ekstraglomerulaariseen rakenteelliseen munuaisvaurioon. Immuunikompleksit ja komplementtikomponentit, kuten C3 ja C5, voivat johtaa glomerulusten tulehdussolujen infiltraatioon. Glomerulaariset tylakoidisolut, podosyytit ja endoteelisolut vaurioituvat, ja lisääntynyt solunulkoinen matriksi johtaa glomeruloskleroosiin. Myöhemmin ei-immuunimekanismit johtavat progressiiviseen munuaisvaurioon, joka johtaa interstitiaaliseen fibroosiin. Kaiken kaikkiaan munuaissairaudet ovat äärimmäisen monimutkaisia, koska niihin liittyy useita solutyyppejä ja useita solujen signalointireittejä, ja ne etenevät eri nopeuksilla.

Cistanche-lisäravinteet

Munuaissairauden monimutkaisuus edellyttää terapeuttisten lähestymistapojen kehittämistä, jotka voivat vaikuttaa useisiin kohteisiin (kuva 1). Munuaissairaudet, kuten AKI, diabeettinen nefropatia, CKD, FSGS, GN ja ESKD, sisältävät useita munuaissolutyyppejä, ja taudin eteneminen riippuu muutoksista monissa solujen signalointireiteissä. Viime vuosina monikäyttöisten lääkkeiden ilmaantuminen on johtanut uusiin hoitomuotoihin munuaisten sairauksien hoitoon.

Monikohdeisten pienimolekyylisten lääkkeiden suunnittelu munuaissairauksiin

Huolellinen ja rationaalinen lääkkeiden suunnittelu useisiin kohteisiin on saanut vauhtia viimeisen vuosikymmenen aikana. Biologisissa järjestelmissä on sisäänrakennettuja kompensaatiomekanismeja ja redundantteja toimintoja, joiden avulla ne voivat vastustaa yhden pisteen häiriöitä; näin ollen sairaudet johtuvat usein useista geneettisistä ja/tai ympäristötekijöistä, jotka vaikuttavat fysiologisten järjestelmien epäonnistumiseen. Monimutkaiset sairaudet, kuten aineenvaihduntataudit, fibroottiset sairaudet, AKI, CKD ja glomerulaariset sairaudet, hoidetaan todennäköisemmin useiden kohteiden samanaikaisella modulaatiolla.

Sulpiridin/valsartaanin, neprilysiinin ja angiotensiini tyypin 1 (AT1) reseptorin estäjän yhdistelmän, hyväksyminen sydämen vajaatoiminnan hoitoon inspiroi ajatusta kehittää kaksivaikutteisia molekyylejä munuaissairauksien hoitoon. Ryhmämme ja muut ovat keskittyneet elinten fibroosin ja hengenvaarallisen munuaissairauden kohteena olevien kaksivaikutteisten pienten molekyylien molekyylireitteihin. Näillä monikohdelääkkeillä on suurempi potentiaali kuin yksittäisillä ja erittäin spesifisillä lääkkeillä, koska (1) sairautta modifioivat vaikutukset paremmat, (2) additiiviset ja/tai synergistiset terapeuttiset vaikutukset, (3) farmakokinetiikka on ennakoitavampaa kuin yhdistelmähoito (4). ) pidempi tehokas kesto ja (5) pienempi lääkevuorovaikutuspotentiaali (taulukko 1). Yhä enemmän tunnustetaan, että molempien kohteiden tasapainoinen modulointi voi tarjota ylivoimaisen terapeuttisen tehon ja sivuvaikutuksia.

Multi-Target-lääkkeiden tyypit

Suuri haaste monikohdelääkkeiden (tunnetaan myös moniligandilääkkeinä) kehittämisessä on tarve optimoida lääke useille biologisille kohteille säilyttäen samalla asianmukaiset lääkkeen ominaisuudet. Keskimäärin monikohdelääkkeillä on suurempi molaarinen teho ja ne ovat lipofiilisempiä kuin yhdisteet, jotka on suunniteltu moduloimaan yhtä kohdetta. Vaikka monikohdelääkkeitä on kehitetty asianmukaisilla lääkkeen kaltaisilla ominaisuuksilla, keskeinen näkökohta lääkesuunnittelussa ja -kehitysprosessissa on biologisten kohteiden valinta. Laskennalliset työkalut ja rakenteelliset tiedot mahdollistavat farmakoforimallinnuksen, mikä mahdollistaa monikohdelääkkeiden suunnittelun, jotka ovat selektiivisiä aiotun biologisen kohteen suhteen. Tarvittavan aktiivisuustasapainon määrittäminen, farmakologisten ominaisuuksien ja biologisen kohdeselektiivisyyden tasapainottaminen on toinen suuri haaste monikohdelääkkeiden kehittämisessä.

Monikohdelääkkeet voidaan jakaa kolmeen pääluokkaan: linkitetyt, fuusioidut ja yhdistelmäfarmakoforilääkkeet (kuva 2). Yhdistetyt monikohdelääkkeet koostuvat kahdesta erilaisesta farmakoforista kullekin kohteelle, jotka on yhdistetty linkkerillä. Näillä yhdistetyillä monikohdelääkkeillä on yleensä suurempi moolimassa. Sulbaktriimi/valsartaani on esimerkki yhdistetystä monikohdelääkkeestä, jolla on ainutlaatuinen farmakofori, joka estää neprilysiinientsyymiä, ja ainutlaatuinen farmakofori, joka antagonisoi AT1-reseptoria. Yhdistetyn monikohdelääkkeen linkkerin koon pienentäminen johtaa lopulta farmakoforin olennaiseen kosketukseen, mikä johtaa fuusioituun monikohdelääkkeeseen. Näin ollen fuusioiduilla monikohdelääkkeillä on erilaisia ​​farmakodynaamisia klustereita, joita linkkerit eivät erota. Linkitettyjen ja fuusioituneiden monikohdelääkkeiden haitat ovat suuret moolimassat ja laaja lipofiilisyys. Yhdistetyt monikohdelääkkeet perustuvat yhteiseen, yhdistettyyn farmakoforiin, joka on suunniteltu tarttumaan kiinnostavaan biologiseen kohteeseen samalla kun niillä on alhainen moolimassa ja ne täyttävät muut Lipinskin säännön näkökohdat. Monikohdeisten yhdistelmäfarmakoforilääkkeiden suunnittelu ja optimointi on ollut tähän mennessä haastavinta. Yksiselitteisten lääkkeen rakenteen ja aktiivisuuden välisten suhteiden syntyminen röntgenrakenneinformaation ja proteiinikohteiden mikrosirusuunnittelun avulla voi auttaa löytämään lähtökohdan monikohdelääkkeiden yhdistämiselle. Useita monikohdelääkkeitä, joissa on linkitetyt, fuusioidut tai yhdistetyt farmakoforit, on kehitetty ja testattu niiden kyvyn osalta torjua munuaissairauksia käyttämällä solu- ja eläinmalleja.

Edistystä monikohdelääkkeillä munuaissairauksiin

Keskeinen vaihe munuaissairauksien monikohdelääkkeiden suunnittelussa on molekyylikohteiden tunnistaminen. Kohteiden tulee olla sairauden modifikaatioita, jotka hyökkäävät eri signaalireittejä tai samaa signalointireittiä eri näkökulmista. Esimerkiksi munuaissairaudessa yksi kiinnostava mekanismi on fibroosiin johtavan TGF-b-signaloinnin estäminen. Avainsignalointikaskadivasteen käynnistää ensisijaisesti TGF-b, mutta siihen liittyy myös tulehduksellisia sytokiineja ja signalointimolekyylejä, jotka stimuloivat pro-fibroottista vastetta myofibroblasteissa ja ovat mahdollisia terapeuttisia kohteita. Koska TGF-b:llä on avainrooli kuidun muodostumisessa, alun perin uskottiin, että TGFb:n kohdistaminen voisi hallita elimen fibroosia. Valitettavasti tämä lähestymistapa epäonnistui, koska TGF-b:llä on myös ratkaiseva rooli monissa tärkeissä biologisissa prosesseissa, kuten immuniteetissa ja solujen kasvussa. Siksi ihanteellinen lähestymistapa fibroottisen nefropatian hoitoon on moduloida useita alavirran mekanismeja estämättä tärkeitä TGF-b:n säätelemiä biologisia prosesseja. Monikohdelääkkeet munuaissairauksiin kohdistuvat transkriptiotekijöihin, AA-metaboliitteihin, viihdyttävät g-proteiiniin kytkettyjä reseptoreja ja reniini-angiotensiinijärjestelmää.

Cistanche-uute

Viimeisten viiden vuoden aikana munuaissairauden monikohdeaineiden arviointi on laajentunut. Nämä pyrkimykset ovat keskittyneet diabetekseen ja verenpainetautiin CKD ja munuaisfibroosiin. Monikohdelääkkeet voivat hoitaa paitsi munuaissairauksia myös diabetesta, aineenvaihduntasairauksia ja verenpainetautia samanaikaisesti. Tämä saavutetaan vertaamalla alustavasti monikohdelääkkeitä niiden vastaaviin yhden kohteen lähestymistapoihin entsymaattisissa tai solujärjestelmissä. Koska CKD:n kohdeyhdistelmät sisältävät yksittäisiä kohteita, jotka ekspressoituvat kehon eri kudoksissa, tarvitaan CKD:tä ehkäisevien monikohdelääkkeiden in vivo validointi. Tämä on tärkeä este, koska tämän vaiheen saavuttaminen vaatii merkittäviä lääkekemian ponnisteluja sellaisten monikohdelääkkeiden kehittämiseksi, jotka moduloivat selektiivisesti yksittäisiä kiinnostavia kohteita säilyttäen samalla asianmukaiset farmakokineettiset ominaisuudet. Mielenkiintoista on, että munuaissairauden hoitoon tarkoitettujen monikohdelääkkeiden korkean riskin ja korkean tuoton kehittäminen on johtanut siihen, että monet lupaavat aineet ovat lähestymässä kliinisiä kliinisiä tutkimuksia ihmisillä.

Lääkkeillä, jotka moduloivat AA-reittiä, on anti-inflammatorisia, antifibroottisia, verenpainetta alentavia ja diabetesta estäviä vaikutuksia ja niillä on potentiaalia hoitaa munuaissairauksia. Yksi tärkeimmistä monikohdelääkkeissä käytetyistä reiteistä on syklo-oksigenaasireitti. Entsyymin liukoisen epoksidihydrolaasin (sEH) estoa on käytetty yhdessä syklo-oksigenaasin (COX) estämisen tai transkriptiotekijäagonismin kanssa. sEH-entsyymit edistävät AA-metaboliitin epoksidikarbonyylitrieenihappojen (EET) hydrolyysiä vastaaviksi biologisesti vähemmän aktiivisiksi dioleiksi (DHETE). Estämällä sEH:n EET-tasot kohoavat. EET on tärkein eikosanoidi ihmisen munuaisissa ja sillä on anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Kohonnut sEH-ekspressio tai alentuneet EET-tasot munuaisissa on liitetty verenpaineeseen, diabetekseen ja munuaissairauteen. sEH:n esto estää myös munuaistulehdusta ja interstitiaalista fibroosia estämällä endoteelisolujen konversiota mesenkymaalisiksi soluiksi ja a-sileän lihaksen aktiinin ja TGF-b:n ilmentymistä. Siten sEH:n esto yhdessä toisen terapeuttisen kohteen kanssa voisi hoitaa verenpainetautia tai diabetesta samalla kun se taistelee munuaissairauksia vastaan.

Standardoitu Cistanche

Cistanchen tehokkuus munuaisensiirron terveydenhoidossa

Yksi munuaisensiirron saaneiden henkilöiden suurimmista haasteista on hylkimis- ja infektioriski. Näiden potilaiden on tärkeää ylläpitää terveitä elämäntapoja, mukaan lukien hyvä ravitsemus ja liikunta, tukeakseen heidän yleistä immuunitoimintaansa ja auttaakseen ehkäisemään komplikaatioita leikkauksen jälkeen. Cistanche, perinteinen kiinalainen yrtti, on tutkittu sen mahdollisten terveysvaikutusten ja munuaisten terveyden tukemisen kannalta.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche voi lisätä antioksidanttikapasiteettia ja vähentää oksidatiivista stressiä kehossa, mikä parantaa munuaisten toimintaa. Lisäksi Cistanchella on havaittu olevan anti-inflammatorisia ominaisuuksia, jotka voivat auttaa estämään kudosvaurioita ja edistämään paranemista munuaisensiirtoleikkauksen jälkeen.

Yhdessä munuaisensiirron saajilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että Cistanche-ravintolisää saaneilla oli huomattavasti alhaisemmat kreatiniini- ja veren ureatyppipitoisuudet (BUN), mikä osoitti parantuneen munuaisten toiminnan. He kokivat myös vähemmän infektioita verrattuna kontrolliryhmään, joka ei käyttänyt lisäravintoa.

On kuitenkin tärkeää huomata, että tarvitaan lisää tutkimusta Cistanchen tehokkuuden ja turvallisuuden ymmärtämiseksi munuaisensiirtopotilaiden lisäravinteena. Kuten minkä tahansa lisäosan kohdalla, on suositeltavaa, että henkilöt keskustelevat terveydenhuollon tarjoajansa kanssa ennen lisäämistäCistanchetai joku muuyrttilisäaineheidän rutiineihinsa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että Cistanche voi olla lupaava luonnollisena lisänä munuaisensiirtopotilaiden terveydenhoidon tukemiseen. Sen tehokkuuden ja mahdollisten riskien ymmärtämiseksi tarvitaan lisää tutkimusta, mutta alustavat tutkimukset viittaavat siihen, että sitä kannattaa harkita osana kokonaisvaltaista lähestymistapaa munuaisten terveyden ylläpitämiseen.

Viitteet

1. Foley RN, Collins AJ: Loppuvaiheen munuaissairaus Yhdysvalloissa: Päivitys Yhdysvaltain munuaistietojärjestelmästä. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007

2. Yhdysvaltain terveys- ja ihmispalveluministeriön tautien valvonta- ja ehkäisykeskukset: krooninen munuaistauti Yhdysvalloissa, 2019.

3. National Kidney Foundation: Kroonisen munuaissairauden (CKD) oireet ja syyt, 2017. Saatavilla osoitteessa:

4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Kardiovaskulaarinen ja munuaissairaus kroonisessa kriittisessä sairaudessa. J Clin Med 10: 1601, 2021

5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Munuaisten fysiologia ja herkkyys akuutille munuaisvauriolle: Uudelleensuojauksen vaikutukset. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021

6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII -työryhmä: Edistyminen AKI:n jälkeen: Epäadaptoituvien korjausprosessien ymmärtäminen terapeuttisten hoitojen ennustamiseksi ja tunnistamiseksi. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016

7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Akuutin munuaisvaurion patofysiologia. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012

8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Lihavuuteen liittyvä glomerulopatia: Kliiniset ja patologiset ominaisuudet ja patogeneesi. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016

9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Diabeettinen nefropatia: Uudet molekyylimekanismit ja terapeuttiset kohteet. Front Pharmacol 11: 586892, 2020

10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; Konferenssin osallistujille: Glomerulaaristen sairauksien hoito ja hoito (osa 1): Munuaissairauden päätelmät: Globaalien tuloksen parantamista (KDIGO) koskeva kiistakonferenssi. Kidney Int 95: 268–280, 2019

11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Konferenssin osanottajat: Glomerulaaristen sairauksien hallinta ja hoito (osa 2): Munuaissairauden päätelmät: Maailmanlaajuisten tulosten parantaminen (KDIGO) -kiistakonferenssi. Kidney Int 95: 281–295, 2019

12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biologics autoimmuunimunuaissairauksien hoitoon. Nat Rev Nephrol 12: 217–231, 2016

13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Tulehdusprosessit munuaisfibroosissa. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014

14. Proschak E, Stark H, Merk D: Suunniteltu polyfarmakologia: Lääkekemistin näkökulma monikohdeyhdisteisiin. J Med Chem 62: 420–444, 2019

15. Bansal Y, Silakari O: Monifunktionaaliset yhdisteet: Älykkäät molekyylit monitekijäsairauksiin. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014

16. Talevi A: Monikohdefarmakologia: "Skeleton key -lähestymistavan" mahdollisuudet ja rajoitukset lääkekemistin näkökulmasta. Front Pharmacol 6: 205, 2015

17. Chalikias G, Tziakas D: Angiotensiinireseptorin neprilysiinin estäjien-2019 päivitys. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020

18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sacubitril/valsartan terapeuttinen strategia HFpEF:ssä: Kliiniset näkemykset ja näkökulmat. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019

19. Imig JD: Sytokromi P450 epoksigenaasin sydän- ja verisuonihoitoon sekä munuaisten hoitoon tarkoitetut lääkkeet. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018

20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Ydinreseptorit munuaisissa terveyden ja sairauden aikana. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021

John D. Imig¹ , Daniel Merk²ja Eugen Proschak²

1 Drug Discovery Center ja Cardiovascular Center, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin

2 Farmaseuttisen kemian instituutti, Goethen yliopisto Frankfurt, Frankfurt, Saksa