Mielialaoireet ja krooninen väsymysoireyhtymä, joka johtuu uusiutuvasta-remitoivasta multippeliskleroosista, liittyy immuuniaktivaatioon ja poikkeavuuksiin Erythronissa, osa 2

3.1.2. Vammaisuuden ja MS-taudin vakavuuden ennustaminen immuunibiomarkkereilla

Cistanche voi toimia väsymystä ja kestävyyttä lisäävänä aineena, ja kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche tubulosa -keittiö voi tehokkaasti suojata maksan maksasoluja ja endoteelisoluja, jotka ovat vaurioituneet painoa kantavissa uimahiirissä, säätelevät NOS3:n ekspressiota ja edistävät maksan glykogeenia. synteesiä, jolloin se tehostaa väsymystä. Fenyylietanoli-glykosideja sisältävä Cistanche tubulosa -uute voi merkittävästi vähentää seerumin kreatiinikinaasi-, laktaattidehydrogenaasi- ja laktaattitasoja ja lisätä hemoglobiini- (HB)- ja glukoositasoja ICR-hiirillä, ja tällä voi olla väsymystä ehkäisevä rooli vähentämällä lihasvaurioita. ja maitohapon rikastamisen viivyttäminen energian varastointia varten hiirillä. Yhdiste Cistanche Tubulosa Tablets pidensi merkittävästi painoa kantavaa uintiaikaa, lisäsi maksan glykogeenivarastoa ja alensi seerumin ureatasoa harjoituksen jälkeen hiirillä, mikä osoittaa sen väsymystä ehkäisevän vaikutuksen. Cistanchis-keite voi parantaa hiirten kestävyyttä ja nopeuttaa väsymyksen poistumista harjoitushiiristä, ja se voi myös vähentää seerumin kreatiinikinaasin nousua kuormituksen jälkeen ja pitää hiirten luustolihasten ultrarakenteen normaalina harjoituksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että sillä on vaikutuksia. fyysisen voiman lisäämiseen ja väsymykseen. Cistanchis pidensi myös merkittävästi nitriitimyrkytettyjen hiirten eloonjäämisaikaa ja paransi sietokykyä hypoksiaa ja väsymystä vastaan.

Napsauta Extreme Fatigue

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Regressiot 1 ja 2 suoritettiin kaikille osallistujille (taulukko 3), ja ne osoittavat, että merkittävä osa PC_vammaisuuden varianssista (42,2 %) voidaan selittää Th1:llä, CIRS:llä ja Th{7} }akseli. Valitun MS-potilaiden ryhmän sisällä ei kuitenkaan voitu määrittää tällaisia ​​korrelaatioita. Regressio #2 osoittaa, että T-solujen kasvu, CIRS ja Th1 voisivat selittää merkittävän osan MS:n varianssista (53,3 %), ja kaikki ennustajat liittyvät positiivisesti. Kuvio 1 esittää MS-pisteen osittaisen regression Th1-profiilissa. Valitussa MS-potilasryhmässä 17,8 % MS-pisteiden varianssista ennustettiin Th1- ja CIRS-funktioiden yhdistettynä. Yhdistetyssä tutkimusryhmässä havaitsimme merkittäviä käänteisiä korrelaatioita PC_RBC:iden ja PC_vammaisten välillä (r {{20}} −0.264, p { {23}}.011, n=93) ja PC_MSSS (r=−0.251, p=0.015, n=93). Tästä huolimatta nämä vaikutukset ja PC_RBC-indeksit eivät olleet merkittäviä taulukossa 3 esitetyissä useissa regressioanalyyseissä.

3.1.3. Neuropsykiatristen (NP) oireiden ennustaminen Erythron-muuttujien ja immuuniindeksien perusteella

Teimme regressioanalyysin, jossa riippuvina muuttujina olivat neuropsykiatriset oireet ja selittävinä muuttujina PC{{0}}RBC:t, PC_RBC-indeksit ja immuuniprofiilit (taulukko 4). Regressio #1 osoittaa, että suuri osa PC_PP:n varianssista (50,6 %) selittyy Th17--akselilla, valkosolujen määrällä (WBC), CIRS:llä (kaikki positiivisesti liittyvät) ja PC_RBC:t (käänteisesti yhdistetty). Sukupuolen pakotettu sisällyttäminen tähän regressioanalyysiin osoitti, että sukupuoli ei ollut merkitsevä (t=−0,52, p=0,607) ja että PC_RBC pysyi merkitsevänä (t {{15). }} −2,55, p=0,013). Kuvat 2 ja 3 esittävät PC_PP:n osittaisen regression Th17--akselilla ja PC_RBC:t, vastaavasti. Lisäksi MSSS:n pakotettu lisääminen analyysiin (regressio #2) osoittaa, että 56,3 % PC_PP:n varianssista selittyy MSSS:llä, valkosoluilla, T-solujen kasvulla (positiivisesti yhdistetty) ja sukupuolella. Regressio #3 osoittaa, että kun otamme mukaan vain potilaat, 17,1 % PC_PP:n varianssista selittyy valkosoluilla (positiivinen assosiaatio) ja PC_RBC:llä (käänteinen assosiaatio). Nämä assosiaatiot säilyivät merkittävinä sukupuolen aloittamisen jälkeen, mikä ei ollut merkitsevää (t=0.52, p=0.603). Regressiot 4 - 9 osoittavat sytokiinien ja punasolujen profiilien eri alidomeenipisteiden regressiot samalla kun otetaan huomioon demografisten tietojen vaikutukset. Suurin vaikutuskoko määritettiin puhtaille psykosomaattisille oireille, mikä osoitti, että 50,3 % sen varianssista selittyy Th17--akselilla, valkosoluilla, CIRS:llä (kaikki positiivisesti assosioituneet) ja sukupuolella (regressio #4). PC_RBC:t osoittivat merkittävää vaikutusta kaikkiin alialueisiin paitsi puhtaasti psykosomaattisiin, väsymys- ja unialueisiin. Nämä vaikutukset pysyivät merkittävinä jopa sen jälkeen, kun sukupuoli oli pakotettu regressioanalyyseihin. Suuri osa väsymyksen varianssista (41,7 %) selittyy neurotoksisuudesta, sukupuolesta ja CIRS:stä. Kuvio 4 esittää väsymyksen osittaisen regression hermotoksisuuteen.

3.2. Automaattisten lineaaristen mallinnusten analyysien tulokset overfit-ehkäisyllä

Taulukossa 5 esitetään automaattisen lineaarisen mallinnuksen tulokset (parhaat alajoukot, joissa on ylisovituksen estokriteeri) PC_-vammaisuuden, PC_PP:n ja aliverkkotunnuksen pisteet riippuvina muuttujina sekä seerumin erythron-muuttujia, valkosoluja, sytokiinit, kemokiinit ja kasvutekijät selittäviksi muuttujiksi ottaen huomioon iän, sukupuolen, BMI:n ja tupakoinnin. Regressio #1 osoittaa, että PC-vammaisuuden parhaat ennustajat ovat IFN-, IL-17 ja sIL-RA (kaikki positiivisesti liittyvät), jotka yhdessä selittävät 45,9 % PC-vammaisuuden varianssista. Regressio #2 osoitti, että 47,4 % PC_PP-pisteiden varianssista selittyy valkosoluilla, IL-10, IL-6 (positiivisesti) ja PC_punasoluilla (käänteisesti). Aliverkkotunnusten pisteiden parhaat ennustajat olivat valkosolut ja erilaiset sytokiinit, mukaan lukien IFN-, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, TNF-, MIP1A, MCP1 (kaikki positiivisesti) sekä PC_RBC:t ja sIL-1RA (molemmat käänteisesti).

4. Keskustelu

4.1. Immuuniprofiilit lähetysvaiheessa

Tämän tutkimuksen ensimmäinen merkittävä havainto on, että merkittävällä osalla (50,9 %) remitoituneista RRMS-potilaista on aktivoituneita IRS- ja CIRS-, M1-, Th1-, Th17- ja T-solujen kasvutekijäprofiileja. Lisäksi havaitsimme, että Th1- ja Th17--akselin aktivoitumisen yhdistelmä, lisääntynyt IFN- ja IL-17 sekä lisääntyneet CIRS-indikaattorit liittyvät MS-tautiin liittyviin vammoihin. Sellaisenaan osalla taudin saaneista potilaista on jatkuva yleistynyt immuuni-inflammatorinen prosessi, johon liittyy lisääntynyt neurotoksinen kapasiteetti, mikä viittaa siihen, että RRMS:n patofysiologiset tekijät ovat edelleen aktiivisia esimerkiksi betaferoni- (IFN-1) ja natalitsumabihoidoista huolimatta. .

Nykyiset havainnot laajentavat aiempia tuloksia, joiden mukaan keskus- ja perifeeristen Th-1/Th-2 sytokiinien, mukaan lukien TNF-, IL-10, sIL-RA ja muut IRS:n komponentit, määrä on lisääntynyt merkittävästi. /CIRS havaitaan RRMS-potilailla, jotka ovat remissiovaiheessa [51,52]. Kallaur et ai. havaitsi epätasapainon Th1-, Th2- ja Th17-sytokiinien välillä remitoituneilla MS-potilailla [53]. Hollifield et ai. raportoivat merkittävästi alentuneen TGF- ja IFN-, IL-1-, T-solumitogeenin (PHA) ja myeliinin emäksisen proteiinin perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) remitoituneiden MS-potilaiden [54]. Ehdotettiin, että aktiivinen vaihe eroaa remissiovaiheesta epänormaalien sytokiiniprofiilien suhteen [18]. Esimerkiksi RRMS:n uusiutumisvaiheessa (määritelty uusiksi tai paheneviksi oireiksi, jotka jatkuvat vähintään 24 tuntia ja jotka ilmaantuvat vähintään 30 päivää edellisen relapsin jälkeen) TGF- 1 väheni merkittävästi, kun taas tämä sytokiini lisääntyi remissiovaiheessa. , mikä osoittaa lisääntyneitä CIRS- ja Treg-toimintoja [55–58]. Lisäksi Th17:n säätely lisääntyy ja IFN- --ilmentävien Th17-lymfosyyttien määrä lisääntyy merkittävästi MS-potilaiden aivo-selkäydinnesteessä uusiutumisvaiheen aikana [59,60]. Lisäksi lisääntynyttä Th17:ää havaitaan usein RRMS:ssä [61], ja IL-17A ja IL-17F liittyvät uusiutumisten määrään [62].

Jatkuva IRS/CIRS-vaste, jossa M1-, Th1- ja Th17--akseliprofiilit ovat säädellyt ja IFN-tuotanto remitoituvan vaiheen aikana, voi edistää veri-aivoesteen (BBB) ​​hajoamista ja kroonista neurotoksisuutta [63], ja siten demyelinisaatio. Keskushermoston hermoston tulehdusta voi pahentaa perifeeristen tulehdusvälittäjien kulkeutuminen BBB:n vaurioituneiden aivojen endoteelisolujen läpi [64]. Lisäksi immuuniaktivaatio, joko IRS tai CIRS, voi aiheuttaa viruksen uudelleenaktivoitumista, jolla voi olla merkitystä MS-taudissa. Esimerkiksi lisääntynyt CIRS-aktiivisuus voi johtaa immunosuppressioon, mikä voi aktivoida uudelleen piileviä virusinfektioita. Relapsien jälkeen naiset, mutta eivät miehet, voivat osoittaa Epstein-Barr-viruksen (EBV) uudelleenaktivoitumista B-lymfosyyteissä [65]. RRMS:n korkeampaan uusiutumisasteeseen liittyy joidenkin ihmisen endogeenisten retrovirusten (HERV) lisääntynyt ilmentyminen [66]. HERV-W-perheeseen kuuluvan MS-tautiin liittyvän retroviruksen (MSRV) uudelleenaktivoituminen voi ohjata IRS-aktivaatiota Toll-Like Receptor -aktivoinnin kautta, vaikka MSRV:n uudelleenaktivoituminen voi myös johtua IRS-aktivaatiosta [67]. On lisättävä, että lisääntynyt IFN- ja IL-17-tuotanto, joka liittyy lisääntyneisiin vammoihin remitoitumisvaiheen aikana, voi vaikuttaa autoimmuniteettiin eri mekanismien kautta [68].

Myöhemmissä tutkimuksissa tulisi selvittää, onko potilaiden ryhmä, jotka ovat saavuttaneet remission ja joilla on kohonneet immuunireaktiot, alttiita uusille pahenemisvaiheille tai ilmenemään nopeutuneesta uusiutumisesta tai siirtymisestä SPMS:ään. On ehdotettu, että uusien pahenemisvaiheiden ehkäisyssä käytettävä lääkekohde sisältää laajemman immuunijärjestelmän aktivoinnin, joka kattaa M1-, Th1-, IFN-, Th17--akselin, IRS- ja CIRS-profiilit, sen sijaan että kohdistaisi sen yksittäiseen osa-alueeseen. immuunijärjestelmää.

4.2. MS-taudin aiheuttamat immuuniprofiilit ja masennus, ahdistuneisuus ja fysiosomaattiset oireet

Tämän tutkimuksen toinen tärkeä havainto on, että väsymys-, masennus- ja ahdistuneisuuspisteet ovat merkittävästi korkeammat remitoituneilla RRMS- ja SPMS-potilailla verrattuna terveisiin verrokkeihin ja että MS-tautiin liittyvät vammat remittivaiheen aikana liittyvät vahvasti krooniseen väsymykseen, masennukseen, ja ahdistuneisuus, psykosomaattiset ja autonomiset oireet sekä unettomuus. Koska arvioimme HAMD-, HAMA- ja FF-asteikot tutkimusta edeltäneiden kolmen kuukauden aikana, tulokset osoittavat, että vammaisuuden pieneen kasvuun liittyy lisääntynyt krooninen väsymys ja krooniset mielialaoireet. Relapsien aikana masennusoireet ovat voimakkaampia kuin remissiovaiheessa [69], vaikka muut raportit osoittavat, että masennusoireiden ja eri kliinisten vaiheiden välillä ei ole merkittävää yhteyttä [70].

Tärkeää on, että krooninen väsymys ja affektiiviset oireet remissio-RRMS-vaiheen aikana ovat suurelta osin ennustettu Th17--akselilla, lisääntyneellä CIRS- ja WBC-luvuilla sekä lisääntynyt IL-10, IL-6, IL -9, IL-13, IL-4 ja IFN- . Sellaisenaan Th17--akselin ja CIRS:n lisääntynyt aktivaatio RRMS:n remitoituneen vaiheen aikana voi aiheuttaa kroonista väsymystä ja MS-taudin aiheuttamia mielialaoireita. Aiemmat raportit osoittivat, että IL-6 liittyy positiivisesti RRMS:n [2,71,72] ja PMS:n [73] aiheuttamiin masennusoireisiin. Kroonisen väsymysoireyhtymän katsotaan olevan immuuni-inflammatorinen sairaus, jolla on monia patofysiologisia yhtäläisyyksiä multippeliskleroosin kanssa, mukaan lukien monet immunologiset ja neurologiset poikkeavuudet, kuten immuuniaktivaatio, immunosuppressio, mitokondrioiden toimintahäiriöt, lisääntynyt ydintekijä-KB:n synteesi ja autoimmuniteetti, sekä lisääntynyt hapettumisvaurio ja heikentynyt antioksidanttikapasiteetti [16]. Samoin masennukselle on tunnusomaista aktivoituneet IRS-, CIRS- ja oksidatiiviset stressireitit [27,74–76].

Aiemmin on raportoitu, että lisääntyneet IL-17, IL-6 ja TNF- (tässä tutkimuksessa Th17--akselin komponentit) edistävät vakavaa masennusta ja kroonisia väsymysoireita. [16,27,33,49,77–82]. Mielenkiintoista on, että ensimmäinen paperi, joka raportoi kohonneesta TNF-arvosta vakavassa masennuksessa, havaitsi, että tämän sytokiinin seerumitasot olivat korkeammat vakavassa masennuksessa kuin MS-taudissa [83]. Morris ja Maes päättelivät, että MS-taudissa immuuniaktivaatio, mukaan lukien Th17--akselin komponenttien aktivoituminen, voi aiheuttaa kroonista väsymystä ja psykosomaattisia oireita [16].

Th17--akselin komponenttien neurotoksiset vaikutukset, joilla on keskeinen rooli MS-taudissa ja MS:n aiheuttamissa väsymys- ja mielialaoireissa, johtuvat niiden roolista perifeerisessä tulehduksessa, suolistoesteen ja BBB:n hajoamisessa, mikrogliaaktivaatiossa, hermotulehduksessa ja neurotoksisuus keskushermostopiireihin [49,77,81,84,85]. Aktivoituneet immuuni-inflammatoriset reitit ja niistä johtuvat aivojen rakenteen ja toimintojen poikkeamat voivat tehdä MS-potilaista alttiiksi mielialaoireille ja krooniselle väsymysoireyhtymälle [16,73,86]. On lisättävä, että lisääntynyt väsymys ja mielialaoireet akuuttien pahenemisvaiheiden aikana [87,88] voivat johtua aktivoiduista immuuni-inflammatorisista ja typpioksidatiivisista stressireiteistä [19,75,81,89–91].

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】