Molekyylisiä näkemyksiä nikotiinin hyödyistä muistiin ja kognitioon (arvostelu)

Abstrakti

Nikotiinin terveysriskit tunnetaan hyvin, mutta on olemassa näyttöä sen hyödyllisistä vaikutuksista kognitiivisiin toimintoihin. Tässä katsauksessa keskityttiin nikotiinin raportoituihin hyötyihin aivoissa ja esitetään yhteenveto niihin liittyvistä taustalla olevista mekanismeista. Nikotiinin antaminen voi parantaa kognitiivista heikkenemistä Alzheimerin taudissa (AD) ja dyskinesiaa ja muistin heikkenemistä Parkinsonin taudissa (PD). Vaikutusmekanisminsa osalta nikotiini hidastaa PD:n etenemistä estämällä Sirtuin 6:ta, stressiin reagoivaa proteiinideasetylaasia, mikä vähentää hermosolujen apoptoosia ja parantaa hermosolujen eloonjäämistä.

Napsauta tarkistaaksesi, mihin cistanchea käytetään

AD:ssa nikotiini parantaa kognitiivista heikkenemistä tehostamalla proteiinikinaasi B:n (kutsutaan myös nimellä Akt) aktiivisuutta ja stimuloimalla fosfoinositidi-3-kinaasi/Akt-signalointia, joka säätelee oppimis- ja muistiprosesseja. Nikotiini voi myös aktivoida kilpirauhasen reseptorin signalointireittejä parantaakseen kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttamaa muistin heikkenemistä. Terveillä yksilöillä nikotiini parantaa unen puutteen aiheuttamaa muistin heikkenemistä tehostamalla kalmoduliinista riippuvan proteiinikinaasi II:n fosforylaatiota, joka on tärkeä solujen lisääntymisen ja synaptisen plastisuuden säätelijä.

Lisäksi nikotiini voi parantaa muistin toimintaa vaikuttamalla kromatiinin modifikaatioon estämällä histonideasetylaaseja, jotka aiheuttavat transkription muutoksia muistiin liittyvissä geeneissä. Lopuksi, nikotiinin antamisen on osoitettu pelastavan pitkäaikaisen tehostumisen yksilöillä, joilla on univaje, AD, krooninen stressi ja kilpirauhasen vajaatoiminta, pääasiassa desensibilisoimalla 7 nikotiiniasetyylikoliinireseptoria. Lopuksi voidaan todeta, että nikotiinilla on useita kognitiivisia etuja terveillä yksilöillä sekä niillä, joilla on eri sairauksiin liittyviä kognitiivisia toimintahäiriöitä. Lisätutkimusta tarvitaan kuitenkin, jotta saadaan selville akuutin ja kroonisen nikotiinihoidon vaikutus muistin toimintaan.

1. Esittely

Nikotiini tai 3-(1-metyylipyrrolidin-2-yyli)pyridiini on alkaloidi, jota löytyy tupakkakasvista (1,2). Nikotiinin käyttö voi johtaa useisiin terveydellisiin komplikaatioihin, kuten sydän- ja keuhkosairauksiin, ja lisää syöpäriskiä (3) ja alttiutta useille tartuntataudeille, kuten tuberkuloosille, keuhkokuumeelle ja sukupuolitaudeille, kuten klamydialle (4). Kasvava näyttö kuitenkin viittaa siihen, että nikotiinilla on myös hyödyllisiä terveysvaikutuksia, erityisesti kognitiivisten toimintojen kannalta. Nikotiini toimii nikotiinikolinergisten reseptoreiden (nAChR:t) agonistina, joita löytyy sekä keskushermostossa (CNS) että ääreishermostossa (2,5,6). Jokainen nAChR käsittää viisi tai alayksikköä (7). Potentiaalisia alayksikköjä on yhdeksän ja kolme alayksikköä, ja eri nAChR-reseptorin alatyypeillä on näiden alayksiköiden koostumukset vaihtelevat (8, 9). Yleisimmät ihmisen aivoissa esiintyvät reseptorialatyypit ovat 4 2, 3 4 (heterogeeninen) ja 7 (homomeerinen) (10).

3 4 nAChR:n tiedetään välittävän nikotiinin sydän- ja verisuonivaikutuksia (11), kun taas homomeerisen 7 nAChR:n arvellaan osallistuvan synaptiseen siirtymiseen sekä oppimiseen ja sensoriseen portitukseen (12,13). Nikotiinin tai asetyylikoliinin aiheuttama nAChR:ien stimulaatio keskushermostossa säätelee useiden välittäjäaineiden, kuten dopamiinin, glutamaatin, serotoniinin, norepinefriinin ja -aminovoihapon, vapautumista (14,15). Siksi sairauden seurauksena tapahtuvat muutokset nAChR:ien ilmentymisessä tai toiminnassa voivat muuttaa muiden välittäjäaineiden vapautumista ja siten vaikuttaa aivojen toimintaan. On yleisesti tiedossa, että pitkäaikainen altistuminen nikotiinille aiheuttaa nAChR-herkkyyttä (16), mikä johtaa muistin heikkenemiseen muuten terveillä henkilöillä (17). Tällainen nikotiinin aiheuttama kognitiivinen toimintahäiriö liittyy useisiin mekanismeihin, mukaan lukien fosfodiesteraasi-5 (PDE-5) -signalointireitin aktivaatio ja estrogeenin biosynteesin estyminen (18, 19). Erityisesti nikotiini stimuloi PDE-5:n (19,20) ilmentymistä, jolla on rooli syklisen guanosiinimonofosfaatin ja syklisen adenosiinimonofosfaatin pilkkomisessa, jotka aktivoivat alavirran signaalireittejä, jotka edistävät muistin heikkenemistä (21-23).

Nikotiini estää myös estrogeenisyntaasin (aromataasi) aivoissa, mikä on tärkeää estrogeenin biosynteesille (18,24). Estrogeeni aktivoi aivoissa estrogeenireseptoreita, jotka toimivat transkriptiotekijöinä ja lisäävät useiden välittäjäaineiden (mukaan lukien glutamaatin, asetyylikoliinin, serotoniinin ja noradrenaliinin) ilmentymistä ja stimuloivat siten muistin koodaamiseen tarvittavia hermosoluja (25). Siksi nikotiinin (20, 26) aiheuttamat muutokset estrogeenin biosynteesissä sekä nikotiinin aiheuttama PDE-5-tason nousu voivat johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen terveillä yksilöillä. Toisin kuin nämä nikotiinin haitalliset vaikutukset kognitiivisiin toimintoihin, jotkut tutkimukset raportoivat, että nikotiinilla on myös hyödyllisiä vaikutuksia muistiin ja oppimisprosesseihin. Näin ollen tämä katsaus tekee yhteenvedon nikotiinin mahdollisista eduista kognitioon (kuva 1).

2. Nikotiinin edut Alzheimerin taudissa (AD)

AD on hermostoa rappeuttava sairaus, joka vaikuttaa ensisijaisesti iäkkäisiin aikuisiin ja aiheuttaa dementiaa (27). AD:lle on ominaista myrkyllisten amyloidi- (A)- ja tau-proteiinien kerääntyminen aivoihin (28, 29). Erityisesti A:n kertymisen on osoitettu estävän mitokondrioiden toimintaa, mikä johtaa lisääntyneeseen reaktiivisten happilajien muodostumiseen ja tulehdusprosessien stimulaatioon (30). Itse asiassa useat tutkimukset ovat paljastaneet, että A-kertymä muuttaa aivojen fysiologista toimintaa ja aiheuttaa hermosolujen toimintahäiriöitä (31, 32). Valitettavasti AD:hen ei ole vielä parannuskeinoa, ja tautia hoidetaan tällä hetkellä hidastamalla sen etenemistä antamalla antioksidantteja ja lääkkeitä, kuten koliiniesteraasi-inhibiittoreita (33). Kolinergisen hypoteesin mukaan AD:n kognitiivinen heikkeneminen johtuu sentraalisen kolinergisen hermovälityksen puutteista, jotka johtuvat asetyylikoliinin katoamisesta (34). Siksi koliiniesteraasi-inhibiittorit (kuten donepetsiili ja galantamiini), jotka estävät asetyylikoliinin hajoamisen, ovat edelleen ensisijainen tapa palauttaa keskuskolinerginen toiminta AD:ssa.

Lisäksi muutoksia 7 nAChR:n ilmentymisessä ja tiheydessä hippokampuksessa on havaittu AD:ssa, ja niillä näyttää olevan suurin vaikutus kognitiiviseen toimintaan (35). Tällaisten 7 nAChR:n on myös havaittu olevan yhdessä plakkien kanssa AD:ssa (36). Siksi 7 nAChR:n agonistit, mukaan lukien nikotiini, voivat olla käyttökelpoisia AD:n hoidossa. Nikotiinin nAChR:ien stimulaatio vaikuttaa todennäköisesti myös alavirran signaalimolekyyleihin, mukaan lukien proteiinikinaasit, jotka ovat tärkeitä synaptisen plastisuuden ja muistin säätelijöitä (37). Erityisesti proteiinikinaasi B (kutsutaan myös nimellä Akt) on fosfoinositidi-3-kinaasin (PI3K)/Akt-signalointireitin keskusmolekyyli, jolla on elintärkeä rooli keskushermoston hermosolujen säätelytoiminnoissa, mukaan lukien hermosolujen selviytymisessä. 38-42) sekä oppimisen ja muistin koodaus (38,43,44).

Siksi oletetaan, että nAChR:ien stimulaatio nikotiinilla tai sen analogeilla aktivoi PI3K/Akt-signalointireitin, joka puolestaan ​​säätelee oppimis- ja muistiprosesseja (42, 45). Todellakin, akuutin ja kroonisen nikotiinin antamisen on raportoitu parantavan kognitiivista heikkenemistä potilailla, joilla on AD (46–48). Lisäksi akuutin nikotiinin antamisen elektroenkefalografian (EEG) aikana AD-potilaille, jotka saivat koliiniesteraasi-inhibiittoreita, havaittiin siirtävän EEG-lukemat kohti normaaleja tasoja (49). Siten nikotiinin antamisella voi olla edullinen vaikutus AD:ssa havaittuun kognitiiviseen heikkenemiseen.

3. Nikotiinin edut Parkinsonin taudissa (PD)

PD on AD:n jälkeen toiseksi yleisin hermostoa rappeuttava sairaus, joka vaikuttaa iäkkäisiin yksilöihin (50). Vaikka PD:n tarkkaa syytä ei vieläkään täysin ymmärretä, sen patogeneesi sisältää dopaminergisten hermosolujen (dopamiinia tuottavien hermosolujen) katoamisen tai rappeutumisen keskiaivojen mustakalvossa (51). Tämä dopaminergisten hermosolujen menetys aiheuttaa motorisen kontrollin heikkenemistä, vapinaa, jäykkyyttä ja bradykinesiaa sekä kognitiivista heikkenemistä (52,53). PD:n eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovat paljastaneet, että nikotiini voi suojata aivosoluja vaurioilta (54,55). Savukkeiden tupakoinnin on myös raportoitu vähentävän PD:n esiintymisen riskiä (53), ja nikotiini voi auttaa parantamaan joitain PD:n oireita, kuten dyskinesiaa ja muistihäiriöitä (55).

Nikotiinin neuroprotektiivisia vaikutuksia PD:ssä on todellakin tutkittu in vitro ja in vivo, ja niiden oletetaan johtuvan ensisijaisesti sen eloonjäämistä edistävistä vaikutuksista dopaminergisiin hermosoluihin (56). Sen lisäksi, että nikotiini aktivoi eloonjäämistä edistäviä signalointireittejä aivoissa, kuten edellä mainittu PI3K/Akt-reitti, nikotiini voi myös hidastaa PD:n etenemistä estämällä Sirtuin 6:ta (SIRT6), NAD plus -riippuvaista luokan III diasetylaasia (57). ). Tämän SIRT6:n suppression havaittiin vähentävän apoptoosia ja lisäävän hermosolujen eloonjäämistä (57). Useat tutkimukset raportoivat johdonmukaisesti, että SIRT6:n yli-ilmentyminen heikentää kontekstuaalista pelkomuistin muodostumista (58, 59). Tästä huolimatta toisessa tutkimuksessa havaittiin, että SIRT6:n menetys aivoissa aiheuttaa myös muistin heikkenemistä (60). Siksi nikotiinin vaikutukset SIRT6:een PD:ssä vaativat lisätutkimuksia.

4. Nikotiinin hyödyt muistiprosesseihin potilailla, joilla on kilpirauhassairaus

Tutkimukset ovat paljastaneet, että kilpirauhashormonit (61), mukaan lukien tyroksiini (T4) ja trijodityroniini (T3), säätelevät aivojen kehitystä, neurogeneesiä, synaptogeneesiä ja myelinaatiota (62, 63). T3 ja T4 syntetisoituvat kateenkorvassa (64, 65), vapautuvat verenkiertoon ja lopulta saavat vaikutuksensa sitoutumalla ydinreseptoriin, jota kutsutaan kilpirauhashormonireseptoriksi (TR), jota esiintyy kahdessa eri isomuodossa, ja ( 66). Näiden isoformien ilmentymistasot vaihtelevat eri kudoksissa: 1-reseptori ilmentyy ensisijaisesti sydämessä ja luurankolihaksessa (67), kun taas 1-reseptori ilmentyy pääasiassa maksassa, munuaisissa ja aivoissa (68). TR:t ilmenevät myös runsaasti aivotursossa, joka on osa aivoja, joka vastaa muistin muodostumisesta (63). Siksi sairauksissa, kuten kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta ja kretinismi, joissa kilpirauhashormonitasot ovat epänormaalit (69, 70), aivotursotoiminta voi heikentyä, mikä johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen (71).

Itse asiassa hermokuvaustutkimukset ovat osoittaneet, että aivotursun rakenne ja toiminta ovat muuttuneet potilailla, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (72–74). On huomattava, että akuutin nikotiinin antamisen on raportoitu aktivoivan TR:itä (erityisesti TR:tä aivoissa) ja siten voivan parantaa oppimis- ja muistiprosesseja tietyillä yksilöillä (66). Lisäksi TR-poisto hiirillä ei vaikuttanut muistitoimintoihin nikotiinin annon jälkeen, mikä vahvistaa TR:n roolin muistiprosesseissa (75). Lisäksi nikotiinin havaittiin parantavan kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttamaa muistin heikkenemistä moduloimalla kalsineuriinia, joka säätelee kalsineuriinista riippuvan proteiinikinaasi II:n (CaMKII) toimintaa synaptisen plastisuuden parantamiseksi (76). Nikotiinin antamisen tarkat taustalla olevat mekanismit kilpirauhassairauksia sairastavien potilaiden kognitiivisten häiriöiden parantamisessa vaativat kuitenkin lisätutkimuksia.

5. Nikotiinin vaikutukset terveiden yksilöiden kognitiiviseen toimintaan

On yhä enemmän todisteita siitä, että nikotiinin antaminen voi parantaa muistia muuten terveillä yksilöillä. Esimerkiksi tutkimukset paljastivat, että unen puute aiheuttaa muistin heikkenemistä alentamalla CaMKII:n fosforylaatiota, joka on solujen lisääntymisen ja synaptisen plastisuuden olennainen säätelijä (77–79). CaMKII:n havaittiin aiemmin säätelevän glutamaattireseptorialayksikön 1 ilmentymistä ja sen kulkeutumista synaptiselle pinnalle, mikä on välttämätöntä normaalille aivotoiminnalle ja muistin muodostukselle (80). Johdonmukaisesti akuutin nikotiinin antamisen havaittiin parantavan univajeen aiheuttamia muistihäiriöitä tehostamalla CaMKII:n fosforylaatiota (81). Siksi nikotiini voi parantaa unen puutteesta johtuvia muistihäiriöitä muuten terveillä henkilöillä.

6. Nikotiinin aiheuttamat kromatiinimuunnokset voivat parantaa muistia ja oppimista

Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että nikotiini vaikuttaa kromatiiniin solun tumassa (82–84). Kromatiini koostuu neljästä alayksiköstä, joita kutsutaan histoneiksi ja joita voidaan modifioida asetyloimalla, metyloimalla tai fosforyloimalla (85), mikä säätelee geenin transkriptiota (86,87). Erityisesti histoniasetyylitransferaaseilla ja histonideasetylaaseilla (HDAC) on olennainen rooli kromatiinin modifikaatioissa, jotka liittyvät erilaisiin solutoimintoihin, mukaan lukien muisti ja synaptinen plastisuus (88, 89). Esimerkiksi HDAC:iden estäminen voi lisätä muistiprosesseihin osallistuvien avaingeenien ilmentymistä, jota säätelee cAMP-vasteelementtiä sitova proteiini (CREB)-CREB-sitova proteiini transkriptiokompleksi (89).

Erityisesti HDAC4:n on osoitettu olevan ratkaiseva oppimis- ja muistiprosessien kannalta (89,90). Koska tupakoinnin on raportoitu moduloivan kromatiinin säätelyä muuttamalla HDAC:iden, kuten HDAC6:n, toimivuutta keuhkoissa (83), sillä voi myös olla samanlainen vaikutus keskushermostoon. On todellakin paljastunut, että nikotiini voi estää HDAC:itä aivoissa ja siten parantaa muistin toimintaa (84). Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin tutkimaan nikotiinin vaikutusta kognitiiviseen toimintaan kromatiinimodulaation kautta.

7. Nikotiinin sähköfysiologiset vaikutukset: Synapsien vahvistaminen

Aivojen neuronit yhdistyvät muodostaen verkostoja, jotka on järjestetty toiminnan mukaan (91). Siksi näiden yhteyksien ymmärtäminen mahdollistaa tiettyjen alueiden stimuloinnin ja tallentamisen, jotta voidaan seurata välittäjäaineiden vapautumista ja reseptorivastetta tietyillä aivojen alueilla. Pitkän aikavälin potentiaatiota (LTP) käytetään mittaamaan synaptista plastisuutta, ja se voi tarjota solumallin oppimiseen ja muistin koodaukseen. Esimerkiksi presynaptisista hermosoluista postsynaptisiin hermosoluihin vapautuvan glutamaatin tason nousun havaittiin tehostavan virittävä postsynaptista potentiaalia hippokampuksessa tilaoppimistehtävien aikana (92). Aikaisemmin tutkimukset ovat raportoineet, että akuutti nikotiinialtistus pelastaa LTP:n yksilöillä, joilla on univaje (81).

Lisäksi nikotiinin kroonisen antamisen on havaittu parantavan LTP:tä AD:ssa, kroonisen stressin malleissa ja kilpirauhasen vajaatoiminnassa (74, 93, 94). On myös lisääntyvää näyttöä siitä, että LTP:n palautuminen nikotiinialtistuksesta liittyy välttämättömien kinaasien, kuten CREB:n ja CaMKIV:n, fosforylaation normalisoitumiseen (48, 78, 95). Siksi nikotiinin antaminen voi vahvistaa kahden hermosolun välisiä synapseja, mikä johtaa parantuneeseen muistiin sekä terveillä yksilöillä että niillä, joilla on sairauksia, kuten AD tai kilpirauhasen vajaatoiminta.

8. Johtopäätökset

Tämän katsausartikkelin tutkimuksissa raportoidut havainnot osoittavat, että nikotiini voi stimuloida muistin toimintaa. Siksi, vaikka nikotiini on samanlainen kuin muut psykoaktiiviset aineet, koska se voi aiheuttaa riippuvuutta tai väärinkäyttöä, sillä on myös tiettyjä hyödyllisiä vaikutuksia, kuten terveiden yksilöiden kognitiivisten toimintojen parantaminen ja muistitoiminnan palauttaminen potilailla, joilla on sairauksia, kuten AD, PD ja kilpirauhasen vajaatoiminta.

Cistanche-hermoja suojaava vaikutus

Cistanche on kasviuute, joka tunnetaan hermostoa suojaavista ominaisuuksistaan, ja sen vaikutusmekanismiin uskotaan liittyvän antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja antiapoptoottisia vaikutuksia. Cistanchen hermoja suojaaviin vaikutuksiin liittyy useita asiaankuuluvia testejä ja sovellustapauksia, joihin kuuluvat:

1. In vitro -tutkimukset: In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche-uute suojaa hermosoluja stressin aiheuttamilta vaurioilta vähentämällä oksidatiivista stressiä ja tulehdusta.

2. Eläintutkimukset: Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche voi suojata aivoiskemian, traumaattisen aivovaurion ja hermomyrkkyaltistuksen aiheuttamilta hermosoluvaurioilta.

3. Ihmisillä tehdyt tutkimukset: Cistanchen hermoja suojaavista vaikutuksista ihmisillä on vain vähän kliinistä näyttöä, mutta joissakin tutkimuksissa on viitattu, että se voi parantaa kognitiivisia toimintoja ja vähentää ikääntymiseen liittyvää muistin heikkenemistä.

Viitteet

1 Benowitz NL, Hukkanen J ja Jacob P III: Nikotiinikemia, aineenvaihdunta, kinetiikka ja biomarkkerit. Handb Exp Pharmacol 192: 29-60, 2009. doi 10.1007/978-3-540-69248-5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y ja Leslie FM: Alfa7-nikotiiniasetyylikoliinireseptorin alayksikön mRNA:n jakautuminen kehittyvässä hiiressä. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P ja Garg A: Nikotiinin haitalliset vaikutukset. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24-31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR ja Scott DA: Tupakan käyttö lisää alttiutta bakteeri-infektioille. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Nikotiiniasetyylikoliinireseptori ja hermo-lihasvälityksen rakenteellinen perusta: näkemyksiä Torpedon postsynaptisista kalvoista. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: Nikotiiniasetyylikoliinireseptorit autonomisissa hermosolmuissa. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M ja Clementi F: Aivojen nikotiiniasetyylikoliinireseptorit: Alkuperäiset alatyypit ja niiden merkitys. Trends Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: Neuronaalisen nikotiiniasetyylikoliinireseptorin rakenne ja toiminta ja vaste nikotiinille. Int Rev Neurobil 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ ja McIntosh JM: Nikotiiniasetyylikoliinireseptorit neuropaattisessa ja tulehduksellisessa kivussa. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W ja Toll L: Uudet 3 4 nikotiiniasetyylikoliinireseptoriselektiiviset ligandit. Löytö, rakenne-aktiivisuustutkimukset ja farmakologinen arviointi. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC ja Sapru HN: Kardiovaskulaariset vasteet nikotiinin mikroinjektioihin rotan kaudaaliseen ventrolateraaliseen ydinytimeen. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J ja Gordon J: AR-R17779 ja alfa7-nikotiiniagonisti parantavat rottien oppimista ja muistia. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR ja Groppi VE: Selektiivinen alfa7-nikotiiniasetyylikoliinireseptorin agonisti PNU-282987 [N-[(3R)-1-atsabisyklo[2.2.2] okt-3-yyli]-4-klooribentsamidihydrokloridi] tehostaa GABAergistä synaptista aktiivisuutta aivoviipaleissa ja palauttaa kuuloporttivajeen nukutetuissa rotissa. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: Nikotiinin farmakologia: riippuvuus, tupakoinnin aiheuttamat sairaudet ja lääkkeet. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS ja Markou A: Nikotiiniriippuvuuden kehittymisen taustalla olevat neuronaaliset mekanismit: Vaikutukset uusiin tupakoinnin lopettamisen hoitoihin. Addict Sci Clin Pract 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS ja Brunzell DH: Se ei ole 'joko/tai': Nikotiiniasetyylikoliinireseptorien aktivointi ja herkkyyden poistaminen vaikuttavat molemmat nikotiiniriippuvuuteen ja mielialaan liittyvään käyttäytymiseen. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L ja Xiao Z: Nikotiini estää muistin CTL-ohjelmoinnin. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Nikotiinin ja johdettujen yhdisteiden vaikutukset aivoihin. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R ja Shukla N: Sildenafiili estää nikotiinin ja tuumorinekroositekijä-alfan aiheuttaman fosfodiesteraasin tyypin 5 noususäätelyn paisuvan verisuonten sileissä lihassoluissa: Välitys superoksidilla. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Kognitiiviset muutokset vaihdevuosien jälkeen: Estrogeenin vaikutus. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek-Łopacińska K ja Strosznajder JB: Syklinen GMP-aineenvaihdunta ja sen rooli aivofysiologiassa. J Physiol Pharmacol 56 (lisäosa 2): S15-S34, 2005.

22. Cui Q ja So KF: cAMP:n osallistuminen hermosolujen eloonjäämiseen ja aksonien regeneraatioon. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK ja Garcia-Osta A: Fosfodiesteraasi-5:n estäjät: Vaikutus hermotulehduksen, hermoston rappeutumisen ja kognition signalointireitteihin. Sovittelijat Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L ja Fowler JS: Nikotiini estää aivojen estrogeenisyntaasin (aromataasi): In vivo positroniemissiotomografiatutkimukset naaraspaviaanilla. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L ja Foster TC: Estrogeenireseptorit, hippokampus ja muisti. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Estradioli ja kognitiivinen toiminta: menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus. Horm Behav 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J ja Wang S: Alzheimerin tauti: Diagnoosi ja hoito taudin vakavuusasteella. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy MP ja LeVine H III: Alzheimerin tauti ja amyloidi-beetapeptidi. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C ja Busciglio J: Amyloidi-beetan erilaiset konformaatiot aiheuttavat hermotoksisuutta erillisillä mekanismeilla ihmisen aivokuoren hermosoluissa. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T ja Eder C: Amyloidin aiheuttamaa reaktiivisten happilajien tuotantoa ja esikäsittelyä säätelevät eri tavalla mikroglian ionikanavat. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ ja Mucke L: Amyloidi-beetan aiheuttama hermoston toimintahäiriö Alzheimerin taudissa: Synapseista kohti hermoverkkoja. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Onko amyloidi haitallista aivoille? Näkemyksiä ihmisen kuvantamistutkimuksista. Brain 139: 23–30, 2016.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K ja Garcia-Alcocer G: Terapiat Alzheimerin taudin ehkäisyyn ja hoitoon. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Koliiniesteraasi-inhibiittorit Alzheimerin taudin hoitoon: pääseminen ja pysyminen. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q ja Yakel JL: 7 nikotiinireseptorin aktivaation vaikutus glutamatergiseen siirtymiseen hippokampuksessa. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA ja Sattelle DB: Nikotiiniasetyylikoliinireseptorin signalointi: roolit Alzheimerin taudissa ja amyloidihermosuojassa. Pharmacol Rev 61: 39–61, 2009.

37. Giese KP ja Mizuno K: Proteiinikinaasien roolit oppimisessa ja muistissa. Learn Mem 20: 540-552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ ja Wandosell F: Akt-isoformien erityiset roolit apoptoosissa ja aksonien kasvun säätelyssä hermosoluissa. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ ja Reichardt LF: Neurotrofiinit: roolit hermosolujen kehityksessä ja toiminnassa. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F ja Garrido JJ: Neuronaaliset ja gliapurinergiset reseptorit toimivat hermosolujen kehityksessä ja aivosairauksissa. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR ja Greenberg ME: Transkriptiosta riippuvainen ja riippumaton hermosolujen eloonjäämisen hallinta PI3K-Akt-signalointireitin avulla. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H ja Zhang L: PI3K/Akt-signaalipolku, joka liittyy rottien kroonisen aivojen hypoperfuusion aiheuttamaan kognitiiviseen heikkenemiseen. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S ja Davis S: Fosfoinositidi-3-kinaasi/Akt-kaskadin välittämät signaalimekanismit rotan synaptisessa plastisuudessa ja muistissa. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A ja Zhong Y: PI3-kinaasisignalointi on osallisena A beetan aiheuttamassa muistin menetyksessä Drosophilassa. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, et ai.: Suora farmakologinen Akt-aktivointi pelastaa Alzheimerin taudin, kuten muistihäiriöt ja poikkeava synaptinen plastisuus. Neuropharmacology 128: 282-292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D ja Levin ED: Lievän kognitiivisen vajaatoiminnan nikotiinihoito: 6 kuukauden kaksoissokkoutettu kliininen pilottitutkimus . Neurology 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S ja Gjedde A: Molekyylinäkemyksiä muistia parantavista nikotiinin metaboliiteista aivoissa: Systemaattinen katsaus. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM ja Alkadhi KA: Krooninen nikotiini palauttaa normaalit A-tasot ja estää lyhytaikaisen muistin ja E-LTP:n heikkenemistä Alzheimerin taudin A-rottamallissa. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C ja Ilivitsky V: Akuutti nikotiinin anto Alzheimerin taudissa: Tutkiva EEG-tutkimus. Neuropsychobiology 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K ja Brooks DW: Esteiden voittaminen Parkinsonin taudissa. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D ja MacPhee G: Potilaan ja hoitajan käsitys Parkinsonin taudin hoidosta leikkauksen jälkeen. Ikä Ikä 30: 171–172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T ja Ishii T: Dopaminergisten hermosolujen selektiivinen häviäminen substantia nigra pars compactassa MPTP:n systeemisen annon jälkeen helpottaa sukupuuttoon liittyvää oppimista. Life Sci 137: 28–36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S ja Gao X: Tupakoinnin ja ruokavalion nikotiini ja Parkinsonin tauti: Katsaus. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F ja Wong AHC: Nikotiinin hermoja suojaava vaikutus Parkinsonin taudin malleissa liittyy PARP-1:n ja kaspaasin estämiseen -3 pilkkominen. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K ja Tanner CM: Nikotiini ja Parkinsonin tauti: Vaikutukset hoitoon. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A ja Moran VE: Nikotiinin, kotiniinin ja sen metaboliittien hyödylliset vaikutukset mahdollisina Parkinsonin taudin tekijöinä. Front Aging Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C ja Libert S: Nikotiini edistää hermosolujen selviytymistä ja suojaa osittain Parkinsonin taudilta estämällä SIRT6:ta. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS ja Kaang BK: Kohonnut kontekstuaalinen pelkomuisti SIRT6:n ehtymisen seurauksena hiiren etuaivojen eksitatorisissa neuroneissa. Mol Brain 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL ja Hou YN: SIRT6:n yli-ilmentyminen hippokampuksen CA1:ssä heikentää pitkäaikaisen kontekstuaalisen pelkomuistin muodostumista . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A ja Toiber D: Histonideasetylaasi SIRT6:n neuroprotektiiviset toiminnot. Cell Rep 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F ja Dumont J: Luku 2 Kilpirauhashormonin synteesi ja eritys. Julkaisussa: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et ai. (toim.). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. Käytetty 2. syyskuuta 2015.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J ja Morte B: Kilpirauhashormonitoiminta aikuisten aivoissa: geeniekspressioprofilointi yksittäisten ja useiden trijodo-L-annosten vaikutuksista -tyroniini rotan striatumissa. Endocrinology 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA ja Vaidya VA: Kilpirauhashormoni säätelee hippokampuksen neurogeneesiä aikuisen rotan aivoissa. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C ja Lechan RM: Hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasen akselin keskussäätely fysiologisissa ja patofysiologisissa olosuhteissa. Endocr Rev 35: 159-194, 2014.

65. Mariotti S ja Beck-Peccoz P: Hypotalamus-aivolisäkkeen fysiologia. Julkaisussa: Endotext. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et ai. (toim.). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Käytetty 14. elokuuta 2016.

66. Cheng SY: Useita mekanismeja kilpirauhashormonireseptorien transkriptionaalisen aktiivisuuden säätelyyn. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC ja Young WS III: Alfa- ja beeta-kilpirauhashormonireseptorin mRNA:iden, mukaan lukien beeta 2 -alatyyppi, tilallinen ja ajallinen ilmentyminen kehittyvässä nisäkkään hermostossa. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Kahden uuden kilpirauhashormonireseptorin beeta-isoformin kloonaus ja karakterisointi. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Kilpirauhashormonin toimintamekanismit. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: Kilpirauhashormonin toiminnan fysiologinen ja molekyylinen perusta. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM ja WuTN: Oppimis- ja muistisuorituskyvyn heikkeneminen subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan rottamallissa, jonka aiheutti puolikilpirauhasen sähkökauterisaatio. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM ja Gibney J: Hippokampuksen tilavuus on vähentynyt aikuisilla, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta. Kilpirauhanen 24: 433–440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR ja Khushu S: Hippokampuksen neurometaboliset muutokset kilpirauhasen vajaatoiminnassa: In vivo (1) H -magneettiresonanssispektroskopiatutkimus ennen ja jälkeen tyroksiinihoidon. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ ja Alkadhi KA: Nikotiini kumoaa aikuisilla alkaneen kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttaman oppimisen ja muistin heikkenemisen: Käyttäytymis- ja sähköfysiologiset tutkimukset. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA ja Gould TJ: Kilpirauhasreseptorien osallistuminen akuutin nikotiinin vaikutuksiin hippokampuksesta riippuvaiseen muistiin. Neuropharmacology 93: 155-163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM ja Alkadhi KA: Molekyylitutkimukset nikotiinin suojaavasta vaikutuksesta aikuisten kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttamassa pitkäaikaisen tehostumisen heikkenemisessä. Hippokampus 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P ja Lisman J: CaMKII:n selkärangan koon ja synaptisen vahvuuden hallinta: Fosforylaatiotilojen ja ei-entsymaattisen toiminnan rooli. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ ja Alkadhi KA: Krooninen psykososiaalisen stressin aiheuttama hippokampuksen LTP:n heikkeneminen: BDNF:n mahdollinen rooli. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L ja Long C: Sitalopraami estää univajeen aiheuttaman CaMKII-CREB-BDNF-signaloinnin vähenemisen hiiren prefrontaalisessa aivokuoressa. Brain Res Bull 155: 11–18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP ja Wang JQ: Fosforylaatio ja glutamaattireseptorien säätely CaMKII:lla. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS ja Alkadhi KA: Akuutti nikotiinihoito estää REM-unipuutteen aiheuttaman oppimisen ja muistin heikkenemisen rotalla. Hippocampus 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Kromatiinin modifikaatiot metylaation ja ubikvitinoinnin avulla: vaikutukset geeniekspression säätelyyn. Annual Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W ja Rahman I: Tupakansavu muuttaa kromatiinin uudelleenmuodostumista ja indusoi tulehdusta aiheuttavia geenejä rotan keuhkoissa. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: Nikotiinin epigenetiikka: Toinen naula yskimiseen. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Kromatiinimuunnokset ja niiden toiminta. Cell 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K ja Poirier MG: Histoniytimen fosforylaatio säätelee DNA:n saavutettavuutta. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N ja Parvin JD: Histoni H2A:n fosforylaatio estää transkriptiota kromatiinitemplaateilla. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G ja Trouche D: Histoniasetyylitransferaasien ja deasetylaasien säätely. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T ja Wood MA: Histonideasetylaasiestäjät parantavat muistia ja synaptista plastisuutta CREB:n kautta: CBP:stä riippuvainen transkription aktivointi. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN ja Monteggia LM: Histonideasetylaasi 4:n olennainen rooli synaptisessa plastisuudessa ja muistin muodostuminen. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M ja Wennekers T: Thinking in circuits: Toward neurobiological magyarázat in kognitiivinen neurotiede. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L ja Bliss TV: Pitkäaikainen tehostuminen ja glutamaatin vapautuminen gyrushammassa: Linkit spatiaaliseen oppimiseen. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH ja Alkadhi KA: Nikotiini estää stressin aiheuttaman pitkäaikaisen masennuksen pahenemisen hippokampuksen alueella CA1: Sähköfysiologiset ja molekyylitutkimukset. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Krooninen stressi ja Alzheimerin taudin kaltainen patogeneesi rottamallissa: Ennaltaehkäisy nikotiinilla. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH ja Alkadhi KA: Krooninen nikotiinihoito kumoaa kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttaman L-LTP-induktiovaiheen heikkenemisen: CREB:n kriittinen rooli. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Farmakologian ja toksikologian laitos, College of Pharmacy, Qassim University, Buraydah 52571, Qassim, Saudi-Arabian kuningaskunta