Onko neuroprotekti vihdoinkin todellisuutta? Magnesium ja vety subarachnoidisessa verenvuodossa

Aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto on edelleen tappava sairaus, ja 12 prosenttia potilaista kuolee iktukseen.1 Eloonjääneillä, joilla on huonot arvosanat, voi myös olla vakava vamma korkean kallonsisäisen paineen ja maailmanlaajuisen aivopaineen aiheuttaman varhaisen aivovaurion (EBI) seurauksena. hypoperfuusio. EBI ei kuitenkaan ole ainoa ongelma, sillä suurelle osalle kehittyy myös viivästynyt aivoiskemia, jonka uskotaan johtuvan pääasiassa aivoverisuonispasmista.2 Jälkimmäisestä on saatu päätökseen paljon tutkimusta ja edellisestä vähemmän.

Napsauta cistanche tubulosa -kapseleita varten hermosolujen suojaamiseksi

Magnesium, jolla on verisuonia laajentavia ja hermostoa suojaavia vaikutuksia (pääasiassa glutamaatin eksitotoksisuuden eston kautta), on vaikuttanut hyvältä kandidaatilta, joka voisi ratkaista molemmat ongelmat, mutta suuri vaihe 3 satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus, MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid Verenvuoto), ei havaittu myönteistä vaikutusta suonensisäisellä magnesiumsulfaatti-infuusiolla, joka aloitettiin ensimmäisten 4 päivän aikana ja jatkui 20 päivään oton jälkeen.3 Yksi tämän tutkimuksen suurimmista huolenaiheista oli, että koska magnesium ei läpäise veri-aivoestettä no, se ei ole saatavilla sivustolla, jossa se voisi vaikuttaa eniten.

Suuremmilla annoksilla olisi voitu saavuttaa tämä tavoite, mutta vakavat systeemiset sivuvaikutukset estävät korkeiden seerumin ja siten aivo-selkäydinnesteen (CSF) pitoisuuksien saavuttamisen. Vaihtoehtoinen, mutta paljon vähemmän tutkittu lähestymistapa on varhainen puuttuminen oksidatiiviseen stressiin, jolla on tärkeä rooli EBI:ssä. Vety on osoittanut antioksidanttisia ominaisuuksia kokeellisissa tutkimuksissa (vähentämällä erittäin myrkyllisiä happilajeja ja siten hermosolujen apoptoosia) ja se on erittäin diffuusioitunut, ja se ulottuu aivojen lisäksi myös solun alle.

Tietojemme mukaan mikään tutkimus ei ole käsitellyt molempia ongelmia samanaikaisesti tässä potilasjoukossa. Tässä Journalin numerossa Takeuchi et al5 esittelevät tulokset pienestä satunnaistetusta lumekontrolloidusta tutkimuksesta, jossa testattiin sellaisen magnesiumsulfaatin turvallisuutta ja tehokkuutta, jota infusoitiin päivinä 1–14 perussäiliöihin pienimmällä annoksella, joka on tarpeen haluttujen magnesiumpitoisuuksien saavuttamiseksi CSF.

Toisessa haarassa muut potilaat saivat suonensisäisen infuusion vedyllä rikastettua glukoosi-elektrolyyttiliuosta intracisternaalisen magnesiumin lisäksi. Kolmas haara sisälsi kontrollit, joille annettiin suonensisäisesti Ringerin laktaattia intracisternaalista ja hydraamatonta glukoosi-elektrolyyttiliuosta.

Kaikilla ryhmillä oli kammio- ja lannerangan dreeni, mikä mahdollistaa kallonsisäisen paineen tarkan seurannan, vesipään nesteen tyhjentämisen tarpeen mukaan ja intracisternaalisen infuusion tyhjentämisen sen jälkeen, kun se oli kiertänyt hermoa pitkin. Jotta potilaat sisällytettäisiin ja lopulta satunnaistettiin kolmeen haaraan suhteessa 1:1:1, potilaiden oli saatava Huntin ja Kosnikin pisteet 4–5, mutta ne eivät voineet olla Fisherin luokkaa 4 aivojen sisäisen verenvuodon tai hermokuvauksen aiheuttaman vakavan aivoturvotuksen vuoksi.

Liuosten systeemisten vaikutusten vuoksi potilaat, joilla oli sydämen toimintahäiriö tai munuaisten vajaatoiminta, jätettiin myös pois. Potilaita oli hoidettava joko leikkaamalla tai käämimällä 72 tunnin kuluessa verenvuodosta.

Ryhmät sopivat hyvin yhteen liitännäissairauksien ja mahdollisten riskitekijöiden, kuten tupakoinnin ja aneurysman sijainnin, suhteen. Tässä tutkimuksessa painotetaan kuitenkin voimakkaasti aneurysman turvaamista leikkauksella, koska vain yhdelle 37 potilaasta tehtiin kiertyminen ja muille tehtiin kirurginen toimenpide; intracisternaalisen magnesiuminfuusion antamiseksi yhdelle potilaalle, joka joutui kiertymään, säiliökatetri asetettiin supraorbitaalisen avaimenreiän minikraniotomialla.

Magnesiuminfuusiota saaneilla potilailla oli merkittävästi korkeampi CSF- (mutta ei seerumin) magnesiumtaso, ja heillä oli huomattavasti vähemmän todennäköistä aivovasospasmia tai viivästynyttä aivoiskemiaa. Lisäksi niillä potilailla, jotka saivat yhdistelmähoitoa magnesium- ja vety-infuusioiden kanssa, oli alhaisemmat seerumin malondialdehydipitoisuudet, oksidatiivisen stressin merkkiaine verrattuna kontrolleihin, ja pelkkää magnesiuminfuusiota saaneilla potilailla oli alhaisempi hermosoluspesifinen enolaasi, hermosolujen merkki. verrattuna kontrolleihin sekä seerumissa että CSF:ssä.

Systeemisiä komplikaatioita ei esiintynyt intracisternaalisen magnesiumin tai vedyn yhdistelmän kanssa; keskushermoston komplikaatiot (mukaan lukien aivokalvontulehdus, vesipää tai uudelleenrepeämä) eivät eronneet kolmen ryhmän välillä. Lisäksi 1-vuoden seurannassa suurempi prosenttiosuus potilaista kahdessa hoitohaarassa saavutti hyviä tai erinomaisia ​​toiminnallisia tuloksia muunnetun Rankin-asteikon mukaan ja korkeamman itsenäisyyden Barthel-indeksin perusteella. Tämä yksittäinen pienivolyymikeskus (151 potilasta, joilla on aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto, joita hoidettiin yli 4 vuoden ajan) tutkimus, jossa kussakin käsivarressa oli hyvin pieni määrä potilaita, herättää varmasti huolta ulkoisesta pätevyydestä.

Mannerkohtaiset erot aneurysmaalisen subarachnoidaalisen verenvuodon hoidossa voivat myös vaikuttaa tuloksiin: Japanissa ja Kiinassa subarachnoidaalista verenvuotoa sairastavien potilaiden hoidossa käytetään fasudilia, RhoA/Rho-kinaasin estäjää, joka johtaa verisuonten supistumisen vähenemiseen nimodipiinin sijaan. kuten Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa. Myös tutkimuksessa käytetty hoitomuoto poikkeaa läntisen maailman nykyisestä endovaskulaarisesta hoidosta suurella osalla potilaista. Yhtä kierteillä hoidettua potilasta lukuun ottamatta kaikki muut 36 potilasta hoidettiin kirurgisesti.

Toimenpiteen aikana asetettiin säiliökatetri infusoimaan magnesiumia, ja tämä saattoi vaikuttaa hoidon valintaan aneurysman turvaamiseksi etukäteen, vaikka kiertyminen ei ollut poissulkeva tekijä. Kierrepotilaille säiliökatetri asetettiin asettamalla katetri toimenpiteellä, jota muualla maailmassa tehdään harvoin. Tutkimuksessa suoritettu protokolla on myös monimutkainen, mukaan lukien infuusio ja samanaikainen lannerangan ja kammioiden tai säiliön tyhjennys (joka sinänsä voi vaikuttaa tuloksiin poistamalla subarachnoidaalista verta6 ), mutta sen pitäisi olla hyvin tavallisen neurointensiivisen hoidon kapasiteetti.

Tämän tutkimuksen suunnittelussa on myös useita vastaamattomia kysymyksiä. Mikä on optimaalinen infuusionopeus ja pienin magnesiumpitoisuus CSF:ssä, jotta niillä olisi samat positiiviset vaikutukset? Kuinka kauan infuusion tulisi kestää? Onko mahdollista vähentää sitä, jotta katetrit voidaan poistaa aikaisemmin ja mahdollisesti vähentää aivokalvontulehduksen riskiä, ​​jota esiintyi 11 prosentilla potilaista? Voidaanko vetyä hengittää sisään infusoinnin sijaan esimerkiksi heti sisäänoton tai jopa intuboinnin jälkeen, jotta sillä olisi aikaisempi vaikutus EBI:hen? Pitäisikö meidän tehdä satunnaistettu tutkimus, joka sisältää vain vetyvarren? Mitkä ovat magnesiumin ja vedyn väliset vuorovaikutukset, jos niitä on? Voisiko intracisternaalisen magnesiumin positiiviset vaikutukset laajentaa koskemaan parempia aneurysmaalisia subarachnoidaalisia verenvuotoja sairastavia potilaita, jotka eivät ehkä koe EBI:tä yhtä vakavasti kuin huonot arvosanat? Jos on ei-obstruktiivinen vesipää ja ulkoinen kammion drenaate on sijoitettu, voisimmeko tiputtaa suonensisäistä magnesiumia ja puristaa dreeniä jonkin aikaa, jotta säiliötasot nousevat kiertyneille potilaille, joilla on lannerangan drenaatio vai ei?

Kaikki nämä huolenaiheet huomioon ottaen on edelleen rohkaisevaa nähdä tietoja, jotka vahvistavat turvallisuuden ja osoittavat todellisen hermosolujen suojauksen mahdollisuuden intracisternaaliseen magnesiuminfuusion ja suonensisäisen vedyn lupaavan lisävaikutuksen kanssa. Kirjoittajat pystyivät osoittamaan sopivan CSF:n magnesiumtason ilman vastaavaa systeemistä nousua. Magnesiumin kohonneesta pitoisuudesta ei aiheutunut systeemisiä komplikaatioita, jotka ovat saattaneet häiritä aiemmissa tutkimuksissa sen hermosuojan tehokkuuden arviointia.

Nämä tiedot väittävät, että tarvitaan suurempaa, monikeskus- ja kansainvälistä tutkimusta, joka pystyy mukautumaan hoitoeroihin, kuten fasudiliin vs. nimodipiiniin, tai lähestymistapoihin, kuten intracisternaalinen vs. intraventrikulaarinen infuusio. On tärkeää nähdä, onko vuorovaikutuksessa nimodipiinin kanssa ja onko tämä invasiivinen protokolla perusteltu potilailla, jotka muutoin saavat vähemmän invasiivista endovaskulaarista hoitoa aneurysmaansa vuoksi tai joilla on alhaisempi Hunt- ja Kosnik-pistemäärä ja kehittyy vasospasmi myöhemmin.

Cistanche-hermoja suojaava vaikutus

Cistanche on kasviuute, joka tunnetaan hermostoa suojaavista ominaisuuksistaan, ja sen vaikutusmekanismiin uskotaan liittyvän antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja antiapoptoottisia vaikutuksia. Cistanchen hermoja suojaaviin vaikutuksiin liittyy useita asiaankuuluvia testejä ja sovellustapauksia, joihin kuuluvat:

1. In vitro -tutkimukset: In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche-uute suojaa hermosoluja stressin aiheuttamilta vaurioilta vähentämällä oksidatiivista stressiä ja tulehdusta.

2. Eläintutkimukset: Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche voi suojata aivoiskemian, traumaattisen aivovaurion ja hermomyrkkyaltistuksen aiheuttamilta hermosoluvaurioilta.

3. Ihmisillä tehdyt tutkimukset: Cistanchen hermoja suojaavista vaikutuksista ihmisillä on vain vähän kliinistä näyttöä, mutta joissakin tutkimuksissa on viitattu, että se voi parantaa kognitiivisia toimintoja ja vähentää ikääntymiseen liittyvää muistin heikkenemistä.

VIITTEET

1 Huang J, van Gelder JM. Äkillisen kuoleman todennäköisyys kallonsisäisten aneurysmien repeämisestä: meta-analyysi. Neurokirurgia. 2002;51:1101–1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Huonolaatuisen subarachnoidaalisen verenvuodon tehohoito. Crit Care. 2016; 20:21. doi: 10,1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ et ai. MASH-2 -tutkimusryhmä. Magnesium aneurysmaaliseen subarachnoidaaliseen verenvuotoon (MASH-2): satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus. Lansetti. 2012; 380:44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Molekyylivedyn evoluutio: huomionarvoinen potentiaalinen hoito, jolla on kliinistä merkitystä. Med Gas Res. 2013; 3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Suonensisäinen vetyhoito intracisternaalisella magnesiumsulfaatti-infuusiolla vakavassa aneurysmaalisessa subarachnoidaalisessa verenvuodossa. Aivohalvaus. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. Lumboventrikulaarisen huuhtelun ja samanaikaisen matalataajuisen pään liikehoidon vaikutus vaikean subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen: yhden keskuksen prospektiivisen vaiheen II tutkimuksen tulokset. J Neurosurg. 2008;108:1192–1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas, MD, PhD