Ceruloplasmiinin molekyylifunktiot aineenvaihduntasairauksien patologiassa Osa 2

Fe on erittäin tärkeä monille kehon toiminnoille, mukaan lukien DNA-synteesille, geeniekspressiolle sekä hemoglobiinin ja eri entsyymien synteesille. Yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että Fe-aineenvaihduntahäiriö johtaa insuliiniresistenssiin ja liikalihavuuteen.57,58

Geeniekspression ja muistin välillä on erottamaton yhteys. Tutkimukset ovat osoittaneet, että geenimme voivat vaikuttaa älykkyyteemme ja muistiimme. Lisäksi käyttäytymisemme ja elämäntapamme voivat myös vaikuttaa geenien ilmentymiseen, mikä vaikuttaa muistikykyymme.

Ensinnäkin geenit ovat ihmisen älyn ja muistin perusta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että jotkut geenit vaikuttavat muistin muodostumiseen, säilytykseen ja palautukseen. Esimerkiksi jotkut geenit koodaavat proteiineja, jotka auttavat hermosoluja yhdistämään ja tallentamaan tietoa. Muut geenit vaikuttavat synaptiseen plastisuuteen, joka on hermopiirien kyky muuttua. Näiden geenien ilmentymistaso ja vaihtelut vaikuttavat suoraan älykkyyteemme ja muistiimme.

Toiseksi, käyttäytymisemme ja elämäntapamme voivat myös vaikuttaa geenien ilmentymiseen ja älykkyyteemme ja muistiimme. Esimerkiksi elämäntapatavat, kuten liikunta, ruokavalio ja uni, voivat vaikuttaa geenien ilmentymiseen. Liikunta ei vain lisää fyysistä terveyttä, vaan myös parantaa kognitiivisia kykyjä. Ruokavalion ainesosat, kuten antioksidantit, vitamiinit ja kivennäisaineet, voivat edistää aivojen terveyttä ja siten parantaa muistia. Riittävä uni voi auttaa aivoja puhdistamaan roskat ja ylläpitämään terveyttä.

Lisäksi mielentila voi vaikuttaa myös muistiin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että negatiiviset mielentilat, kuten stressi, masennus ja ahdistus, voivat vahingoittaa aivojen toimintaa ja siten vaikuttaa muistiin. Siksi tunteiden hallinta ja positiivisen asenteen ylläpitäminen ovat avaimia muistin ja älykkyyden edistämisessä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että geenimme, elämäntyylimme ja mielentilamme voivat kaikki vaikuttaa älykkyyteemme ja muistikykyymme. Positiivinen elämäntapa ja mentaliteetti sekä tieteellinen geenihallinta voivat auttaa meitä saavuttamaan paremman muistin ja älykkyyden. Tämä osoittaa, että meidän on parannettava muistiamme, ja Cistanche deserticola voi merkittävästi parantaa muistia, koska sillä on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään oksidatiivisia ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan kehon terveyttä. hermosto. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyksiä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien esiintymisen.

Napsauta tietää tapoja parantaa aivojen toimintaa

Ruoan Fe:tä hallitsee Fe3+, jonka pohjukaissuolen sytokromi B (DcytB) pelkistää Fe2+ suoliston epiteelisolujen yläkalvolla ja kuljettaa sen sitten kaksiarvoisen metallin kuljettajan avulla-1 (DMT1) suoliston epiteelisolujen kautta ja TF:n kautta maksaan portaalilaskimon verenkierron kautta.59,60

Maksan tultuaan Fe käytetään Fe-pitoisten proteiinien syntetisoimiseen ja loput hapettuu.61 Rauta(II)oksidaasina CP:llä on tärkeä rooli Fe-tasapainon säätelyssä in vivo.

Fe:n transmembraanikuljetus in vivo vaatii spesifisen proteiinikantajan, ferroportiinin (Fpn). CP-ferroportiinijärjestelmä on pääasiallinen solunsisäisen Fe:n ulostuloreitti.62 Vaikka monet proteiinit osallistuvat Fe:n imeytymiseen, ainoa vahvistettu Fe:n ulostulojärjestelmä solussa on CP-Fpn-järjestelmä.63 CP plasmassa hapettaa Fe{{4 }} toFe3+, joka voisi sitoutua Fpn:ään ja siirtää sen sitten kohdesoluihin.

Endosytoosin jälkeen Fe metaboloituu tai varastoituu.62 Maksa on ensimmäinen elin, joka vastaanottaa Fe:tä suolistosta, ja se on myös tärkeä Fe-toksisuuden kohde-elin. Fe-värjäys potilailla, joilla on maksasyöpä, osoittaa, että liiallinen Fe kerääntyy ei-kasvainkudoksiin,64 ja CP:n ilmentyminen ei-kasvainkudoksissa on merkittävästi korkeampi kuin kasvainkudoksissa.

Fe-kerrostumaa esiintyy 60–95 %:ssa maksan epiteeliparenkyymasoluista. Histologia osoittaa, että Fe-kertymä vähenee porttilaskimosta lobulaariseen keskustaan, ja myös CP:n ilmentyminen vähenee vähitellen.

Tämä viittaa siihen, että CP:n korkea ilmentyminen Fe-laskeumassa liittyy CP:n osallisuuteen raudan hapettumisessa.64 Lisäksi Cutasot yksilöillä, joilla on CP-puutosgeenit ja aceruloplasminemia ovat normaaleja tai vähentyneet, mutta Fe-aineenvaihdunta on vakavasti häiriintynyt, ja Fe-kelatointiaineilla voisi olla terapeuttinen rooli.65 Nämä tulokset osoittavat CP:n välttämättömän roolin Fe-kuljetusprosessissa.

Antioksidanttitoiminta

Plasman CP:n antioksidanttimekanismi on ferrooksidaasin, kuprooksidaasin ja glutationiperoksidaasin aktiivisuus ja sen kyky poistaa ROS:ää. CP on tärkeä antioksidantti, joka voi muuttaa kaksiarvoisen Fe:n vähemmän myrkylliseksi kolmiarvoiseksi Fe vapauttamatta ROS:ää.

Samaan aikaan CP voi edelleen hyödyntää antioksidanttista vaikutusta, vähentää metallitoksisuutta in vivo ja välttää kudosvaurioita ja toimintahäiriöitä kehossa.66,67 Goldstein ym.68 havaitsivat jo vuonna 1982, että CPin-seerumin normaalit pitoisuudet voivat estää vähenemistä. n-ferritiini C:n säätelemä ksantiinioksidaasilla, joka on samanlainen kuin superoksididismutaasin (SOD) O2-:a poistava vaikutus.

Yleensä Fenton-reaktio voi tapahtua Fe2+:n kanssa H2O2:ssa (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), mutta kun CP on olemassa, Fe2+ voi hapettuu Fe3+ Fe-oksidaasiaktiivisuutensa kautta, joten Fenton-reaktio voidaan eliminoida ja antioksidanttivaikutus voidaan toteuttaa.69

Verrattuna SOD:n vapaita radikaaleja puhdistavaan vaikutukseen, CP:n vaikutus on heikko, mutta se on suhteellisen vakio; jopa proteiinin denaturoituessa se säilyttää edelleen vapaita radikaaleja poistavan vaikutuksen.

Tämä ilmiö voi olla seurausta suorasta kemiallisesta reaktiosta CP:n ja O2- välillä. Sekä aktiivinen CP että denaturoitu CP voivat sitoutua Cu2+:aan veressä ja kudosnesteessä, estää merkittävästi lipidiperoksidia ja tehokkaasti antagonisoida Cu2+ indusoimaa punasolujen hydrolyysiä.70 Lisäksi CP voi edistää s- nitrosoglutationi (GSO).

Viljeltyihin monosyytteihin lisättynä CP voi edistää indusoituvan typpioksidisyntaasin (NO) ilmentymistä. Fysiologisesti NO voi reagoida hydroksyyliradikaalien (-OH) kanssa muodostaen typpihappoa (HONO) ja vähentää hydroksyyliradikaalien vaurioita kudoksiin.71 Paradis ym.72 uskoivat, että tämä epäsuora vaikutus voi tarjota solusuojan suojaamalla merkaptaania peruuttamattomalta hapettumiselta.

CP geenivariantit

CP-geenivariantteja löydettiin ja niistä keskusteltiin useissa viimeaikaisissa tutkimuksissa. Geenimutaatiot CP:ssä voivat häiritä CP:n ilmentymistä.

Tämä mutanttigeenin ilmentymisen tuottama proteiini voi hajota välittömästi ER:stä vapautumisen jälkeen, ja se voi myös jäädä ER:n sisälle epänormaalilla rakenteella, mutta sillä ei ole normaaleja fysiologisia toimintoja, kuten kyvyttömyys sitoa kupariatomeja, oksidaasin puute jne.73–75 Tähän mennessä. 172 tapausta CP-geenivarianteista on raportoitu maailmanlaajuisesti ja 56 tapausta on pidetty patogeenisina; useimmat tapaukset tapahtuivat Japanissa ilman tyypillisiä kliinisiä oireita, kuten neurologisia häiriöitä ja maksan rautakuormitusta.76

Samanaikaisesti heterotsygoottiset potilaat, joilla on sama mutaatio, voivat olla oireettomia, mikä viittaa CP-geenin epätäydelliseen penetraatioon ja että ympäristö- ja muut geneettiset tekijät voivat vaikuttaa CP-toimintoihin.

Corradini ym.77 havaitsivat, että CP-geenivariantit voivat olla syynä methemoglobinemiaan ja raudan ylikuormitukseen potilailla, joilla on alkoholiton rasvamaksasairaus, mutta Pelucchi ym.78 havaitsivat, että muunnelmilla voi olla erilaisia ​​vaikutuksia muissa kliinisissä olosuhteissa.

CP metabolisissa sairauksissa

Suhde tyypin 2 diabetekseen

Diabetes on yleinen aineenvaihduntasairaus, jolle on ominaista kohonnut verensokeri. Potilailla on usein insuliinin puutteesta tai (ja) insuliiniresistenssistä johtuvia hiilihydraatti-, rasva- ja proteiiniaineenvaihduntahäiriöitä.79 Diabetes on myös globaali pandemia. 2017 kiinalaisen tyypin 2 diabeteksen ehkäisyä ja hoitoa koskevien ohjeiden mukaan diabeteksen esiintyvyys Kiinassa nousi 0,67:stä vuonna 1980 10,4:ään vuonna 2013,80.

Poikkeavia muutoksia CP:ssä havaitaan potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM), ja tulokset ovat epäjohdonmukaisia. Chacko et al81 havaitsivat, että seerumin CP-tasot ovat kohonneet potilailla, joilla on T2DM, ja CP-tasot potilailla, joilla on komplikaatioita, ovat korkeammat kuin potilailla, joilla ei ole komplikaatioita. Samaan aikaan samanlaisessa populaatiossa Sarkar ym82 osoittivat, että plasman CP ja proteiinitiolit ovat merkittävästi vähentyneet, mutta Cu2+-taso on epänormaalisti kohonnut.

Kaikki nämä tutkimukset osoittavat yhteyden CP:n ja diabeteksen välillä: 83,84 diabetekseen liittyy tulehduksen, hapettumisen ja hivenaineiden poikkeavuuksia, ja CP on mukana näissä poikkeavuuksissa.

Jo 1900-luvun lopulla Pickup ja Crook ehdottivat, että vaikka synnynnäinen immuunijärjestelmä toipuu nopeasti akuutin ärsykkeen jälkeen, synnynnäisen immuunijärjestelmän aktivointi, jota stimuloi pitkäaikaisen hyperglykemian elävä ympäristö, edistää insuliiniresistenssiä, liikalihavuutta, diabetes ja sen komplikaatiot sen sijaan.85

Sen jälkeen monet kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että diabetekseen liittyy usein useiden tulehdustekijöiden kohonneita pitoisuuksia. Useat kliiniset epidemiologiset tutkimukset vahvistivat lisäksi, että monet tulehdustekijät voivat ennustaa diabeteksen esiintymisen. Tulehdus vaikuttaa pääasiassa endoteelisolujen ja saareke B-solujen rakenteeseen ja toimintaan sekä insuliinireseptorien signaalitransduktioon, mikä vaikuttaa glukoosiaineenvaihduntaan ja johtaa lopulta diabetekseen.{0}}–88 Tulehduskipuhoidon on osoitettu estävän diabeteksen kehittymistä. 89–91

CP on akuutin faasin reaktiivinen proteiini; sen pitoisuus plasmassa kasvaa kaksi-kolme kertaa infektion tai vamman aikana. CP:llä on ratkaiseva rooli synnynnäisten ja spesifisten immuunivasteiden säätelyssä, jotka ovat aktiivisen immuunijärjestelmän pääkomponentteja ja heijastavat ihmiskehon immuuni-inflammatorista tilaa.

CP:n uskotaan olevan anti-inflammatorinen tekijä, joka estää haitallisten aineiden tuotantoa tulehduksen aikana.92 Siksi CP voi tulehdustekijänä tarjota uusia diagnostisia ja terapeuttisia vaikutuksia diabetekseen, mutta lisää tutkimusta tarvitaan. Oksidatiivinen stressi on tärkeä tekijä. T2DM.93:n esiintymisessä ja kehittymisessä Fysiologisessa tilassa ihmiskehossa on antioksidanttisia puolustusjärjestelmiä, jotka voivat poistaa hapettumisen tuotannon, kuten ROS ja reaktiiviset typpilajit (RNS).

Näillä järjestelmillä hapettumistuotanto tasapainottaa tuotannon ja puhdistuksen. Oksidatiivisella stressillä tarkoitetaan tasapainon häiriintymistä, joka vahingoittaa kudosta ja biologisia makromolekyylejä, kuten proteiineja ja nukleiinihappoja.94 Oksidatiivinen stressi voi johtaa saarekkeiden B-solujen toiminnan ja perifeerisen insuliiniresistenssin vaurioitumiseen, aiheuttaa diabeteksen ja jopa johtaa vakaviin komplikaatioihin, kuten diabeettiseen neuropatiaan, 95 diabeettinen retinopatia,96 ja diabeettinen kardiovaskulaarinen sairaus.97 Kokeet in vitro osoittivat, että ei-entsymaattinen glykaatioreaktio hyperglykemiafragmenteissa deaktivoi CP:n ja Cu{4}}:n vapautuminen osallistuu Fentonin reaktioon ROS:n tuottamiseksi.

Samanaikaisesti ROS voi deaktivoida CP:n uudelleen muodostaen noidankehän.98 Shukla ym.99 ehdottivat, että sitoutumaton Cu Indusoi liiallista ROS-tuotantoa Haber–Weiss-reaktion ja Fenton-reaktion kautta diabeettisten kanimallien aorttakudoksissa; tätä ilmiötä ei havaittu ei-diabeettisissa kanimalleissa.

Sarkar et al82 ja Jeppuet al100 havaitsivat, että seerumin CP-taso on kääntäen verrannollinen paastoveren glukoosipitoisuuteen potilailla, joilla on T2DM. Tämä voi viitata siihen, että hyperglykemian tapauksessa lisääntynyt oksidatiivinen stressi johtaa siirtymämetallien, kuten Cu:n, saatavuuden lisääntymiseen. varastointipaikat, jotka todennäköisemmin osallistuvat Fentonin ja Haber–Weissin reaktioihin ROS:n tuottamiseksi.82 100 101

Viime vuosina on havaittu, että hivenaineet (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) liittyvät glukoosin aineenvaihduntaan. Hivenaineilla on tärkeä rooli insuliinin synteesissä, erittymisessä, varastoinnissa, aktiivisuudessa ja energia-aineenvaihdunnassa. .102 CP osallistuu pääasiassa Cu:n ja Fe:n metaboliaan. Monet tutkimukset viittaavat siihen, että T2DM-potilailla on kohonneet Cu- ja Fe-tasot.82,101,103 Cu:n ja Fe:n redox-vaikutus liittyy ROS:n tuotantoon, joka on yksi diabeteksen syistä.93

Redox-vaikutuksen lisäksi Cu voi vaikuttaa myös sinkin (Zn) toimintaan. Koska Zn ja Cu ovat antagonististen hivenelementtien pari, ne kilpailevat samasta kantajaproteiinista, metallotioneiinista, imeytyessään suolistosta. Kun Cu-taso nousee, se vaikuttaa Zn:n imeytymiseen, mikä johtaa suureen Zn-häviöön kehossa; Zn:n pelkistyminen edistää diabeteksen esiintymistä.46,104Lisäksi Cu ja jotkut Cu-entsyymit osallistuvat haiman B-solujen pinnalla olevan spesifisen proteiinin, GIUT2:n, synteesiin, mikä edistää insuliinin tuotantoa.

Kun kehossa on vakava Cu:n puute, GIUT2-proteiinin synteesi on riittämätöntä, mikä vaikuttaa insuliinin tuotantoon. Keskushermosto säätelee myös insuliinin eritystä. Cu:lla on tärkeä rooli keskusjärjestelmän toiminnallisen vakauden ylläpitämisessä, ja sen puute voi vaikuttaa hermovälitykseen ja vähentää insuliinin eritystä, mikä aiheuttaa tai pahentaa diabetesta.102

Lee et al ja muut tutkimukset havaitsivat myös, että kun Cu2+ yhdistyy ihmisen amyliiniin (HA), tämä yhdistelmä voi stabiloida HA:n myrkyttömän konformaation ja estää solujen polymeroitumisen ja apoptoosin, mikä viittaa siihen, että Cu{{1} }} ja HA voivat suojata saarekesoluja.105Yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että Fe-ylikuormitus voi lisätä diabeteksen riskiä.

Fe:n kerääntyminen maksaan johtaa oksidatiiviseen stressihäiriöön, lisää apoptoosia, vähentää IRS2:n ja GIUT2:n ilmentymistä maksassa, aiheuttaa insuliiniresistenssiä ja lopulta johtaa epänormaaliin glukoosiaineenvaihduntaan.106 Lisäksi Fe osallistuu hemoglobiinin synteesiin in vivo, ja Fe-puutos voi aiheuttaa haimakudoksen anoksiaa, mikä voi vaikuttaa insuliinin synteesiin ja vapautumiseen.107

Fe-kuljetuksessa on mukana monia proteiineja, ei vain CP. Kun CP on toimintahäiriö, keholla on voimakas kompensaatiovaikutus Fe-aineenvaihduntaan, mutta CP on mukana pääprosessissa Fe:n erittymisessä.63,108Kun CP on toimintahäiriöinen, se aiheuttaa Fe:n kertymistä kudoksiin ja johtaa diabetes mellitukseen. Tutkittaessa teepolyfenolien vaikutusta glukoosiaineenvaihduntaan CP-geenistä poikkeavilla hiirillä havaittiin, että CP-geenistä poistetut hiiret kärsivät insuliiniresistenssistä ja epänormaalista glukoosiaineenvaihdunnasta helpommin Fe-ylikuormituksen vuoksi.106

CP:llä on myös tärkeä rooli diabeteksen komplikaatioissa. On havaittu, että seerumin CP:tä voidaan käyttää riippumattomana tyypin 2 diabeettisen nefropatian ennustajana.109 Tämä voi johtua siitä, että oksidatiivisen stressin lisääntyminen ja matalatiheyksisten lipoproteiinien oksidatiivinen modifikaatio liittyvät diabeteksen etenemiseen,110 ja CP voi heijastaa hapetusaste.98

On myös havaittu, että selektiivinen Cu2+-kelatoiva trientiini voi lisätä merkittävästi kammion ejektiofraktiota ja pienentää vasemman kammion massaindeksiä potilailla, joilla on T2DM, jota komplisoi vasemman kammion hypertrofia. Tämä osoittaa, että CP voi myös parantaa T2DM:ää vasemman kammion hypertrofian kanssa, mutta kliinistä tutkimusta tarvitaan vielä tämän hypoteesin vahvistamiseksi.111

Yhteenvetona diabeettista retinopatiaa koskevista artikkeleista havaitsimme, että CP:llä biologisena entsyyminä on keskeinen rooli diabeettisen retinopatian patogeneesissä.112 Yhteenvetona voidaan todeta, että CP:llä on läheinen yhteys diabeteksen syntymiseen ja kehittymiseen ja sillä voi olla suojaava rooli. poikkeava glukoosiaineenvaihdunta, joka tarjoaa uuden tutkimussuunnan diabeteksen diagnosointiin ja hoitoon.

Suhde hyperlipidemiaan

Hyperlipidemia on lipidien aineenvaihdunnan häiriön patologinen tila. Kliiniset oireet ovat kohonneet seerumin kokonaiskolesteroli (TC), triglyseridi (TG), matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) ja vähentyneet seerumin korkean tiheyden lipoproteiinin (HDL) tasot.

Erään tutkimuksen mukaan hyperlipidemian kokonaisesiintyvyys yli 18-vuotiailla potilailla Kiinassa on 40,40 %; LDL-kolesterolin esiintyvyys oli korkein (33,9 %), jota seurasi korkea TG (13,1 %).113 Tutkimukset osoittavat, että vuosina 2010–2030 sydän- ja verisuonitautipotilaiden määrä Kiinassa kasvaa 9,2 miljoonalla.114 Hyperlipidemia on jaettu ensisijaisiin ja toissijaisiin luokkiin.

Primaarisella hyperlipidemialla on familialtenssi.115 Toissijainen hyperlipidemia on muiden sairauksien, kuten diabeteksen ja verenpainetaudin, aiheuttamaa dyslipidemiaa. Lisäksi ikä, paino ja elämäntapatekijät, kuten ruokavalio, liikunta ja henkinen stressi, voivat myös vaikuttaa veren lipiditasoihin.

Nykyään uskotaan, että hyperlipidemian patologinen mekanismi liittyy endoplasmisen retikulumin (ER) stressiin, geenipolymorfismiin, tulehdustilaan, oksidatiiviseen stressiin, suolistoflooraan ja hivenaineisiin.116 Tutkimukset ovat osoittaneet, että CP liittyy dyslipidemiaan ja voi osallistua useisiin verisuonivaiheisiin. hyperlipidemia.ER-stressillä on tärkeä rooli lipidiaineenvaihdunnassa ja proteiinisynteesissä.117

Erilaiset fysiologiset ja patologiset häiriöt voivat vaikuttaa primääristen synteettisten proteiinien laskostumisprosessiin ER-ontelossa, mikä aiheuttaa laskostumattomien ja väärin laskostuneiden proteiinien lisääntymistä ja kerääntymistä, mikä on ER-stressiä.118 SR-BI on tärkeä HDL-reseptori, ja ER-stressi indusoi SR:n heikkenemistä. -BI-geenin ilmentyminen, mikä johtaa lipidiaineenvaihdunnan häiriöihin.119 120 GRP78 on ER-stressin molekyylimarkkeri.

Zhou ym.121 havaitsivat, että GRP78:n mRNA- ja proteiiniekspressio hyperlipidemikraateissa väheni merkittävästi, ja hoidon jälkeen seerumin TC-, TG- ja LDL-C-arvot vähenivät merkittävästi ja GRP78-geenin ilmentyminen ja proteiinipitoisuus lisääntyivät merkittävästi. Kaikki nämä tutkimukset osoittivat, että ER-stressillä on tärkeä rooli hyperlipidemian patogeneesissä.121

In vitro viljellyillä Cu-kuormitetuilla hepatosyyteillä tehdyt tutkimukset osoittivat merkittävää ER-stressiä maksasoluissa, joten Cu-kuormitettujen maksasolujen vauriot liittyvät läheisesti liialliseen ER-stressiin.122Lisäksi Kono ym.123 havaitsivat, että yksilöillä, joilla on aceruloplasminemia, on ER-stressi, joka johtaa solukuolemaan.

Siksi arvelimme, että CP voisi välttää kohonneiden Cu-tasojen aiheuttaman ER-stressin säätelemällä Cu-aineenvaihduntaa, mikä vähentää hyperlipidemian esiintymistä. CP:n ehkäisevä vaikutus hyperlipidemiaan on kuitenkin vielä vahvistettava asiaankuuluvilla tutkimuksilla.

Nyt uskotaan, että tulehdusvasteeseen liittyy hyperlipidemian esiintyminen ja kehittyminen, mikä voi nopeuttaa rasvan kertymistä maksasoluihin.

Rasvan kerääntyminen edelleen pahentaa tulehdusreaktiota noidankehässä, mikä johtaa lipidihäiriöihin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että toisiinsa liittyvien tulehdustekijöiden, kuten C-reaktiivisen proteiinin, taso hyperlipidemiapotilailla on kohonnut merkittävästi ja korreloi positiivisesti TC:n, TG:n ja LDL-C:n kanssa. 124 CP:llä voi olla akuutti reaktiivinen proteiini. hyperlipidemian esiintymisen ja ennusteen ennustaminen. CP:n tarkka rooli tulehduksessa vaatii lisätutkimuksia.

Potilailla, joilla on hyperlipidemia, oksidatiivisen stressin taso in vivo kasvaa, kun taas yleinen antioksidanttikapasiteetti laskee. Siksi on todennäköistä, että oksidatiivisen stressin mekanismi on osallisena epänormaalin lipidiaineenvaihdunnan esiintymisessä. Hydroksyyliradikaalit, oksidatiiviset tuotteet, voivat reagoida suoraan lipidien kanssa, aiheuttaen lipidien peroksidaatiota ja aiheuttaen rakenteellisia ja toiminnallisia vaurioita erilaisille biomolekyylikalvoille,125 126 mikä lopulta nopeuttaa ateroskleroosin prosessia ja lisää sepelvaltimotaudin riskiä.127

Tärkeänä antioksidanttina CP:llä on terapeuttinen vaikutus kehon oksidatiiviseen stressiin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että CP voi merkittävästi eliminoida hydroksyyliradikaaleja ja parantaa lipidien peroksidaatiotilaa.128 Tutkimukset osoittavat kuitenkin edelleen, että oksidatiivinen stressi voi muuttaa CP:n suojaavasta tekijästä verisuonipatologiseksi tekijäksi.129

Nämä tiedot osoittivat, että CP, joka perustuu sen rakenteeseen ja eheyteen yhdistettyyn Cu:n kanssa, voisi olla tehokas hapettava rooli LDL:ssä sen sijaan, että sillä olisi antioksidanttivaikutus. Tämä myös todistaa, että tämän yhdistelmän tuhoutuminen voi muuttaa CP:n antioksidanttitoimintoa.130 Siksi CP:llä voi olla ehkäiseviä ja ennustavia vaikutuksia hyperlipidemiaan, mutta vastaavaa patofysiologista mekanismia ei ole tutkittu.

Suhde liikalihavuuteen

Liikalihavuus on krooninen aineenvaihduntasairaus, joka johtuu yleensä perinnöllisyyden, ympäristön ja muiden tekijöiden vuorovaikutuksesta, kuten epänormaalista rasvan jakautumisesta tai liiallisesta rasvan kertymisestä kehoon johtuvasta painonnoususta. Liikalihavuus voi aiheuttaa erilaisia ​​komplikaatioita ja liittyy läheisesti erilaisten akuuttien ja kroonisten sairauksien ja oireiden, kuten dyslipidemian, metabolisen oireyhtymän, T2DM:n, ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien, ilmaantuvuuteen.

Vuonna 2015 tehdyn tutkimuksen mukaan 6–17-vuotiaiden lasten liikalihavuus oli Kiinassa 6,4 % ja 9,6 %, mikä oli 5,1 ja 4,3 prosenttiyksikköä korkeampi kuin vuonna 2002.131 132 Tutkimuksessa havaittiin, että CP liittyy liikalihavuuteen. ja Tajik ym. havaitsivat plasman CP-tason laskun lihavilla naisilla sen jälkeen, kun he olivat laihduttaneet ruokavalion avulla.133

CP voi osallistua tulehdusvasteeseen ja oksidatiiviseen stressiin liikalihavuuden esiintymisessä ja kehittymisessä, ja se voi myös vaikuttaa liikalihavuuteen säätelemällä suolistoflooraa ja komplikaatioita. Nykyiset tutkimukset viittaavat siihen, että liikalihavuus on krooninen matala-asteinen systeeminen tulehdus, joka johtuu rasvasolujen ja makrofagien välisestä vuorovaikutuksesta. ja muut immuunisolut, jotka läpäisevät ja laajentavat rasvakudosta.

Lihavuuden tulehduksellinen kehittyminen johtaa adiposyyttien liikakasvuun, joka on rasvakudoksen toimintahäiriön edustavin piirre, ja tämä ominaisuus lisää proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa.134 CP:tä tulehdustekijänä voidaan käyttää tulehduksen asteen mittaamiseen ja tulehdussairauksien erottamiseen. . Kim et al,8 käyttämällä proteiinidifferentiaalista näyttötekniikkaa, havaitsivat, että CP:n lisääntyminen liittyy merkittävästi liikalihavuuteen, mikä osoittaa, että CP:tä voidaan käyttää liikalihavuuden biomarkkerina.

Lisäksi fibrinogeeniin, C-reaktiiviseen proteiiniin (CRP) ja IL-6:aan verrattuna CP ennustaa paremmin liikalihavuuden tulehduksen pitkän aikavälin ennustetta.135 Onko CP:llä kuitenkin tärkeä välittäjätekijä liikalihavuuden tulehduksessa, voiko sen lisääntyminen vaikuttaa liikalihavuustulehduksen tilaan vai onko se vain yksinkertainen merkki vielä tutkimusta.

Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että liikalihavien potilaiden oksidatiivisen stressin taso nousee monista syistä, joissa mitokondrioiden toiminnan muutoksilla on ratkaiseva rooli. Lihavuuspotilaiden rasvakudoksen mitokondrioiden toimintahäiriöille on ominaista vähentynyt mitokondrioiden biosynteesi ja aktiivisuus, liiallinen ROS:n tuotanto ja lisääntynyt autofagia.136–138

Kaikki nämä tekijät voivat vaikuttaa haitallisesti rasvakudoksen toimintaan. CP voi edistää aineenvaihduntaa säätelemällä Cu- ja Fe-aineenvaihduntaa, edistämällä mitokondrioiden biosynteesiä ja aktiivisuutta, parantamalla rasvakudoksen oksidatiivista stressiä ja estämällä autofagiaa.139 Tutkimukset ovat osoittaneet, että suolistofloora osallistuu ihmisen ravinnon ja energian aineenvaihduntaan.

Suolistofloora voi välittää liikalihavuuden esiintymistä ja kehittymistä paitsi vaikuttamalla energia-aineenvaihdunnan imeytymiseen ja suolen seinämän läpäisevyyteen myös osallistumalla kehon aineenvaihduntaprosessiin ja vuorovaikutuksessa ihmisen kudosten ja elinten kanssa.140 Hivenaineiden, kuten Cu ja Fe voi myös vaikuttaa suolistoflooran koostumukseen ja toimintaan, mukaan lukien lipidiaineenvaihduntaan.141,142 CP-suolistoflooran roolia ei kuitenkaan vielä täysin ymmärretä.

Maailman syöpätutkimusrahasto päätteli vuonna 2007, että liikalihavuus liittyy lisääntyneeseen haiman (postmenopausaalisen) rinta-, kohdun limakalvo- ja munuaissyövän riskiin.143 Tutkimuksessa havaittiin, että CP on uusi adipokiini, jonka ilmentyminen on lisääntynyt liikalihavien henkilöiden ja solujen rasvakudoksessa. liikalihavuuteen liittyvistä syövistä.144

Vielä on tutkittava, onko CP:n yli-ilmentymisen ja syövän kehittymisen välillä syy-yhteys liikalihavilla potilailla. Kun Safavi et al145 havaitsivat seerumin CP-tason ja liikalihavuuden välisen suhteen, he havaitsivat, ettei korrelaatiota ollut, mutta seerumin CP-taso korreloi positiivisesti. seerumin triglyseriditason kanssa. CP:n ja liikalihavuuden välinen suhde vaatii vielä paljon tutkimusta.

Suhde muihin aineenvaihduntasairauksiin

Diabeteksen ja liikalihavuuden lisäksi CP liittyy myös muihin aineenvaihduntasairauksiin, kuten sepelvaltimotautiin (CHD). Göçmen ym.146 havaitsivat, että CP-tasot kohoavat potilailla, joilla on sepelvaltimotauti. He havaitsivat tutkimuksessaan, että CP-taso on CVD:n riippumaton riskitekijä.146 Mori et al147 erottivat CP:n aiheuttaman riskin tulehduksesta (1-antitrypsiini, 1-hapan glykoproteiini, {{5} }makroglobuliini, haptoglobiini, fibrinogeeni, C4b:tä sitova proteiini, lipoproteiini ja CRP) ja ehdottivat, että CP voisi toimia itsenäisenä riskitekijänä sepelvaltimon ateroskleroosille ja merkkinä tämän taudin vakavuuden suhteen.147

Monet tutkimukset ovat löytäneet yhteyden CP:n ja sepelvaltimotautien välillä, mutta eivät ole päässeet yhtenäiseen johtopäätökseen CP:n roolista sepelvaltimotaudissa. Jotkut tutkimukset ovat ehdottaneet, että LDL:n hapettuminen johtaa ateroskleroosiprosessin käynnistämiseen tai kiihdyttämiseen, ja CP on tehokas katalysaattori LDL:n hapettumiselle. CP, vaikuttamalla NO-tasoihin, voi vähentää NO:n biologista hyötyosuutta plasmassa ja estää sen suojaavaa vaikutusta sydämen iskemiaan ja vajaatoimintaan.

On kuitenkin olemassa myös tutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että CP on antioksidantti, jolla on suojaava rooli sepelvaltimotaudin kehittymisessä. Jotta voisimme paremmin havainnoida kliinisistä tutkimuksista kerättyjä saavutuksia CP:n roolista sydän- ja verisuonitautien hoidossa, raportoimme lyhyesti viime vuosien asiaankuuluvien tutkimusten pääkohdat, kuten taulukossa 1 on esitetty. Uusimpien tutkimustrendien tutkimiseksi käytettiin Web of Sciencen hakua CP-tutkimukset julkaistu vuosina 2016–2020. Hakutulos tuotti 2098 alkuperäistä tutkimusta ja katsausta, jotka vietiin CiteSpaceen purskeanalyysiä varten, kuten kuvassa 5. Kuten näkyy, CP:tä koskevat tutkimukset viimeisen viiden vuoden aikana ovat keskittyneet in vitro -kokeisiin, antioksidanttiin , immuunivaste ja aineenvaihduntataudit. Lisäksi immuniteetin ja diabeteksen tutkimuksesta on vuodesta 2018 lähtien tullut CP:n kuuma aihe ja trendi.

Tällä hetkellä on löydetty yhteys CP:n ja aineenvaihduntasairauksien, kuten diabeteksen, välillä, ja uskotaan, että CP:llä on pääasiassa rooli sairauksissa säätelemällä kuparin ja raudan aineenvaihduntaa, oksidatiivista stressiä ja tulehdusta. kuparia ja rautaa on tutkittu perusteellisesti, kysymyksiä jää. Toimiiko CP pääasiassa antioksidanttina tai hapettimena oksidatiivisessa stressissä? Onko sillä tulehdusta estävä rooli tulehdusvasteessa?

Miksi CP-tutkimukset eri tutkimusmenetelmillä samanlaisilla populaatioilla löytävät erilaisia ​​tai jopa päinvastaisia ​​tutkimustuloksia? Lisäksi CP:n fysiologisten toimintojen pysyvyyttä ei ole selvitetty. Siksi tulevassa tutkimuksessa voitaisiin tutkia CP:n mekanismia aineenvaihduntasairauksissa, erityisesti sen osallisuutta inoksidatiiviseen stressiin ja immuunivasteeseen, jotta löydettäisiin spesifinen yhteys CP:n ja aineenvaihduntasairauden välillä ja löydettäisiin tarkka kohde. sen toimintansa vuoksi.

Johtopäätös

Yhä useammat tutkimukset ovat löytäneet korrelaatioita CP:n ja aineenvaihduntasairauksien, kuten diabeteksen ja hyperlipidemian, välillä ja ovat havainneet, että CP voi olla osallisena näiden sairauksien fysiologisissa ja patologisissa prosesseissa.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että CP:llä on tärkeä rooli Cu:n ja Fe:n tasapainossa oksidaasiaktiivisuutensa kautta. CP:llä on antioksidanttiaktiivisuutta ja se voi suojata kudosta oksidatiivisilta vaurioilta. Tutkimuksessa havaittiin, että CP:n taso nousi tulehdustilassa ja heikensi neutrofiilien aktivaatiota, mikä osoittaa, että CP:tä voidaan käyttää tulehduksen ennustajana ja antagonistina.66

Tällä hetkellä uskotaan, että CP:llä on suojaava rooli aineenvaihduntataudeissa, pääasiassa osallistumalla oksidatiiviseen stressiin sekä Cu- ja Fe-aineenvaihduntaan, ja se toimii tulehdustekijänä näiden sairauksien ennustamisessa. Jotkut tutkimukset ovat kuitenkin myös havainneet, että CP:llä on antioksidantti. Syy-yhteys CP:n ja ihmiskehon aineenvaihduntasairauksien välillä ei ole selvä. Vaikka monet tutkimukset ovat löytäneet korrelaation CP:n ja aineenvaihduntasairauksien välillä, tulevan tutkimuksen tulisi keskittyä CP:n molekyylimekanismin ratkaisemiseen aineenvaihduntasairauksissa ja sen muiden roolejen tutkimiseen.

Eettinen lausunto

Tämä artikkeli ei sisällä minkään kirjoittajan suorittamia tutkimuksia ihmisillä tai eläimillä.

Kiitokset

Haluamme kiittää tutkijoita heidän panoksestaan. Tätä asiakirjaa tuki SHDC:n kliininen tutkimussuunnitelma (nro SHDC2020CR3028A ja nro SHDC12019X16).

Tekijän panokset

Kaikki kirjoittajat antoivat merkittävän panoksen raportoituun työhön, olipa kyseessä sitten suunnittelu, tutkimuksen suunnittelu, toteutus, tiedon hankinta, analyysi ja tulkinta tai kaikki nämä osa-alueet; osallistui artikkelin laatimiseen, tarkistamiseen tai kriittiseen arvioimiseen; antoi lopullisen hyväksynnän julkaistavalle versiolle; ovat sopineet lehdestä, johon artikkeli on lähetetty; ja suostuvat olemaan vastuussa kaikista työn osa-alueista.

Tietojen paljastaminen

Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitoja tässä työssä.

Viitteet

1. Brown MA, Stenberg LM, Mauk AG. Katalyyttisesti tärkeiden aminohappojen tunnistaminen ihmisen seruloplasmiinissa kohdennetulla mutageneesillä. FEBS Lett. 2002;520(1–3):8–12. doi:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. Linder MC. Ceruloplasmiini ja muut veriplasman kuparia sitovat komponentit ja niiden toiminnot: päivitys. Metallomiikka. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. Rouault TA, Cooperman S. Aivojen raudan aineenvaihdunta. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(3):142–148. doi:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. Hellman NE, Gitlin JD. Ceruloplasmiinin aineenvaihdunta ja toiminta. Annu Rev Nutr. 2002;22:439–458. doi:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. Kirsipuu T, Zadorožnaja A, Smirnova J, et ai. Kuparia (II) sitovat tasapainot ihmisen veressä. Sci Rep. 2020;10(1):5686. doi:10,1038/s41598-020-62560-4

6. Chapman AL, Mocatta TJ, Shiva S, et ai. Ceruloplasmiini on endogeeninen myeloperoksidaasin estäjä. J Biol Chem. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. Golizeh M, Lee K, Ilchenko S, et ai. Lisääntynyt serotransferriinin ja seruloplasmiinin vaihtuvuus ruokavaliokontrolloiduilla potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. FreeRadic Biol Med. 2017; 113:461–469. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.373

8. Kim OY, Shin MJ, Moon J, Chung JH. Plasman seruloplasmiini lihavuuden biomarkkerina: proteominen lähestymistapa. Clin Biochem. 2011;44(5–6):351–356. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. Daimon M, Yamatani K, Igarashi M, et ai. Ihmisen ceruloplasmiinigeenin hieno rakenne. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 208(3):1028–1035. doi: 10.1006/bbrc.1995.1437

10. Yang F, Naylor SL, Lum JB, et ai. Ihmisen seruloplasmiinigeenin karakterisointi, kartoitus ja ilmentyminen. Proc Natl Acad Sci US A.1986;83(10):3257-3261. doi: 10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com