Metformiini ja ikääntyminen: Katsaus osa 1
May 24, 2022
Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja
Avainsanat:Nuorentaminen · Pitkäikäisyys · Terveys · Metformiini · Fisetiini
AbstraktiMetformiinia ehdotetaan joskus "vanhenemista estäväksi" lääkkeeksi, joka perustuu prekliinisiin kokeisiin alemman luokan organismeilla ja lukuisiin retrospektiivisiin tietoihin hyödyllisistä terveysvaikutuksista tyypin 2 diabeetikoilla. Suuria prospektiivisia, lumekontrolloituja tutkimuksia suunnitellaan pilottivaiheessa tai käynnissä uuden käytön (tai käyttöaiheen) löytämiseksi ikääntyvälle väestölle. Koska yhden metformiinikokeen päätepiste on "heikkous", joka on samanlainen kuin kokeessa kasviperäisellä senolyyttisellä lääkkeellä, jälkimmäistä uusien ikääntymistä ehkäisevien lääkkeiden luokkaa käsitellään lyhyesti. B12-vitamiinin ja B-vitamiinin puutosten lisäksi huolestutaan myös siitä, onko metformiinilla haitallisia vaikutuksia henkilöihin, jotka yrittävät pysyä terveinä ylläpitämällä sydän- ja verisuonikuntoaan harjoituksen avulla.
Johdanto
Kun tehtävänä oli kirjoittaa katsaus "metformiinista ja ikääntymisestä", päätettiin poimia tietoa uusimmasta ihmisiin liittyvästä kirjallisuudesta keskittyen suunniteltuihin tai meneillään oleviin kliinisiin tutkimuksiin. Toimintamekanismeja käsitellään lyhyesti. Seuraavassa on yksityiskohtainen analyysi todisteista, että metformiini pidentää malliorganismien elinikää.SistancheVanhenemisen vastainen tutkimus on kuuma mutta ei ongelmaton aihe, kuten esitellään. Vuoden 2017 katsauksessa[1] luetellaan 16 bioteknologiayritystä, jotka kehittävät lääkkeitä ikääntymisen ja/tai ikääntymiseen liittyvien sairauksien torjuntaan, 5" big data"-anti-aging-yrityksiä ja 7 kantasoluja/regeneraatioyrityksiä. Viiden suuren datayrityksen joukossa on Calico Life Sciences LLC, yksi Googlen moonshot-projekteista."Maalla asuvan myyrärotan ainutlaatuiset ominaisuudet, jotka elävät noin 10 kertaa hiirtä pidempään, eivät juuri kehitä syöpää ja uhmaavat Gompertzin laki (katso online-toimitus kuva S1; kaikki online-toimitusmateriaalit, katso www.karger.com/doi/10.1159/000502257), näyttää kiinnostavan Calicoa. Rochelle Buffenstein on nyt yrityksen vanhempi toimihenkilö [2](laatikko 1 [3-5).
Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja
Pitkäikäisyys ja elinikä
Elinajan pidentäminen - yksinkertaisena lukemana ikääntymisen hidastumisesta manipuloimalla malliorganismeja joko lääkkeillä tai esimerkiksi ruokavalion rajoituksilla - on tärkeässä asemassa kuvantamistutkimuksessa. Tätä lähestymistapaa stimuloivat havainnot mTORCl:n (rapamysiinikompleksin mekaaninen kohde) estäjä rapamysiinillä vuonna 2009 [6], jolloin lääkettä annettiin enemmän tai vähemmän vahingossa [7] 600-vuorokauden ikäisille hiirille. Elinaikaa pidennettiin 28 ja 38 prosenttia
Omistettu em.O.Univ.Prof. Dr.med.mikä on cistancheGeorg Wickon täyttää 80 vuotta.
Kuva 1. Anti-aging-tutkimuksen kolme lupausta. Paul-Jean-Louis Gervaisin maalaus "La Fontaine de Jouvence" näyttää esimerkin taiteilijan vaikutelmasta "nuoruuden lähteestä", jossa on kolme lupausta: "terveyden kesto", nuorentaminen ja "pitkäikäisyys". Huumeet (fisetiini, rapamysiini ja metformiini), jotka on testattu kliinisissä tutkimuksissa tai kehitteillä ikään liittyvien sairauksien varalta ja joita levitetään yhden tai jopa kaikkien lupausten täyttämiseksi, on esitetty havainnollistamistarkoituksessa. plus- tai miinusmerkillä Keskeytyneet nuolet osoittavat prekliinisessä kirjallisuudessa raportoituja aktiviteetteja ilman primaarisen molekyylin lääkereseptorin tunnistamista. Metformiinin "klassinen" molekyylikohde on mitokondrioiden hengitysketjun kompleksi I (katso pääteksti). Lisääntynyt solujen ADP/ATP-suhde metformiinin rikastuessa mitokondriomatriisissa johtaa AMPK:n aktivaatioon. Aktiivinen AMPK estää mTORC1:tä suoraan fosforyloimalla RAPTORia ja epäsuorasti aktivoimalla TSC2:ta. TSC:n alayksikkö. Koska kirjallisuudessa käsitellään useita muita metformiinikohteita kompleksin I lisäksi, rapamysiini muodostaa kompleksin FKBP12:n kanssa, ja se on erinomaisen valikoiva mTORCl:n suhteen; ei ole "off-target" sitovia kohtia. Sitä vastoin fisetiinillä, kuten muilla kasvipolyfenoleilla, on useita soluvaikutuksia (antioksidantti, kinaasinesto jne.; katso pääteksti ja Schubert et al. [21]). Prekliinisissä määrityksissä laboratoriohiirillä, jotka ovat joskus geneettisesti muunneltuja, käytetään eliniän pidentämistä ja pitkiä aikoja, jolloin ikään liittyvistä oireista ei löydy tärkeitä lukemia. Katso online suppl. kuva S1 minkä tahansa ikääntymistä ehkäisevän tutkimuksen teoreettisen lopullisen tuloksen; se on esimerkki "poikkeuksellisesta biogerontologian mallista"[101], alastomasta moolirottasta.Anti-aging -vesisäiliöNäitä pieniä jyrsijöitä ei hoideta lääkkeillä. Mahdollisia poikkeuksia ovat suoliston mikrobiominsa tuottamat yhdisteet, koska eläimet harjoittavat koprofagiaa. Alastomat myyrärotat pysyvät "ikuisesti nuorina ja terveinä" ja selviävät vähintään suuruusluokkaa rotta- ja hiiret, joita on hoidettu senolyyttisellä lääkkeellä tai millä tahansa muulla lääkkeellä. Maalaus: Capitole Toulouse, Salle des Illus-tres, Paul Gervais, 1908 (public domain). miehet ja naiset, vastaavasti. Rapamysiinin analogeja on varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa ikään liittyvistä sairauksista [8], ja alkuperäistä, patentoimatonta lääkettä ehdotettiin hiljattain Alzheimerin taudin ehkäisyyn [9].
Nuorentaminen eliminoimalla vanhenevia soluja Termiä "nuorentaminen" käyttivät analytiikkaan Chang et al. [10]. Yksi ikääntymisen tunnusmerkeistä on lisääntynyt "vanhenevien" solujen määrä[1]. Nämä peruuttamattomasti kasvun pysähtyneet solut ovat resistenttejä apoptoosille, ja monien ikään liittyvien sairauksien väitetään liittyvän solujen vanhenemiseen [12,13].cistanche benefíciosVanhenevat solut erittävät erilaisia bioaktiivisia tekijöitä (vanhenemiseen liittyvä sekretorinen phe-notyyppi [SASP]). SASP voi olla haitallinen naapurisoluille ja jopa indusoida vanhenemista [14].
Cistanche voi estää ikääntymistä
Yhdisteet, jotka eliminoivat selektiivisesti vanhenevia soluja soluviljelmässä tai jyrsijöissä, luokitellaan senolyyttisiksi aineiksi; yhdisteitä, jotka suppressoivat SASP:tä, kutsutaan senomorfisiksi [15]. Ensimmäiset molekyylit, joiden väitettiin löytäneen "bioinformatiikan"[16] mutta todennäköisemmin "fenotyyppiseulonnalla"[17], olivat dasatinibi (FDA:n hyväksymä kinaasi-inhibiittori) ja kversetiini. Kun (ns.) Kochin kaltaiset kriteerit prekliinisissä testeissä täyttyivät [18], dasatinibi ja kversetiini kiinteän annoksen yhdistelmänä pääsivät ensimmäiseen kliiniseen tutkimukseen avoimessa pilottitutkimuksessa (NCT02874989) potilaille, joilla oli idiopaattinen sairaus. keuhkofibroosi [19].
Fisetiini on toinen senolyytti, jota on testattu kliinisissä tutkimuksissa ikään liittyvien häiriöiden varalta (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Fisetin täytti myös Kochin kaltaiset kriteerit [20] ja oli pat-"Viviremos 135 anos!"("Elämme 135 vuotta") oli espanjalaisen "El Mundo" -sanomalehden otsikkosivulla 15.10.2015. Ylistystä palkittiin espanjalaistutkijat, jotka julkaisivat artikkelin Nature Cell Biologyssa [3]. Siinä ydintekijän kappa-kevytketjun tehostaja aktivoitujen B-solujen (NF-KB) ja sen alavirran kohteiden, kuten telomeerisen vaimentamisen 1-kaltaisen (DOT1L), joka on histoni H3( H3K79)metyylitransferaasia levitettiin "nuorentamisen" kohteina. Kolme vuotta aiemmin kirjoittajat olivat raportoineet, että natriumsalisylaatti (200 mg/kg päivittäinen ip-injektio) pidensi huomattavasti elämää progeriahiirimalleissa [4]. Kesti 4 vuotta, ennen kuin Nature Cell Biology peruutti vuoden 2015 artikkelin[3] maaliskuussa 2019 [5]. Tammikuussa 2019 8 muuta julkaisua samasta ryhmästä poistettiin Journal of Biological Chemistrystä. Tämä osoittaa, että varsin nuorella anti-aging-tutkimuksen tieteenalalla kilpailu on kovaa ja toistettavuus muiden, riippumattomien tutkimusryhmien toimesta on tärkeintä. Peruutukset johtuivat lopulta lukuisista kommenteista ja valituksista, erityisesti "photoshoppingista" (katsohttps://pubpeer.com/).
tarkoitettu muistin parantamiseen (US7897637B2). Fisetiini on yksi monista muista yhdisteistä, joiden oletetaan toimivan "geroneuron suojelijoina"[21]. Fisetiini ja sen tärkein metaboliitti Geraldo ilmeisesti ylittävät veri-aivoesteen, kun niitä annetaan suun kautta hiirille[22]. Kasviksenobiooteille tyypillinen ja kversetiinin kaltainen fisetiini käy läpi useita biotransformaatioita. Jyrsijöistä tunnistettiin yli 50 metaboliittia[23]. Fisetiiniä markkinoidaan ravintolisänä (esim. kauppanimellä Novusetin).
Kiinnostunut yleisö ilmeisesti seuloi ClinicalTri-als.gov-sivustolta käynnissä olevia ikääntymistä estäviä tutkimuksia ja alkoi välittömästi kuluttaa fisetiiniä, usein yhdessä kversetiinin ja alennettujen nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NADH) -tehosteiden kanssa, joko päivittäin tai kahdesti viikossa (kuten kliinisessä tutkimuksessa), ja raportoivat omakokeilutuloksistaan verkkosivustolla [24].
HealthSpan
Matt Kaeberlein ehdotti äskettäin, että tieteellisessä kirjallisuudessa ei pitäisi käyttää termiä healthspan, koska terveys ei ole binäärinen piirre, jolla on vain kaksi tilaa (hyvä tai huono)[25]. Sitä käytetään kuitenkin lukuisissa prekliinisissä julkaisuissa korostamaan, että interventio (lääkkeellä tai muulla tavalla) pidentää paitsi elinikää myös prosenttiosuutta ajasta ilman terveyshaittoja, kuten kirjoittajat ovat määritelleet.
Toisin kuin rapamysiini, jossa tiedot kaikista prekliinisistä tutkimuksista hiirimalleilla ja muilla alemman luokan organismeilla osoittavat, että lääke pidentää elinikää ("pitkäikäisyys"), metformiinista on vain vähän todisteita (katso alla). Rapamysiini lisää myös matojen, kärpästen, hiirten, rottien ja koirien terveyttä tai jopa kääntää ikään liittyvien sairauksien ("nuorentaminen") päinvastaiseksi [9].
Metformiinin vaikutusmekanismi
Metformiini stimuloi hormonin erittymistä suolistosta Metformiini on aktiivinen vain tyypin 2 diabeteksessa (T2D)/prediabeteksessa, kun sitä käytetään suun kautta. Tavallinen annos välittömästi vapautuvaa formulaatiota on noin 2/vrk (12 mmol). Noin 6 mmol erittyy päivittäin munuaisten kautta (aktiivinen eritys). Munuaissolut sekä virtsateiden epiteeli altistetaan yli 4 mM konsentraatioille. Toinen puoli lääkkeestä katoaa ulosteeseen [26]. Paksusuoli altistuu jopa 40 mm:n pitoisuuksille. Metformiinin pitoisuudet ihmisen annoksen jälkeisissä jejunaalbiopsioissa ovat 4,000 μmol/kg 【27】, ja paksusuolen biopsioissa (steady-state) ne ovat välillä 26-1 820 μmol/kg [28].
Ei tiedetä, mihin soluosastoon (sytosoliin, mitokondrioihin, endoplasmiseen retikulumiin tai endo-/ly-lysosomeihin) lääke on sekvestroitunut. Aikaisemmin on oletettu, että maksa on lääkkeen ensisijainen kohdeelin. Tämä näkemys on muuttunut, koska suolen (syöttyminen enterosyytteihin ja enteroendokriinisiin soluihin välittyvät tietyt kantajat) on nyt tunnustettu olevan vastuussa suurimmasta osasta diabetesta ehkäisevää (ja ehkäisevää) aktiivisuutta [29]. Todisteet perustuvat viivästetysti vapautuvan formulaation tehokkuuteen, joka säästää suolen yläosaa (pohjukaissuoli ja jejunum) alhaisemmalla systeemisellä saatavuudella sekä maksaaltistuksella [30], sekä kliinisiin tutkimuksiin antagonisteilla, jotka salpaavat suoliston hormonia. glukagonin kaltainen peptidi-1(GLP-1) [31]. GLP-1:n lisäksi kahden muun hormonin, peptidin YY(PYY) ja kasvu-/erilaistumistekijän 15(GDF15), plasmatasot kohoavat merkittävästi metformiinihoidon aikana. Jälkimmäinen, jota tuotetaan pääasiassa suolistossa "integroidun stressivasteen"[32] kautta, vaikuttaa yksinomaan takaaivojen hermosoluihin (alue asento ma) sääteleen ruokahalua, ravinnon saantia, ruumiinpainoa ja plasmatasoja, jotka korreloivat etujen kanssa esidiabeteksessa. 33].
Metformiini lisää adenosiinimonofosfaattiaktivoidun proteiinikinaasin aktiivisuutta
Adenosiinimonofosfaattiaktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) aktiivisuus lisääntyy, kun metformiinia annetaan kroonisesti ihmisen luustolihaksessa[34] ja rasvakudoksessa [35]. AMPK:n aktivoitumisen ehdotetaan myös osallistuvan suoliston hormonien GLP-1 ja PYY akuuttiin vapautumiseen ihmisen limakalvovalmisteista, koska kinaasin estäjä estää metformiinistimulaation[36]. AMPK:n voi aktivoida "kanoninen" reitti (adenosiinidifosfaatti/adenosiinitrifosfaatti [ADP/ATP] -suhteen kasvu ja fosforylaatio ylävirran maksakinaasi B1:n [LKB1] toimesta) tai AMP-riippumattomien mekanismien [37] avulla, mukaan lukien fruktoosi 1:n vähenemisen laukaisema lysosomaalinen reitti 6-bisfosfaatti [38].
Lysosomaalisen vakuolaarisen ATPaasin mitokondriokompleksin esto, irrottaminen tai estäminen?
Klassinen "reseptori" "antidiabeettisille" biguanideille (metformiini<>
Vaihtoehtona mitokondrioreitille (kompleksi I:n "inhibointi" ja/tai "irrotus") oletettiin AMPK:n suoraa aktivoitumista ja mTORCl:n estoa lysosomaalisen vakuolaarisen ATPaasin (V-ATPaasi) salpauksen kautta [43]. Huhtikuuhun 2019 mennessä ei ole raportoitu rakenne-aktiivisuussuhdetta guanidiinien, kuten mitokondrioiden ja kompleksin I osalta, eikä annosvasteita. Samoin V-ATPaasin alayksikköä, jonka oletetaan sitovan lääkettä, ei ole julkaistu.
Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Gerontology 2019;65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257