Aminohappojen ja diabeettisen munuaissairauden metabolinen homeostaasi-25 % ekinakosidia

7. Haaraketjuiset aminohapot

Haaraketjuiset aminohapot (BCAA:t) leusiini, isoleusiini ja valiini ovat kaikki välttämättömiä AA:ita, joita vain bakteerit, kasvit ja sienet voivat syntetisoida, ja niitä voidaan hankkia myös ravinnon kananrintasta, naudanlihasta, tonnikalasta, papuista ja kirsikoista. Toisin kuin suurin osa AA:ista, BCAA:t muunnetaan haaraketjuisiksi ketohapoiksi (BCKA) luurankolihaksissa ja vapautuvat sitten systeemiseen verenkiertoon [72]. BCAA:t tunnetaan hyvin ratkaisevasta roolistaan ​​lihas-proteiinisynteesin edistämisessä ja energia-aineenvaihdunnan moduloinnissa harjoituksen aikana, jotka molemmat välittyvät mTOR-signalointireitin aktivoitumisen kautta [73]. Täydentävät BCAA:t toimivat joko tärkeimpinä ravitsemussignaaleina tai aineenvaihdunnan säätelijöinä glukoosin homeostaasissa, immuunivasteessa ja suoliston kehityksessä. Huomionarvoista on myös se, että BCAA-lisä on erityisen tarpeentyypin 2 diabetespotilaat, joilla on ensimmäinenmunuaisten toimintahäiriö[74]. BCAA:iden on raportoitu torjuvanoksidatiivista stressiäindiabeetikon munuaisetrotat jalievittää diabeettista munuaisvauriota, kutenglomerulaarinen hypertrofia, joka välitettiin pääasiassa JNK/TGF- 1/MMP-9-reitin [75] kautta (kuva 6).

NAPSAUTA TÄSTÄ SAATTAksesi 25 % ekinakosidia JA 9 % AKTEOSIDIA (VERBASKOSIDIA) MUNUAISESTI

Huolimatta BCAA:iden hyödyistä aineenvaihdunnan terveydelle, tutkimukset ovat myös tunnustaneet, että BCAA:n homeostaasin häiriöt edistävät diabeteksen patologisia tiloja lihavuuden ja diabeteksen eläinmalleissa [76]. Kliinisesti korkeat plasman BCAA-tasot löytyvät diabeetikoista [77]. Korkean glukoosin olosuhteissa lihasproteiinien hajoamiskyky on vahvempi kuin BCAA:iden hapettuminen; yhdistettynä tulehduksesta ja ER-stressistä johtuvaan vakavaan hypoksiaan, se johtaa BCAA-suppression kataboliaan [73]. Samaan aikaan insuliiniresistenssin aiheuttama diabeettinen suoliston mikrobien dysbioosi pysäyttää myös BCAA:iden hajoamisaineenvaihdunnan [78,79]. Muuttunut BCAA-katabolismi johtuu pääasiassa kahden ensimmäisen entsyymin muuttuneesta entsymaattisesta aktiivisuudesta: haaraketjuinen aminotransferaasi (BCAT) ja haaraketjuinen ketohappodehydrogenaasi (BCKD). DIO-hiirillä korkeat BCAA-/BCKA-tasot tukahduttivat Akt2-aktivaatiota ja edistivät Akt2-ubikitiini-proteasomiriippuvaista hajoamista mTORC2-reitin kautta, riippuen E3-ligaasista Mul1, mikä lopulta johti vakavaan maksan glukoosi- ja lipidiaineenvaihduntahäiriöön ja vakavaan insuliiniresistenssiin. maksa [80]. Kun diabetes kehittyi ja DKD ilmaantui, plasman BCAA-tasot alkoivat laskea. Kun pitkät hyperinsulinemiajaksot saavat insuliinin indusoimaan BCKD-kompleksin noususäätelyä ja BCKD-defosforylaatiota, BCAA:t vähenivät, mikä johti DKD:n etenemiseen 5/6-nefrektomiarottamallissa [81] (kuva 6). Kaiken kaikkiaan BCAA-aineenvaihdunnan kohdistaminen voi auttaa estämään vakavien glukoosi- ja lipidien aineenvaihduntahäiriöiden lisäksi myös progressiivisen munuaisten vajaatoiminnan, erityisesti diabeetikoilla.

Kuva 6. BCAA:iden rooli ja niiden hajoamisaineenvaihdunta terveydessä ja sairauksissa. BCAA-katabolismin palautuva transaminaatioreaktio tapahtuu enimmäkseen luurankolihaksissa. Kun BCKA:t on päästetty takaisin verenkiertoon, suurin osa niistä dekarboksyloituu maksassa. Terveystiloissa BCAA-lisäys ylläpitää proteiinisynteesiä, energia-aineenvaihduntaa, glukoosin homeostaasia, immuunivastetta, suoliston kehitystä ja munuaisten suojaa. Diabeettisissa tiloissa liialliset BCAA-tasot yhdistettynä suoliston mikrobien dysbioosiin edistävät hyperglykemiaa ja hyperinsulinemiaa. Toisaalta alhaiset BCAA-tasot heikentävät munuaisten toimintaa. Lyhenteet: BCKDC, BCKDC-kompleksi; JNK, c-Jun N-terminaalinen kinaasi; MMP-9, matriisin metalloproteinaasi-9.

8. Keskustelu ja odotetut tulevaisuuden näkymät

Kuten olennaisista ravintoaineista tiedetään, AA:t osallistuvat metabolisen homeostaasin ylläpitämiseen ja säätelyyn. Normaaleissa olosuhteissa AA:n oikeilla määrillä saaminen on hyödyllistä kehon toimintojen ylläpitämisessä, kuten proteiinien ja polypeptidihormonien synteesissä, energiatasapainossa, glukoosin säätelyssä ja lipidiaineenvaihdunnassa. Tässä katsauksessa tehtiin yhteenveto useiden AA:iden eduista. Ihmisillä histidiini voi vaikuttaatulehdusta ehkäisevä, antioksidantti, jamunuaisia ​​suojaava rooli; tryptofaani voi säädellä glukoosin aineenvaihduntaa; glutamiini voi ylläpitää veren glykogeenitasoja; ja BCAA:t voivat vastustaa oksidatiivista stressiä ja lievittää munuaisvaurioita diabeteksessa. Lisäksi tryptofaani osoitti suojaavia vaikutuksia suoliston estevaurioon in vitro, metioniini oli hyödyllinen vastustuskykyyn oksidatiiviselle stressille in vitro ja sikiön munuaisten dysplasian palauttamisessa, jonka aliravitsemus aiheutti raskaana oleville rotille, ja glutamiinin raportoitiin estävän oksidonitrosatiivista stressiä ja suojaavan munuaisten toimintaa STZ-indusoidut rotat (kuva 7)

Kuva 7. Muuttuneen AA:n metabolisen homeostaasin toimintamekanismit päälläDKD:n eteneminen, AA, kun niiden metaboliitit (eli IMP, IS, PS ja Hcy) aktivoituvatmunuaisten oksidatiivinen stressiER-stressi, tulehdusfibroosi ja apoptoosin suhteellinen signalointireitti, jotka voivat edistää etenevää munuaisvaurioitadiabeettiset tilat. Lyhenteet: IGR, heikentynyt glukoosin säätely; IGT, heikentynyt glukoositoleranssi; IR, insuliiniresistenssi.

AA:iden toiminta riippuu kuitenkin myös metabolisesta homeostaasista. Tekijät, kuten epäasianmukainen saanti, insuliiniresistenssi ja suoliston bakteerien epätasapaino tuhoavat AA:iden alkuperäisen aineenvaihdunnan tasapainon, jolloin ne menettävät suotuisat vaikutuksensa ja jopa aiheuttavat vahinkoa keholle muuttumalla patogeeniseksi tekijäksi DKD:n etenemiselle, joka hallitsee kokeellisen perustutkimuksen vaihetta. Esimerkiksi diabeettisen suoliston mikrobien dysbioosin vuoksi histidiinistä peräisin olevan välituotteen IMP:n epänormaali kerääntyminen ei ainoastaan ​​vahingoita suolistoestettä ja indusoi tulehdusta, vaan aiheuttaa myös insuliiniresistenssiä, tuhoaa glukoositoleranssia ja voi jopa olla pääasiallinen DKD:hen johtava tekijä. .

Tryptofaanista peräisin oleva mikrobien tuottama IS sitoutuu AHR:ään spesifisenä ligandina ja stimuloi NF-κB p65/TGF- 1-signalointireittiä munuaistulehduksen ja fibroosin indusoimiseksi. Metioniinin aineenvaihduntahäiriö ei aiheuta vain DNA:n metylaatiohäiriötä, vaan johtaa myös aineenvaihdunnan välituotteiden Cys ja Hcy epänormaaliin lisääntymiseen, aiheuttaa insuliiniresistenssiä, indusoi munuaisten tubulussolujen ja podosyyttien apoptoosia ja pahentaa munuaistoiminnan vaurioita. Liiallinen glutamiinin saanti aiheuttaa munuaistulehdusta ja fibroosia GFPT:n aktivoitumisen kautta. Suoliston häiriön vuoksi tyrosiini muuttuu epänormaalisti PS:ksi maksan aineenvaihdunnan kautta, mikä voi aiheuttaa glomerulaarisen tyvikalvon paksuuntumista, podosyyttien tuhoutumista, verisuonitulehdusta ja fibroosia, mikä johtaa proteinuriaan. BCAA:iden häiriintynyt katabolia estää insuliinin signaalireitin ja aiheuttaa glukoosi- ja lipidiaineenvaihdunnan häiriöitä (kuva 7). Tämä voidaan tarkistaa joko positiivisten tai haitallisten AA-metabolisen homeostaasin vaikutusten osalta DKD:n esiintymiseen ja kehittymiseen. AA-aineenvaihdunnan epätasapaino johtaa usein haitallisten verenkierrossa olevien metaboliittien lisääntymiseen, mikä johtaa muutoksiin solujen signalointireiteissä ja indusoi sitten suoraan tai epäsuorasti DKD:n etenemistä. Vaikka tutkimuksissa tulisi keskittyä kohteen selventämiseen, spektrin eri AA:iden metabolisen homeostaasin yhteyksien tarkastelu DKD-patogeneesin selittämiseksi edistää AA-aineenvaihdunnan palautumista ja tarjoaa tehokkaampia ravitsemusstrategioita DKD:n kliiniseen hoitoon.

AA:n metabolisen homeostaasin ja DKD:n välisessä vuorovaikutuksessa voidaan nähdä, että monien haitallisten metaboliittien tuotantoon vaikuttaa suuresti suolistoesteen katkeaminen ja suoliston mikrobiotan häiriö [82,83]. Diabeettisissa olosuhteissa suolistobakteerien runsaus vähenee merkittävästi, suolistobakteerien rakenne muuttuu ja Bacteroides/Firmicutes phylan osuus muuttuu [84]. Samaan aikaan sarja suoliston mikrobien metaboliittien omiikka-analyysejä osoitti myös, että näissä olosuhteissa muodostuu monia ureemisia myrkkyjä. Suoliston mikrobiotan tuhoutumisesta johtuen immuunivaste lisääntyy ja siten suoliston estetoiminta vaurioituu vähitellen, mikä johtaa jatkuvaan myrkkyjen vuotamiseen suolistosta verenkiertoon. Typpipitoiset AA-ryhmät metaboloituvat ja puhdistuvat lopulta munuaisissa, mikä tarkoittaa, että jos suolistoestettä ja suoliston mikrobiota ei saada tehokkaasti takaisin diabeettisessa vaiheessa, munuaisten kuormitus lopulta lisääntyy, mikä aiheuttaa progressiivista munuaisten vajaatoimintaa. Tämän seurauksena tässä artikkelissa tarkasteltiin AA:ista peräisin olevien mikrobien tuottamien toksiinien vaikutuksia DKD:n kehitykseen ja osoitti myös mahdollisia solujen signalointireittejä, joita ne välittävät aiheuttaen munuaisvaurioita. Diabetespotilaiden on kollektiivisesti tärkeää kiinnittää huomiota suoliston esteiden suojaamiseen ja suoliston mikrobiotansa muokkaamiseen, jotta voidaan vähentää haitallisten aineenvaihduntatuotteiden vuotoa suolistosta varhaisessa vaiheessa ja ehkäistä paremmin diabeteksen ja DKD:n komplikaatioita ravitsemuksen näkökulmasta.

Olemassa olevien diagnostisten biomarkkerien, kuten tavallisen veren kreatiniinin, ureatypen, seerumin kystatiini C:n jne., puutteet ovat tulleet yhä näkyvämmiksi. Kliinisesti veren kreatiniinitasojen on havaittu olevan erittäin herkkiä sisäisille ja ulkoisille tekijöille, kuten proteiinin saannille sekä potilaiden lääke- ja aineenvaihdunnan eroille [85]. Veren ureatyppi on erittäin herkkä munuaistulehdukselle [86]. Nykyiset puutteet vaikuttavat diagnoosin tarkkuuteen ja ravitsemustilan todisteiden puutteeseen. AA-homeostaasin ja DKD:n etenemisen välisten yhteyksien mukaan joitain edellä mainittuja mahdollisia biomarkkereita, kuten IMP, IS, Hcy ja PS, näyttävät käytettävän DKD:n kliiniseen diagnoosiin. Plasman pitoisuuden tai AA-osuuden epätasapainoa kehossa voidaan käyttää myös sairauden ennustamiseen ja diagnoosiin. Esimerkiksi valiini, Cys, N-asetyyliaspartaatti, isoleusiini, asparagiini, betaiini ja L-metioniini voivat olla tärkeimmät tekijät tyypin 2 diabetespotilaan etenemisessä DKD:ksi, kun taas plasman histidiini- ja valiinipitoisuuksien laskua voidaan käyttää erottamaan DKD-potilaat. tyypin 2 diabetespotilailta ja terveiltä kontrolleilta [8,87]. Erityisesti on selvitetty, että BCAA:t ja niihin liittyvät metaboliitit tunnistetaan mahdollisiksi liikalihavuuden, insuliiniresistenssin, tyypin 2 diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien biomarkkereiksi ihmisryhmissä [88,89]. Lisäksi on myös vahvistettu, että BCAA:n katabolismin moduloinnista on apua diabeteksen etenemisen parantamisessa [90], mikä näkyy edelleen natriumin/glukoosin rinnakkaiskuljettaja 2:n estona [91,92]. AA:n metabolisen homeostaasin muutoksia diabeteksen etenemisessä odotetaan käytettävän DKD:n ennustamisessa ja diagnosoinnissa. Itse asiassa metaboliittibiomarkkerien, mukaan lukien valiinin, leusiinin, isoleusiinin, proliinin, tyrosiinin, lysiinin, glutamaatti, glysiinin, alaniinin, palmitiinihapon, 2-aminoadipiinihapon seriinin ja sitrulliinin, integroiva analyysi on perustettu kliinistä diagnoosia varten ja esidiabeteksen ja tyypin 2 diabeteksen hoito [93,94]. Nykyään koneoppimisen hyödyntäminen suuren genomiikka-, epigenetiikan, transkriptomiikan, proteomiikan ja metabolomiikan datan analysoinnissa todellisissa kliinisissä sovelluksissa tarjoaa loistavan mahdollisuuden kehittää useita biomarkkereita ja välttää yksittäisten tai eristettyjen biomarkkerien tiedon vaihtelut yleisen arvioinnin tehokkuuden suhteen. DKD:n etenemisen kliinistä ennustamista ja diagnosointia varten saattaa olla sopivampaa suorittaa kattava arviointi, joka perustuu AA-homeostaasin spektriin ja koko aineenvaihduntatilaan.

Kaiken kaikkiaan potilaille, joilla onei-dialyysiriippuvainen CKDAsiantuntijoiden [95] suositteleman ruokavalion proteiinisaannin 0,8 g/kg/vrk lisäksi AA:n metabolisen homeostaasin roolia tulee tarkastella kattavasti. Esimerkiksi DKD-potilaiden on tarkoituksenmukaista täydentää histidiiniä ja BCAA:ta ja rajoittaa tryptofaanin, metioniinin, glutamiinin ja tyrosiinin saantia. Samalla meidän on myös kiinnitettävä huomiota AA-osuuteen ja jatkuvasti optimoitava proteiiniruokavalio.

Tekijän panokset: LL ja QC osallistuivat tämän artikkelin laatimiseen. QC ja TW osallistuivat tähän keskusteluun. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC ja TW ovat kaikki tarkistaneet tätä käsikirjoitusta kriittisesti tärkeän henkisen sisällön suhteen ja hyväksyneet lopullisen version julkaistavaksi. LL, QC ja TW ovat vastuussa tämän työn eheydestä kokonaisuudessaan. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tätä työtä rahoittivat Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (nro 81873100) ja Tianjinin koulutuskomitean tieteellinen tutkimusprojekti (nro 2021KJ133).

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Eturistiriidat: Kirjoittajat eivät julista eturistiriitoja.

Viitteet

1. Munuaistauti: Maailmanlaajuisten tulosten parantaminen (KDIGO) Diabetes-työryhmä. KDIGO 2022 kliinisen käytännön ohje diabeteksen hallintaan kroonisessa munuaissairaudessa.Kidney Int.2022, 102, S1–S127. [CrossRef]

2. American Diabetes Association. Johdanto: Diabeteksen sairaanhoidon standardit-2022.Diabeteksen hoito2022, 45, S1–S2. [CrossRef] [PubMed] 

3. Tu, X.; Luo, N.; Lv, Y.; Wang, B.; Li, Y. Diabeettisen nefropatian potilaiden prognostinen arviointimalli.Ann. Palliat. Med.2021, 10, 6867–6872. [CrossRef] [PubMed] 

4. Vartak, T.; Godson, C.; Brennan, E. Pro-resolving välittäjien terapeuttinen potentiaali diabeettisessa munuaissairaudessa.Adv. Drug Deliv. Rev.2021, 178, 113965. [CrossRef] [PubMed] 

5. Cortinovis, M.; Perico, N.; Ruggenti, P.; Remuzzi, A.; Remuzzi, G. Glomerulaarinen hyperfiltraatio.Nat. Pastori Nephrol.2022, 18, 435–451. [CrossRef] [PubMed] 

6. Md Dom, Z.; Satake, E.; Skupien, J.; Krolewski, B.; O'Neil, K.; Willency, J.; Dillon, S.; Wilson, J.; Kobayashi, H.; Ihara, K.; et ai. Verenkierrossa olevat proteiinit suojaavat diabetespotilailla munuaisten heikkenemiseltä ja etenemiseltä loppuvaiheen munuaissairaudeksi.Sci. Käännös Med.2021, 13, eabd2699. [CrossRef] 

7. Soultoukis, G.; Partridge, L. Ravinnon proteiini, aineenvaihdunta ja ikääntyminen.Annu. Rev. Biochem.2016, 85, 5–34. [CrossRef] 8. Zhu, H.; Bai, M.; Xie, X.; Wang, J.; Weng, C.; Dai, H.; Chen, J.; Han, F.; Lin, W. Heikentynyt aminohappoaineenvaihdunta ja sen korrelaatio diabeettisen munuaissairauden etenemisen kanssa tyypin 2 diabetes mellituksessa.Ravinteet2022, 14, 3345. [CrossRef] 

9. Hu, X.; Guo, F. Aminohappotunnistus metabolisessa homeostaasissa ja terveydessä.Endocr. Rev.2021, 42, 56–76. [CrossRef]

10. Yuskaitis, C.; Modasia, J.; Schrötter, S.; Rossitto, L.; Groff, K.; Morici, C.; Mithal, D.; Chakrabarty, R.; Chandel, N.; Manning, B.; et ai. DEPDC5-riippuvaiset mTORC1-signalointimekanismit ovat kriittisiä akuutin paaston kouristuskohtauksille.Cell Rep.2022, 40, 111278. [CrossRef] 

11. Fang, H.; Stone, K.; Wanders, D.; Forney, L.; Gettys, T. Ruokavalion metioniinirajoituksen alkuperä, kehitys ja tulevaisuus.Annu. Rev. Nutr.2022, 42, 201–226. [CrossRef] [PubMed]

12. Green, C.; Lamming, D.; Fontana, L. Terveyttä ja pitkäikäisyyttä edistävät ruokavalion rajoitusten molekyylimekanismit.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2022, 23, 56–73. [CrossRef] [PubMed]

Tukipalvelu:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop