Makroautofagia ja mitofagia neurodegeneratiivisissa häiriöissä: keskity terapeuttisiin interventioihin, osa 2

2. Mitofagia

Mitokondrioissa on kaksoiskalvo, joka koostuu sisäisestä mitokondriokalvosta (IMM) ja ulkoisesta mitokondriokalvosta (OMM), jotka erottaa kalvonsisäinen tila.

Sisäinen mitokondriokalvo on tärkeä osa solua. Sen päätehtävänä on tuottaa solun tarvitsemaa energiaa ja ohjata koko solun aineenvaihduntaa. Nykyaikainen biologinen tutkimus osoittaa, että myös sisäinen mitokondriokalvo liittyy läheisesti ihmisen kognitiivisiin kykyihin, erityisesti muistiin.

Sisäisen mitokondriokalvon molekyylit sisältävät myös joitain kognitioon ja hermostoon liittyviä komponentteja, kuten kalvoproteiineja ja oksidatiivisia fosforylaatiojärjestelmiä. Nämä komponentit osallistuvat suoraan aivosolujen aineenvaihduntaan, ja niiden aktiivisuustila vaikuttaa hermosolujen normaaliin toimintaan, mikä vaikuttaa ihmisen kognitioon ja muistiin.

Lisäksi mitokondrioiden sisäisessä kalvossa olevalla molekyylillä, jota kutsutaan mitokondrioiden kuljettajaksi, on myös tärkeä rooli muistin tallentamisessa ja palauttamisessa. Tämä molekyyli voi auttaa neuroneja välittämään kemiallisia signaaleja synapsien välillä ja vahvistamaan synapsien yhteyksiä, jolloin saavutetaan pitkäaikainen tallennus ja tarkka muistin palauttaminen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että sisäisen mitokondrion kalvon ja kognitiivisten kykyjen ja muistin välinen yhteys on tieteellisesti todistettu pitkään. Sisäisen mitokondriokalvon aineenvaihdunnan tilan optimointi auttaa parantamaan aivojen työskentelytehoa ja parantaa ihmisten kognitiivisia ja muistikykyjä. Siksi voimme edistää sisäisen mitokondriokalvon terveyttä säätämällä ruokavaliota oikein, harjoittelemalla ja ylläpitämällä hyvää asennetta, mikä parantaa muistia ja kognitiivisia kykyjämme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska se voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten nostaa asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa, jotka ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravintoa ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Tämä organellikonfiguraatio on välttämätön sähkökemiallisen gradientin ylläpitämiseksi, jolloin mitokondriot voivat tuottaa tarvittavan määrän ATP:tä solujen käyttöön [77]. Viallisten mitokondrioiden eliminointi on olennainen laadunvalvontamekanismi terveen mitokondrioiden ylläpitämiseksi ja elinkelpoisen rakenteen ylläpitämiseksi. verkosto hermosoluissa [78].

Nämä solut ovat herkempiä mitokondriovaurioille niiden korkeiden aineenvaihduntatarpeidensa vuoksi; siksi toimintahäiriöisten organellien valikoiva eliminointi on elintärkeää luotettavalle hermovälitykselle.

Mitokondriot, jotka ovat peruuttamattomasti vaurioituneet tai muuttuneet tehottomiksi, eliminoidaan mitofagialla, selektiivisellä mekanismilla, jossa erikoistuneet reseptorit tunnistavat vialliset mitokondriot ja välittävät autofagisiin rakkuloihin kohdistuvaa lastia [79]. Solut käyttävät erilaisia ​​menetelmiä viallisten mitokondrioiden kierrättämiseen, nimittäin ubikitiiniriippuvaisia ​​ja itsenäisiä reittejä.

Pääasiassa hermosolut turvautuvat ubikvitiiniriippuvaiseen mekanismiin, jota kontrolloi PTEN-indusoitu kinaasi 1 (PINK1)/Parkin säilyttääkseen aktiivisen ja dynaamisen mitokondrioiden joukon.

PINK1 on amitokondrioproteiini, jonka kertyminen OMM:ään toimii sensorina mitokondrioiden toiminnan ylläpitämisessä, koska se merkitsee vaurioituneita mitokondrioita hajoamista varten [80].

PINK1:llä on mitokondrioihin kohdistuva sekvenssi, joten se tuodaan systemaattisesti IMM:ään kompleksoimalla ulkokalvon 20 ja 40 translokaasien (TOM20 ja TOM40) kanssa [81], jossa sen katkaisee kalvonsisäinen seriiniproteaasi, preseniliiniin liittyvä romboidimainen (PARL) [81]. 82] ja siksi fysiologisissa olosuhteissa se pysyy alhaisina.

Tietyn vaurion jälkeen TOM20/40:n ja PINK1:n väliset molekyylivuorovaikutukset vähenevät, ja PINK1-klusterit vaurioituneiden mitokondrioiden OMM:ssä edistävät Parkinin fosforylaatiota ja sen myöhempää värväystä [83].

Parkin, sytosolinen E3-ubikitiiniligaasi, ubikvitinoi lukemattomia OMM-proteiineja, jotka tunnistavat reseptorit, kuten p62, jota kutsutaan myös sekvestosomiksi 1 (SQSTM1). p62/SQSTM1 on ubikvitiinia sitova reseptori, joka on vastuussa ubikvitinoituneiden mitokondrioiden ohjaamisesta autofagosomien kokoontumiskohtaan olemalla vuorovaikutuksessa ATG8-perheen LC3/GABARAPreseptoreiden kanssa [84].

Nämä reseptorit tunnistavat myös monien OMM-proteiinien LIR-motiivit vaurioituneiden mitokondrioiden spesifistä kohdentamista varten autofagosomien kokoamispaikassa [85]. Hermosoluissa ubikitiiniriippumaton mitofagia on järjestetty kahden bifunktionaalisen proteiinin, BCL2:n ja adenoviruksen E1B 19 kDa:n kanssa vuorovaikutteisen proteiinin 3 avulla. (BNIP3L) ja BNIP3-kuten proteiini X (NIX), ovat myös vastuussa verkkokalvon gangliosolujen (RGC) erilaistumisesta. BNIP3 ja NIX sisältävät BH3-alueen ja sijaitsevat pääasiassa OMM:ssä.

Näillä proteiineilla on WXXL:n kaltainen aihe, jolla on affiniteetti LC3:een ja sen homologiin GABARAP, joka ohjaa mitokondrioita autofagisiin vesikkeleihin. Verkkokalvon neurogeneesin aikana tapahtuu metabolinen muutos, johon liittyy molempien proteiinien ilmentymisen lisääntyminen [86].

NIX-aktiivisuutta voidaan välittää lisäämällä reaktiivisten happilajien (ROS) tasoja useissa solulinjoissa [87], mikä lisää uuden monimutkaisen kerroksen kehitystoimintojen lisäksi. Itse asiassa ROS-tuotanto lisääntyy vaurioituneiden mitokondrioiden seurauksena [88] ja voi indusoida mitokondriota [88]. NIX voi myös säädellä Parkinin siirtymistä mitokondrioihin depolarisoivan ärsykkeen, kuten CCCP:n, seurauksena [87].

Lisäksi BNIP3L- ja NIX-säädellyllä mitofagialla on hermoja suojaavia toimintoja. Aivoiskemian mallissa näiden proteiinien välittämä mitokondrioiden selektiivinen hajoaminen oli ratkaisevan tärkeää hermosolujen selviytymisen ja toiminnan kannalta [89]. Lisäksi NIX-yli-ilmentyminen yksin riittää palauttamaan mitofagian vauriot, jotka havaitaan PD-potilaista peräisin olevissa solulinjoissa [90].

Fun14-domeenia sisältävä proteiini 1 (FUNDC1) on OMM-proteiini, joka on vuorovaikutuksessa LC3:n ja GABARAPin kanssa ja välittää mitofagiaa hypoksisissa olosuhteissa. Homeostaattisilla tasoilla FUNDC{5}}riippuvaista mitofagiaa tukahduttaa Src-kinaasivälitteinen fosforylaatio Tyr18:n LIR-motiivin osassa.

Hypoksisessa tilassa vähentynyt Src-aktiivisuus johtaa FDUNC1 Tyr18 -defosforylaatioon, mikä helpottaa sen vuorovaikutusta LC3:n kanssa ja sitä seuraavaa mitofagiaa [91]. Lisäksi AMPK:n suorittama ULK1:n hypoksiaan aiheuttama fosforylaatio Ser555:ssä suosii ULK1:n translokaatiota mitokondrioihin, mikä lisää FUNDC1-aktiivisuutta [92]. Lisäksi Optineuriini (OPTN) on OMM:ssä sijaitseva sytosolireseptori, joka edistää mitofagiaa vuorovaikutuksensa kautta LC3:n kanssa [93].

Mielenkiintoista on, että OPTN-toimintahäiriö liittyy hermostoa rappeutuviin sairauksiin sekä muihin patologioihin [94]. Kaiken kaikkiaan mitofagia muodostaa olennaisen laadunvalvontamekanismin hermosolujen aineenvaihdunnan ja homeostaasin ylläpitämiseksi.

Mitokondrioiden kuljetus hermosolujen sisällä perustuu anterogradisiin ja taaksepäin suuntautuviin liikkeisiin ja on välttämätöntä neuronirakenteen energeettisten ja metabolisten vaatimusten täyttämiseksi. Nämä liikkeet ovat myös välttämättömiä mitokondrioiden korjaamiselle ja hajoamiselle, ja niitä avustavat kuljetusadapteriproteiinit (kuva 3).

3. Autofagia ja neurodegeneratiiviset sairaudet

3.1. Alzheimerin tauti

AD on hermostoa rappeuttava sairaus ja yleisin dementian muoto iäkkäillä ihmisillä, ja se vaikuttaa lähes 50 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti [95]. Varhain alkanut familiaalinen AD (EOAD, fAD) on alle 5 % tapauksista ja kehittyy ennen 65 vuoden ikää.

Autosomaaliset dominanttimutaatiot kolmessa geenissä on yhdistetty EOAD:iin: amyloidiprekursoriproteiini (APP) -geeni ja preseniliini-1 (PSEN1) ja preseniliini-2(PSEN2) -geenit, -sekretaasikompleksin alayksiköt [ 95]. Yleisin on kuitenkin AD:n myöhään alkava satunnainen muoto (LOAD, sAD), jonka esiintyvyys on yli 95 % ja jonka etiologiaa ei tunneta.

AD:n neuropatologialle on tunnusomaista etenevä kognitiivinen heikkeneminen ja muistin heikkeneminen, mikä on korreloinut amyloidiplakkien (A, -amyloidipeptidien aggregaatio) ja intraneuronaalisten neurofibrillaaristen kimppujen (NFT:t, hyperfosforyloitujen proteiinien synkän aggregaatio) kanssa. eheys ja homeostaasi, mikä johtaa peruuttamattomiin vaurioihin tietyillä aivojen alueilla, kuten hippokampuksessa ja aivokuoressa [96].

A-peptidit syntyvät amyloidiprekursoriproteiinin (APP) peräkkäisellä proteolyyttisellä prosessoinnilla APP:ta pilkkovan entsyymin 1/-sekretaasin (BACE1) ja -sekretaasin avulla amyloidogeenisen reitin kautta. APP:n pilkkominen BACE1:llä, jonka aktiivisuus on kohonnut satunnaisten AD-potilaiden aivoissa [97], tapahtuu pääasiassa endosomeissa, mikä tarjoaa happaman ympäristön optimaalista entsyymiaktiivisuutta varten [98].

APP:n solunsisäinen kauppa tapahtuu eritys- ja endosyyttisten reittien kautta. APP erittyy plasmakalvoon, minkä jälkeen se internalisoituu klatriinivälitteisen tai kaveoliinivälitteisen endosytoosin avulla [99].

BACE1 voi pilkkoa inendosomit, APP:n, jolloin syntyy N-terminaalinen APP-fragmentti (sAPP) ja C-terminaalinen fragmentti; jälkimmäinen voi pilkkoutua edelleen -sekretaasin vaikutuksesta, mikä johtaa A:n ja APP:n solunsisäisen domeenin muodostumiseen. Sitten ei-amyloidogeenisessa reitissä APP pilkkoutuu -sekretaasin vaikutuksesta A-domeenin keskeltä, mikä estää A-peptidien muodostumisen.

Sekretaasin aiheuttama pilkkominen tapahtuu C-terminaalisen fragmentin eri kohdissa, mikä johtaa eripituisten A-peptidien muodostumiseen. Yleisimmät muodostuneet liukoiset peptidit ovat A 1-38 ja A 1-40, jota seuraa A 1-42, joista jälkimmäinen on hydrofobisempi ja alttiimpi muodostamaan trimeerisiä ja tetrameerisiä oligomeerejä, mikä edustaa myrkyllisimpää isoformia. [100].

Oligomerstendi muodostaa A-fibrillejä laskostetuilla levyillä, jotka kokoontuvat solunulkoisesti amyloidiplakkeiksi [101]. A on myös liitetty tau:n hyperfosforylaatioon ja aggregaatioon, mikrotubuluksiin liittyvän proteiinin, joka normaalisti auttaa aksonien mikrotubulusten polymerisaatiossa ja kokoamisessa sekä vesikkelikuljetuksessa.

Tauisin fosforylaatiostatusta säätelevät erilliset kinaasit ja fosfataasit, joita moduloidaan A-oligomeerien läsnä ollessa; esimerkiksi glykogeenisyntaasikinaasi-3 (GSK3) ja proteiinifosfataasi 2A(PP2A) säätelevät suoraan tau-fosforylaatiostatusta [102]. Taun hyperfosforyloitunut tila estää sen yhdistymistä mikrotubuluksiin, mikä vaikuttaa sen stabiloitumiseen ja johtaa tomikrotubulusverkoston hajoamiseen [103, 104].

Hyperfosforyloidun tau:n proteolyyttinen pilkkominen laukaisee tau-oligomeerien muodostumisen [105], jotka ovat myrkyllisempiä kuin aggregaatit, mikä johtaa etenevään hermosolujen kuolemaan [106].

3.1.1. Autofagian vajaatoiminta AD:ssa

AD:ssa on raportoitu A-oligomeerien kertymisestä ja tau-hyperfosforylaatiosta johtuvia erillisiä molekyylipatogeenisia mekanismeja, nimittäin mitokondrioiden toimintahäiriöitä [107, 108] ja proteostaasijärjestelmien häiriöitä, kuten laskostumaton proteiinivaste ja autofagia [109].

Vaikka A-peptideillä on KFERQ:hen liittyvä motiivi, joka on tärkeä APP:n normaalille prosessoinnille ja hajoamiselle, nämä fragmentit eivät ole CMA:n hajoamisen substraatteja [110], ja makroautofagia auttaa niiden puhdistumisessa [111].

Makroautofagialla on todellakin tärkeä rooli A-aineenvaihdunnassa, koska se osallistuu APP:n [112] ja sen pilkkoutumistuotteiden, mukaan lukien A [113] ja APP-CTF:ien (amyloidiprekursoriproteiinin pilkkoutunut C-terminaalinen fragmentti) [114], hajoamiseen ja puhdistumiseen.

Autofagian toimintahäiriö on osoitettu sekä AD-potilailla että eläinmalleilla. AD-potilaan aivoissa havaittiin rihmamaista tau:ta sisältävien kypsymättömien autofagisten vesikkeleiden kerääntymistä dystrofisissa neuriiteissa [115].

Näitä autofagisia rakkuloita löytyy usein amyloidiplakkien proksimaalisista alueista potilaiden ja jyrsijämallien aivoissa [116]. Kummallista kyllä, autofagosomien kertymistä havaittiin myös APP/PS1-siirtogeenisten hiiren neuronien dendriiteissä ja somassa jo ennen A-plakkien ilmestymistä [117]. Lisäksi PS1M146L/APP751SL-hiirimallin hippokampuksessa havaittiin epäkypsien autofagisten vesikkeleiden kerääntymistä ennen hermosolujen häviämistä [118].

Autofagosomien epänormaali kertyminen hermosoluihin viittaa siihen, että viallinen autofagi-lysosomaalinen reitti edistää A- ja tau-oligomeerien kertymistä AD:ssa [117]. APP ja PSEN1 lokalisoituvat autofagosomeihin; näin ollen näiden organellien kertyminen liittyy A-sukupolven lisääntymiseen, mikä puolestaan ​​häiritsee autofagosomien kalvoja [115].

Näin ollen AD-aivoissa ja APP/PS1-siirtogeenisissä hiirissä kuvatut epäkypsät autofagosomit voivat muodostaa toisen A-sukupolven lähteen. PSEN1-EOAD-potilaiden aivoissa on lysosomaalista vajaatoimintaa, joka liittyy amyloidipatologiaan ja hermoston rappeutumiseen [119].

On ehdotettu, että autofagosomien kerääntyminen voisi johtua autofagosomi-lysosomien fuusion heikkenemisestä tai viallisesta lysosomien sulamisesta [120]. Tutkimukset osoittivat autofagian alkamisen muutoksen, erityisesti Beclin 1:n ilmentymisen vähenemisen AD-potilaiden aivokuoressa ja hiirimalleissa [1] . Kaspaasi 3:n lisääntynyt aktiivisuus AD-potilailla saattaa selittää Beclin 1:n liiallisen pilkkoutumisen [122].

Beclin 1:n geneettinen pelkistyminen AD:n siirtogeenisessä hiirimallissa, joka ilmentää ihmisen APP:ta, lisäsi A:n kertymistä, kun taas Beclin 1:n yli-ilmentyminen vähensi merkittävästi A-tasoja [113]. Beclinin-1 lisäksi muut ATG-proteiinit vähenivät iän aikana. riippuvaisella tavalla, mikä johtaa A:n kertymiseen [123]. ATG7, avainproteiini autofagian säätelyssä, oli osallisena AD-patologiassa.

ATG7-tasojen havaittiin alentuneen AD-hiirimallin aivokuoressa ja hippokampuksessa, mutta muutoksia ei havaittu AD-potilaiden temporaalisissa aivokuoressa [124]; ATG7 knockdown -hiirillä ilmeni A-erityksen erittymistä, johon liittyi solunsisäisen A:n lisääntyminen [125], mikä edelleen tukee ATG7:n roolia A-peptidien kuljettamisessa eritettäviin multivesikulaarisiin kappaleisiin.

P62:n ilmentymisen osoitettiin vähentyneen kolminkertaisessa siirtogeenisessä hiirimallissa, mikä vaaransi selektiivisen autofagian alkuvaiheet AD:ssa [126]. Genomin laajuinen analyysi paljasti kuitenkin autofagian positiivisten säätelijöiden transkription ylössäätelyn AD:ssa.

Autofagian aktivoitumisen mukaisesti havaittiin ATG-proteiinitasojen noususäätelyä sekä autofagosomien muodostumisen ja lysosomaalisen biogeneesin korkeampaa nopeutta AD:n alkuvaiheessa [127]. Tämä kiista viittaa erilaiseen autofagian säätelyyn AD:n varhaisessa ja myöhäisessä vaiheessa, mikä tulee ottaa huomioon arvioitaessa mekanismia eri malleissa ja etsiessään terapeuttisia strategioita.

Epäkypsien autofagosomien esiintyminen dystrofisissa neuriiteissa viittaa siihen, että autofagiaan liittyvien rakkuloiden retrogradinen kuljetus ja niiden kypsyminen ovat heikentyneet AD:ssa [128]. Tämän tueksi autofagosomien lysosomeihin kulkeutumisen estäminen johtaa niiden kertymiseen neuriitteihin, joilla on samanlainen morfologia, kuten AD:ssa on kuvattu [64].

A-oligomeerit voivat häiritä dyneiini-snapiini-kompleksia, heikentäen aksonaalista vesikkelikuljetusta, mikä voi myötävaikuttaa autofagosomien puutteelliseen toimittamiseen lysosomiini AD:hen [129]. Taun hajoaminen, joka sijaitsee ensisijaisesti aksoneissa ja vähemmän löydetyissä inneuriiteissa ja somassa, tapahtuu proteasomin tai makroautofagian kautta sen oligomerisaatiotilasta riippuen.

AD:hen liittyvät tau-modifikaatiot ohjaavat sen hajoamista makroautofagian kautta, kun proteasomivälitteinen proteolyysi heikkenee taudin etenemisen vuoksi [130]. Tärkeää on, että tau:n hajoaminen voi tuottaa erilaisia ​​fragmentteja, jotka sitoutuvat Hsc70:een ja jotka CMA kohdistaa LAMP-2A:han [131,132].

Silti näiden fragmenttien kerääntyminen lysosomaaliseen kalvoon aiheuttaa tau:n aggregaation, mikä häiritsee lysosomaalista eheyttä ja estää CMA:n [132]. Autofagi-lysosomaalisen reitin heikkeneminen johtaa tau-oligomeerien aggregoitumiseen, jotka puolestaan ​​hajoavat, kun makroautofagia indusoidaan rapamysiinillä [132,133].

Tau on välttämätön autofagosomien retrogradiselle liikkeelle lysosomeja kohti mikrotubulusten stabiloinnin kautta, mikä rooli on vaarantunut AD:ssa [134]. Taun hyperfosforylaatio ja sen oligomeroituminen johtavat mikrotubuluskoneiston siirtymiseen ja siten autofagosomien liikkeen ja kypsymisen heikkenemiseen, mikä myös myötävaikuttaa autofagian toimintahäiriöön.

Autofagosomien kuljetuksen vikojen lisäksi AD:ssa kuvattiin myös lysosomaalisen toiminnan heikkeneminen. PSEN1 on lysosomaalisen toiminnan säätelijä, joka toimii lysosomaalista luumenia happamoittavan vakuolaarisen ATPaasin ohjaajana. Mutaatiot PSEN1:ssä heikensivät lysosomaalista happamoitumista ja autofagosomi-lysosomifuusiota, mikä johti A-kuormitettujen autofagosomien kerääntymiseen [135].

Lisäksi ehdotettiin, että AD:ssa vaikuttaa lysosomaaliseen proteolyysiin; korkeita A-, LC3-II- ja ubikvitinoituneita proteiineja oli sekä lysosomi- että autofagosomifraktioissa, jotka oli eristetty AD-siirtogeenisestä hiirimallista [136]. Tämän mukaisesti lysosomaalisen proteolyysin häiriintyminen inhiboimalla lysosomaalisia katepsiineja terveissä neuroneissa johtaa autofagisten rakkuloiden kertymiseen, joilla on samanlainen morfologia kuin AD-potilailla ja siirtogeenisillä hiirimalleilla [64].

A vaarantaa myös lysosomaalisen kalvon eheyden, mikä johtaa katepsiinien vapautumiseen sytoplasmaan [137, 138]. Katepsiini D:n esiintyminen prekliinisen AD-potilaiden verestä eristetyissä eksosomeissa [139] tukee hypoteesia tehottomasta lysosomaalisesta toiminnasta. Kummallista kyllä, katepsiini D:tä koodaavan geenin geneettisiä variaatioita kuvattiin myös AD:n riskitekijöiksi [140].

Hermosolujen autofagiaprosessin analyysi AD:n varhaisvaiheista viimeisimpään vaiheeseen osoitti autofagiageenien lisääntyneen ilmentymisen varhaisissa vaiheissa, mutta lysosomaalisen puhdistuman vika johti autolysosomaalisten rakenteiden kerääntymiseen sairauden edetessä [141]. Sirtuiinit (SIRT) sisältävät ryhmän nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD+) -riippuvaiset proteiinit, jotka säätelevät useita solureittejä.

Heistä Sirt1 on liitetty autofagian säätelyyn. SIRT1:n alhaisemmat tasot vaarantavat alavirran autofagiaproteiinien (esim. ATG5, ATG7 ja LC3) deasetylaatiovälitteisen aktivaation [142], mikä voi myös vaikuttaa autofagian heikkenemiseen AD:ssa. SIRT1-tasot ovat alentuneet AD-aivopotilaiden parietaalisessa aivokuoressa ja korreloivat A- ja tau-kimppujen kertymisen kanssa [143].

Autofagian keskuskoordinaattorin mTOR:n aktivaatio kuvattiin AD:ssa vasteena A:n kertymiseen [144]. A lisää mTOR-aktiivisuutta, mikä johtaa myös korkeampaan tau-ilmentymiseen ja GSK{1}}välitteiseen fosforylaatioon [145], mikä tukee mTORin tau-välitteisen patogeneesin roolia. Lisäksi AD-potilaiden aivoissa havaittiin fosfo-taun erittymistä eksosytoottisten rakkuloiden kautta mTOR-signaloinnin avulla [146].

PI3K/Akt/mTOR-reitin säätelyhäiriöt on myös liitetty AD-patogeneesiin [147]. Kasvutekijöiden (esim. insuliinin kaltainen kasvutekijä-1, IGF1) aiheuttama PI3K:n aktivointi edistää Akt:n fosforylaatiota ja epäsuoraa mTORC1, joka edistää autofagiaa. AD:ssa A on vuorovaikutuksessa PI3K/Akt/mTOR-reitin kanssa ja estää sitä [148], mikä johtaa GSK3:n aktivoitumiseen ja lisääntyneeseen tau-hyperfosforylaatioon.

Lisäksi transkriptiotekijä EB (TFEB), lysosomien biogeneesin pääsäätelijä, on mTORC1:n alavirran kohde. mTORC1-aktiivisuuden väheneminen indusoi TFEB:n defosforylaation ja sen translokaation ytimeen autofagian ja lysosomaaliseen biogeneesiin liittyvien geenien ilmentymisen aktivoimiseksi [149].

TFEB-tasojen havaittiin alentuneen AD-potilaiden aivonäytteissä (hippokampuksessa), erityisesti TFEB:n tuman tasot pienenivät taudin pitkälle edenneissä vaiheissa [150].

Lisäksi TFEB-translokaatio tumaan heikkeni preseniliinipuutosfibroblasteissa ja indusoi pluripotentteja kantasoluperäisiä ihmisen AD-neuroneja, mikä johti vähentyneeseen CLEAR-verkkoaktivaatioon [151].

Kaksinkertaisessa siirtogeenisessä APP/PS1-eläinmallissa havaittiin kuitenkin kohonneet kokonais- ja tuman TFEB-tasot 8-kuukauden ikäisten AD-hiirten hippokampuksessa, ja samalla sen alavirran kohteiden määrä lisääntyi, mikä viittaa siihen, että TFEB on osallisena lysosomaalisissa hiirissä. välittynyt AD eteneminen [152]. TFEB-kohdegeenien noususäätely raportoitiin myös PS1-ehdollisissa knockout-hiirissä ja 5xFAD-hiirissä [153].

TFEB-verkon aktivointi saattaa heijastaa yritystä kompensoida heikentynyttä autofagiaa AD-eläinmalleissa. TFEB:n tarkka rooli lysosomaalisen toiminnan pääsäätelijänä AD-patogeneesissä on kaukana täysin ymmärrettävästä ja vaatii lisätutkimuksia.

For more information:1950477648nn@gmail.com