Katsaus yleisiin neurodegeneratiivisiin sairauksiin: nykyiset terapeuttiset lähestymistavat ja nanoterapian mahdollinen rooli, osa 3

Useat dokumentoidut raportit vahvistavat käyttäytymisen tai toiminnallisia parannuksia elossa nanohiukkasilla käsiteltynä.

Tutkijoiden mukaan sisäinen käyttäytymisemme liittyy läheisesti muistiin. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että fyysinen tilamme voi vaikuttaa kognitiiviseen toimintaamme.

Ensinnäkin fyysisellä harjoituksella on erittäin tärkeä rooli aivojen toiminnan parantamisessa ja muistin parantamisessa. Harjoittelu ei vain voi auttaa meitä vapauttamaan stressiä ja vähentämään ahdistusta, vaan myös parantamaan suuresti sydän- ja verisuonijärjestelmäämme. Tämä voi lisätä verenkiertoamme ja hapen saantiamme, mikä parantaa aivojen työtehoa. Samalla liikunta voi myös edistää hermosolujen välistä yhteyttä sekä parantaa hermosolujen vakautta ja yhteystehokkuutta, ja nämä tekijät parantavat merkittävästi myös kognitiivisia ja muistikykyämme.

Lisäksi ruokavaliolla on suuri vaikutus muistiimme. Jotkut ruoat, kuten mustikat, saksanpähkinät, turska, kana jne., sisältävät runsaasti ravintoaineita ja rasvahappoja, joilla on hyvä vaikutus aivojen toimintaan ja hapettumisenestokykyyn. Tasapainoinen ruokavalio voi auttaa meitä hallitsemaan paremmin verensokeritasoamme ja mahdollistaa aivosolujemme saannin riittävästi polttoainetta ja energiaa. Nämä tekijät ovat välttämättömiä parantamaan muistia ja kognitiivista tasoamme.

Yleisesti ottaen fyysisellä tilallamme on erittäin tärkeä vaikutus kognitiiviseen toimintaamme ja muistiin. Siksi meidän pitäisi harjoitella enemmän ja kiinnittää huomiota sellaisiin näkökohtiin kuin ruokavalio ja elintavat maksimoidaksemme aivotoimintamme ja muistimme. Yhdessä voimme parantaa fyysistä ja henkistä terveyttämme ja luoda parempaa tulevaisuutta. On selvää, että meidän on parannettava muistiamme, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska se voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten nostaa asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa, jotka ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravintoa ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Esimerkiksi Wu et al., 2020 tutkivat, että rautaoksidinanohiukkasilla merkityt MNC:t pystyivät siirtymään annetusta kohdasta suonipleksukseen ja laukaisemaan toiminnallisen elpymisen iskeemisen aivohalvauksen aiheuttamissa aivoissa. Kirjoittaja ehdotti, että MNC:t voisivat olla hyödyllisempiä, jos niitä annettaisiin suoraan lateraalikammioon suonensisäisen sijaan [119].

5.2. Orgaaniset nanohiukkaset

Luonnossa esiintyviä molekyylejä, kuten lipidejä ja muita orgaanisia molekyylejä, voidaan hyödyntää työkaluina nanolääketieteen toimittamiseen, koska niiden biologinen yhteensopivuus on erinomainen verrattuna epäorgaanisiin materiaaleihin. Lisäksi lipidinanokantaja on tehokkaampi suojaamaan terapeuttista osaa hajoamiselta, vähentämään toksisuutta ja lisäämään biologista yhteensopivuutta kuin vapaan lääkkeen antaminen [116].

Eri lipidien kantajista liposomeja on tutkittu laajimmin aivoihin kohdistetussa toimituksessa. Liposomit, jotka on kaksoisfunktionalisoitu mApoE:llä ja fosfatidihapolla, kehitettiin tehostamaan kuljetusta BBB:n ja kohde-A-aggregaattien läpi suurella affiniteetilla [120]. Tämä liposomaalinen formulaatio voisi hajottaa A-fibrillejä in vitro.

Negatiivisesti varautunut fosfatidihappo on vuorovaikutuksessa A:n positiivisesti varautuneiden aminohappotähteiden kanssa, kun taas vaahtera on vuorovaikutuksessa sen negatiivisesti varautuneiden alueiden kanssa. Äskettäisessä tutkimuksessa laboratoriomme on kehittänyt pintamodifioituja liposomeja ApoE{{2:n aivoihin kohdistettua toimittamista varten. }} koodaava plasmidi-DNA [121].

Käytetty kohdeligandi oli mannoosi yhdessä CPP:n (penetraatio- ja rabiesviruksen glykoproteiinipeptidi, RVG) kanssa tehostamaan aivojen kohdentamista ja vastaavasti solujen sisäistämistä.

Samoin RVG:llä ja transferriinillä modifioidut liposomit osoittivat ylivoimaista ottoa aivojen endoteelisoluihin, astrosyytteihin ja hermosoluihin verrattuna tavallisiin liposomeihin [94].

Erillisessä tutkimuksessa Rodriguez et al. [93], liposomien pintafunktionalisointi transferriinillä ja CPP:llä oli riittävä parantamaan liposomien aivojen läpäisevyyttä hiirillä yhden suonensisäisen annon jälkeen.

Kaikissa näissä tutkimuksissa lääkkeiden kertymisen aivoihin katsottiin johtuvan pinnan funktionalisaatiosta. Samoin optimoidut aivoihin kohdistetut liposomit, jotka oli funktionalisoitu mannoosilla ja joko RVG:llä, penetraatiolla, rabiesista johdetulla peptidillä (RDP) tai CGNHPHLAKYNGT (CGN) -peptidillä toimitettiin riittävästi VGF:ää (VGF). hermokasvutekijä indusoituva) in vitroBBB-malleissa ja in vivo -hiirimalleissa.

Tässä tutkimuksessa kirjoittajat havaitsivat 1,5–2.0--kertaisen (p < 0,05) korkeamman transfektion funktionalisoiduilla liposomeilla käsitellyissä hiirissä verrattuna hoitamattomiin kontrollihiiriryhmään (kuva 3). Lisäksi formuloidut liposomin nanopartikkelit olivat biologisesti yhteensopivia sekä in vivo että in vitro [122].

Kuva 3. In vivo vgf-transfektio aivoissa ja muissa tärkeimmissä elimissä hiirillä. Tiedot esitetään 6 eläimen keskiarvona ± SD ryhmää kohti. ~, |, @, #, *, –, + ja " osoittavat tilastollisesti merkitseviä eroja (p < 0.05) verrokista, paljaasta DNA:sta, tavallisista, Pen-, MAN-, CGN-, RVG9R- ja RDP-liposomeista , vastaavasti.

Lähde: Uusintapainos Arora, S.; Singh, J. In vitro ja in vivo -optimointi liposomaalisiin nanopartikkeleihin perustuviin aivoihin, joihin on kohdistettu geeniterapiaa. International Journal of Pharmaceutics 2021, 608, 121095 [122]. Elsevierin luvalla.

Antioksidantit voivat suojata hermosoluja amyloidi{0}}plakkivälitteisiltä oksidatiivisilta vaurioilta. Kurkumiinilla on ollut lupaavaa antioksidanttipotentiaalia erilaisia ​​ND:itä vastaan ​​[123].

Se sitoutuu A-kerrostumiin, häiritsee aggregaatiota ja hajottaa ennalta muodostuneita fibrilliä sekä in vitro että in vivo [124,125]. Liposomien lisäksi kiinteitä lipidinanohiukkasia (SLN) on käytetty myös aivoihin kohdistettujen lääkkeiden toimittamiseen erilaisten ND-sairauksien hallintaan. Rosmariinihappoa sisältäviä SLN:itä annettiin intranasaalisesti Huntingtonin tautiin liittyvien käyttäytymishäiriöiden ja oksidatiivisen stressin parantamiseksi [126].

Nanomiselli, erityisesti polymeerinen nanomiselli, on noussut potentiaaliseksi vehikkeliksi erilaisten terapeuttisten aineiden toimittamiseen [127,128]. Hydrofiilisistä ja hydrofobisista ominaisuuksistaan ​​​​riippuen polymeerit, jotka kokoontuvat itsestään muodostamaan misellejä, voivat tehdä sen kohtuullisen pienemmillä pitoisuuksilla säilyttäen samalla pienen sisähalkaisijan, joka riittää kuljettamaan lastia [129].

Viime aikoina jotkin tutkimukset ovat osoittaneet funktionalisoitujen kitosaaninanomisellien kyvyn transfektoida aivosoluja tehokkailla pitoisuuksilla [130]. ​​Kitosaaninanomisellien etuna on, että ne ovat biohajoavia, myrkyttömiä käyttöpitoisuudessa ja joustavia pinnan modifikaatioita kohtaan [131].

Nämä edut tekevät kitosaaninanomiselleistä erinomaisen kantajan lääkkeiden, proteiinien, geenien ja jopa vasta-aineiden kuljettamiseen aivoihin. Äskettäin Xue et ai. [132], konjugoituja kitosaaninanohiukkasia, joita -syn-aggregaatio inhiboi merkittävästi in vitro, sekä havaittiin merkittäviä neuroprotektiivisia vaikutuksia Parkinsonin taudin malleissa.

Kitosaania voidaan yhtä lailla käyttää inkonjugaatiossa muiden polymeerien kanssa tehostamaan kuljetusta BBB:n läpi. Erillisessä tutkimuksessa Jaruszewski et al. [133], kitosaanilla päällystetyillä PLGA-nanohiukkasilla oli parempi BBB-ottokyky verrattuna paljaisiin PLGA-nanohiukkasiin.

Vaikka nanopartikkelien valmistuksessa on käytetty erilaisia ​​polymeeriformulaatioita, poly D, L-(maito-ko-glykoli)happoa (PLGA) on käytetty laajasti aivoihin kohdistettuun ja kontrolloituun lääkeannostukseen [134].

Tämä biohajoava, bioyhteensopiva polymeeri, jolla on säädettävät hajoamisnopeudet, korkea lääkelatauskapasiteetti ja kyky läpäistä BBB:tä kohdentaakseen aivot, tekee siitä ihanteellisen kantajajärjestelmän ND:iden hoitoon. Yhdessä tutkimuksessa TET1-peptidillä päällystettyjä PLGA-nanohiukkasia käytettiin hydrofiilisen lääkkeen, nattokinaasin, kapseloimiseen ja toimittamiseen aivoihin.

TET1-peptidi osoitti suurta affiniteettia hermosoluja kohtaan ja edisti retrogradista kuljetusta. Tämä formulaatio paransi menestyksekkäästi nattokinaasiproteiinin stabiilisuutta ja vähensi amyloidiaggregaatiota, mikä osoittautui elintärkeäksi vaihtoehdoksi AD:n hoidossa [135].

Carradorin et al.:n erillinen tutkimus syntetisoi Anti A 1-42 -konjugoituja poly(alkyylisyanoakrylaatti)nanohiukkasia, jotka on suunnattu kohti A 1-42. Kun siirtogeenisiä AD-hiiriä käsiteltiin näillä nanopartikkeleilla, liukoisen A-peptidin ja sen oligomeerin taso aivoissa ja plasmassa väheni merkittävästi, mikä johti korjattuihin muistivirheisiin [136].

Safarin et al.:n erillisessä tutkimuksessa fosfatidyyliseriinin nanoliposomit paransivat myös AD-indusoitujen rottien muistia, kun niitä ladattiin metformiinilla. Tässä tutkimuksessa IL1-, TNF- ja TGF-tasot havaittiin alentuneen hippokampuksen alueella. Havaittiin neurogeneesi sekä merkittävästi vähentynyt nekroosi ja hermotulehdus [137].

Kuten olemme keskustelleet, nanopartikkelit pystyvät käynnistämään neurogeneesin in vivojärjestelmissä, mutta nanopartikkeleita on myös tutkittu auttamaan kantasolujen erilaistumista neuroneiksi. Esimerkiksi polykaprolaktoni-ligniini-nanohiukkaset laukaisivat neurogeneesin ja neuriittien kasvun PC12- ja hADSCs-soluissa. Kehitetty nano-teline oli bioyhteensopiva ja turvallinen.

Kirjoittaja väitti, että 15 % ligniininanohiukkasten sisällyttäminen paransi odotettuja tuloksia: hermoston rakentamista ja regeneraatiota [138]. Samoin NGF:llä ladatut kitosaaninanohiukkaset erilaistivat koiran mesenkymaaliset kantasolut neuronaalisiin soluihin [139].

Samoin RA-NP:t paransivat hermosolujen erilaistumista, eloonjäämistä ja elinkelpoisuutta hermosolujen kantasoluissa iskeemisen vaikutuksen jälkeen [113].

6. Nanolääkkeet kliinisen tutkimuksen alaisina

On äärimmäisen tärkeää kehittää uusia hoitostrategioita hermoston rappeumasairauksia vastaan, jotka pysäyttävät hermoston rappeutumisen oireiden lievittämisen sijaan.

Useat nanopartikkeleita koskevat tutkimukset osoittavat lupauksen tehokkaasta lääkeannostelusta, mikä voi olla toivonsäde neurodegeneratiivisia häiriöitä vastaan. Hiljattain suoritettu tutkimus käynnissä olevista kliinisistä tutkimuksista paljasti alle 10 nanopartikkeleihin perustuvaa formulaatiota kliinisissä tutkimuksissa ND:tä vastaan ​​(taulukko 2). ). Vain yksi kliininen tutkimus lipidinanohiukkasiin perustuvasta formulaatiosta transtyretiinivälitteisen amyloidoosin hoitoon on saatettu päätökseen ja hyväksytty julkiseen myyntiin. Vaikka (CRISPR)/Cas9-geenipohjainen tutkimus on kliinisen kokeen vaiheessa I, lipidinanohiukkasia käytetään lääkkeen jakelualustana tässä tutkimuksessa.

Kiinnostava lähestymistapa nanopartikkelivälitteiseen APH-1105-annostukseen lievää tai kohtalaista AD:ta vastaan ​​on otettu mukaan; tämä kliininen tutkimus aloitetaan vuonna 2023. Kullan nanopartikkelivälitteinen CNM-Au8-annostelutapa on kuitenkin kliinisen kokeen vaiheessa 2. Toisaalta CNM-Au{10}}kultan nanokiteisiin perustuvia tutkimuksia on tehty useita. ALS:n vastaisten kliinisten tutkimusten vaiheessa 1 ja 2.

7. Haasteet, tulevaisuuden näkymät ja päätelmät

Neuronaalinen kuolema on ND:n eli AD:n ja Parkinsonin taudin ensisijainen ominaisuus. Siksi neurogeneesi on näiden sairauksien suunniteltu hoitostrategia. Lääkkeiden toimittaminen aivoihin on kuitenkin edelleen haaste useiden ratkaisevien tekijöiden vuoksi, kuten BBB, lipofiilisyys, lääkkeen molekyylipaino jne.

Nämä tekijät rajoittavat lääkkeiden terapeuttista tehoa ja tekevät ND:istä vaikeampaa hoitaa. Siten nanopartikkelivälitteistä kohdennettua lääkkeiden toimittamista aivoihin on tutkittu viime vuosina neurogeneesiä varten, ja se tarjoaa lupaavan alustan hoitostrategioiden parantamiselle.

Näistä mahdollisista eduista huolimatta nanokantoainevälitteisellä lääkeannostelulla on joitain haastavia näkökohtia, mukaan lukien turvallisuus, tuotanto ja määräykset.

Nanohiukkasten myrkyllisyys riippuu ensisijaisesti koosta, pintavarauksesta, ioniliukenemisesta ja muodosta. Nämä ominaisuudet tulee ottaa huomioon kehitettäessä nanopartikkeleihin perustuvia lääkejakelujärjestelmiä virallisten nanotoksisuusohjeiden mukaisesti [140].

Lisäksi näiden nanokantajien hyväksyntää tulisi tarkastella kriittisesti, mukaan lukien vaikutukset terveyteen ja ympäristöön [141]. Suuri määrä kirjallisuutta ehdottaa useita muutoksia kokoon ja varaukseen liittyvän toksisuuden minimoimiseksi, kuten pinnan modifikaatio luontaista alkuperää olevilla biohajoavilla tai biomolekyyleillä [142,143].

Mitä tulee nanokantoaineiden valmistukseen, niiden tulisi säilyttää erien välinen tasalaatuisuus koon ja sisällön suhteen. Nanohiukkasten valmistukseen on dokumentoitu useita menetelmiä, mukaan lukien korkeapainehomogenointi, mikroemulsio, ekstruusio jne. Lisäksi nanoterapeuttisten aineiden farmakokineettiset ominaisuudet vaikuttavat suuresti sen tehoon ja toksisuuteen.

Siksi on ratkaisevan tärkeää tutkia nanoterapeuttisten aineiden farmakokineettisiä parametreja asiaankuuluvassa eläinmallissa. Tässä suhteessa farmakokineettisiä ja kehittyneempiä fysiologisesti perustuvia farmakokineettisiä malleja voidaan käyttää potentiaalisena työkaluna nanoterapeuttisten aineiden in vivo luonteen ennustamiseen [144]. Lisäksi nanoterapeuttisten aineiden kliinistä hyväksyntää koskevia sääntelyvaatimuksia tulisi harkita kriittisesti [145].

Nanomääketiede on toivon säde ND:lle, ja se voi olla tehokas väline nykyisten ja perinteisten hoitomenetelmien esteiden kumoamiseen [146]. Korostimme nanopartikkeleihin perustuvia raportteja eri ND:itä vastaan, mikä saattaa avata mahdollisuuksia nanolääketieteen käyttöön.

Ymmärrettävästi parantavan hoidon kehittäminen ei ole välitön prosessi, mutta alan alustava tutkimus voi johtaa ponnahduslautaan, joka voi auttaa ND:iden hävittämisessä. Kuitenkin, jotta voidaan osoittaa tehokkuus ND:tä vastaan, tarvitaan lisää in vitro ja in vivodataa. .

Lisäksi nanopartikkelien tehokkuuden arvioimiseksi tarvitaan perusteellisia in vitro- ja in vivo -tutkimuksia ja niiden korrelaatioiden määrittämistä. Tämä auttaisi tutkimusyhteisöä laajentamaan tai tunnistamaan tehokkaita nanopartikkeleita diagnostisiin tai terapeuttisiin sovelluksiin.

Tekijän panokset: Kaikki kirjoittajat (RNLL, BC, RT, AG, BL ja JS) osallistuivat käsikirjoituksen laatimiseen ja muokkaamiseen. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tätä työtä tuki National Institute of Health -apurahat RO1 AG051574 ja RF1 AG068034. BL tunnustaa myös NIGMS COBRE -palkinnon 1P20 GM109024 ja DaCCoTA CTR -pilottiavustuksen U54GM128729 tuen.

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Ei sovelleta.

Eturistiriidat: Kirjoittajat ilmoittavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.

Viitteet

1. Merelli, A.; Czornyj, L.; Lazarowski, A. Erytropoietiini: Hermosoluja suojaava aine aivojen hypoksiassa, hermoston rappeutumisessa ja epilepsiassa. Curr. Pharm. Des. 2013, 19, 6791–6801. [CrossRef]

2. Choonara, YE; Pillay, V.; Du Toit, LC; Modi, G.; Naidoo, D.; Ndesendo, VM; Sibambo, SR Yleisten neurodegeneratiivisten sairauksien molekyylipatogeneesin ja kliinisen terapian suuntaukset. Int. J. Mol. Sci. 2009, 10, 2510–2557. [CrossRef]

3. Rapp, T.; Chauvin, P.; Costa, N.; Molinier, L. Terveystaloudellisia näkökohtia hermoston rappeutumishäiriöissä. Imaging Neurodegener. Häiriö. 2015, 42. [CrossRef]

4. Harilal, S.; Jose, J.; Parambi, DGT; Kumar, R.; Mathew, GE; Uddin, MS; Kim, H.; Mathew, B. Advancements in nanotherapeuticsfor Alzheimerin taudin: Nykyiset näkökulmat. J. Pharm. Pharmacol. 2019, 71, 1370–1383. [CrossRef]

5. Sarana, NS; Kathuria, H.; Pandey, MM Nanoterapeuttisten aineiden ja nanodiagnostiikan rakenteellisten ja toiminnallisten ominaisuuksien suunnittelu intranasaaliseen aivojen kohdistukseen Alzheimerin taudissa. Appl. Mater. Tänään 2022, 26, 101303. [CrossRef]

6. Montazersaheb, S.; Ahmadian, E.; Maleki Dizaj, S.; Jahanbani, Y.; Davaran, S.; Huseynova, I.; Zhdanov, R.; Keskin, C.; Khalilov, R.; Eftekhari, A. Emerging Nanotherapeutic Strategies in Alzheimer's Disease. In Frontiers in Clinical Drug Research-Dementia;Bentham Science Publishers Pte. Ltd.: Singapore, 2021; Osa 2, s. 173.

7. Aivojen perusteet: Neuronin elämä ja kuolema; Viestintä- ja julkinen yhteystoimisto, National Institute of Neurological Disorders and Stroke: Bethesda, MD, USA, 2002.

8. Van den Heuvel, kansanedustaja; Sporns, O. Verkkokeskukset ihmisen aivoissa. Trends Cogn. Sci. 2013, 17, 683–696. [CrossRef] [PubMed]

9. Kempermann, G. Adult Neurogenesis: Stem Cells and neuronal Development in the Adult Brain; Oxford University Press: New York, NY, USA, 2006.

10. Pino, A.; Fumagalli, G.; Bifari, F.; Decimo, I. Uudet neuronit aikuisen aivoissa: Jakauma, molekyylimekanismit ja hoidot. Biochem. Pharmacol. 2017, 141, 4–22. [CrossRef] [PubMed]

11. Ganat, YM; Silbereis, J.; Cave, C.; Ngu, H.; Anderson, GM; Ohkubo, Y.; Ment, LR; Vaccarino, FM Varhaiset postnataaliset astroglialsolut tuottavat monilinjaisia ​​esiasteita ja hermoston kantasoluja in vivo. J. Neurosci. 2006, 26, 8609–8621. [CrossRef] [PubMed]

12. Przedborski, S.; Vila, M.; Jackson-Lewis, V. Series Johdanto: Neurodegeneraatio: mitä se on ja missä olemme? J. Clin. Investig.2003, 111, 3–10. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com