Ionisoivan säteilyn aiheuttama aivosolujen ikääntyminen ja mahdolliset taustalla olevat molekyylimekanismit, osa 2

2. Erityyppisten aivosolujen säteilyn aiheuttama vanheneminen

Ymmärtäminen siitä, kuinka IR vaikuttaa aivojen ikääntymiseen, alkaa selvittämällä sen vaikutusta yksittäisiin keskushermostosolutyyppeihin. Keskushermosolut luokitellaan laajasti kahteen luokkaan, gliasoluihin - mukaan lukien mikroglia, astrosyytit ja oligodendrosyytit - ja neuronit [45].

Keskushermosto on tärkeä osa ihmiskehoa ja sillä on tärkeä rooli ajattelussamme ja toiminnassamme. Samaan aikaan keskushermosto on myös läheisessä yhteydessä muistiimme.

Keskushermosto sisältää aivot ja selkäytimen, ja se on ihmiskehon "komentokeskus". Ajattelutoimintamme, havaintomme, liikkeemme jne. ovat kaikki peräisin keskushermostosta. Samalla keskushermosto on vastuussa tiedon välittämisestä muille elimille ja koko kehon koordinoidun toiminnan ylläpitämisestä. Siksi keskushermoston normaali toiminta on erittäin tärkeää.

Keskushermostolla on erittäin tärkeä rooli, kun muistamme asioita. Aivomme muodostavat monimutkaisia ​​hermoverkkoja sarjan neuroniyhteyksien kautta, jotka voivat välittää ja tallentaa tietoja niiden välillä. Samalla muistikyky liittyy myös hermostomme terveyteen.

Tutkimukset osoittavat, että keskushermoston terveyden ja muistin välillä on vahva yhteys. Hermoston rappeuma ja vauriot voivat vaikuttaa kykyymme ajatella ja muistaa. Kun hermostomme on vaurioitunut, se voi johtaa ongelmiin, kuten muistin menetykseen ja kognitiivisiin heikkenemiseen. Siksi on erittäin tärkeää ylläpitää keskushermoston terveyttä, jota voidaan suojata liikunnalla, ylläpitämällä hyviä elämäntapoja ja hoitamalla neurologisia sairauksia oikea-aikaisesti.

Samaan aikaan tiedemiehet ovat myös havainneet tutkimuksissaan, että muistikykyämme voidaan parantaa erityisellä harjoittelulla ja harjoittelulla. Nämä harjoitukset edistävät yhteyksiä ja tiedonsiirtoa hermosolujen välillä, mikä parantaa muistiamme. Jatkuva harjoittelu ja harjoittelu voivat auttaa meitä saavuttamaan parempia tuloksia uuden tiedon oppimisessa ja monimutkaisen tiedon muistamisessa.

Lyhyesti sanottuna keskushermosto on tärkeä osa meitä ja liittyy läheisesti ajatteluumme ja toimintaamme. Samaan aikaan keskushermoston terveenä pitäminen voi auttaa meitä parantamaan muistiamme ja parantamaan kognitiivisia kykyjämme. Meidän tulee ryhtyä aktiivisiin toimiin keskushermoston toiminnan suojelemiseksi ja parantamiseksi, mikä parantaa oppimis- ja muistikykyämme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa merkittävästi muistia, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojaamaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimista ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeutuvien sairauksien kehittymistä.

Napsauta tietää tapoja parantaa aivojen toimintaa

Aivojen verisuonten endoteelisolut liittyvät myös läheisesti aivoihin; ne johtavat veri-aivoesteen (BBB) ​​muodostumiseen ja ovat tärkeitä keskushermoston eheyden ylläpitämisessä [46].

IR:n on osoitettu aiheuttavan ikääntymistä kaikissa näissä solutyypeissä, erityisesti mikroglioissa, astrosyyteissä, aivoverisuonten endoteelisoluissa ja hermosoluissa (taulukko 2). Vanhenemisen kumulatiiviset vaikutukset näissä soluissa voivat johtaa aivojen ikääntymiseen, siihen liittyviin neurologisiin ja neuropsykologisiin häiriöihin sekä lyhentyneeseen elinikään [40].

2.1. Microglia

Mikrogliat ovat keltuaispussista peräisin olevia fagosyyttejä, jotka sijaitsevat keskushermostossa [51]. Nämä solut osallistuvat immuunivasteisiin ja aivojen homeostaasin ylläpitämiseen. Mikrogliat reagoivat myös kudosympäristön muutoksiin säätelemällä erilaisia ​​solupinnan reseptoreita ja tuottamalla monia erittyviä tekijöitä [52]. Sellaisenaan neurologisten sairauksien runsaus on vaikuttanut tähän gliasoluluokkaan.

Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa aivoissa on tasapaino pro- ja anti-inflammatoristen välittäjien välillä [53]. Aivojen ikääntymisen aikana havaitaan kuitenkin siirtymistä kohti tulehdusta edistävää tilaa. Mielenkiintoista on, että tämä muutos havaitaan myös säteilyaltistuksen jälkeen [54].

Siten säteilyn aiheuttama neurotulehdus voi olla mahdollinen tekijä aivojen ikääntymisen ja kognitiivisten heikentymien kehittymisessä [55]. Vaikka mikrogliaaktivaatio on välttämätön vierailta aineilta suojautumiseksi, tietyn kynnyksen ylittävä aktivaatio voi olla vahingollista. Aktivoidulla mikroglialla on neurotoksinen fenotyyppi ja se voi aiheuttaa hermosolujen vaurioita ja kuoleman.

Tämä fenotyyppi on liitetty useisiin hermostoa rappeutuviin sairauksiin, säteilyn aiheuttamaan aivovaurioon ja aivojen ikääntymiseen [47,56]. Useat tämän neurotoksisen fenotyypin piirteet muistuttavat ikääntymisen ominaisuuksia. Ikääntyneiden hiirten mikroglioissa pro-inflammatoriset sytokiinit, kuten IL-6, IL-1 ja tuumorinekroositekijä (TNF-) ovat lisääntyneet [57]. ], ja telomeerit näyttävät lyhentyneen [58].

Näitä tekijöitä säätelevät myös kiihtyneen vanhenemisen hiirimalleissa [59]. Lisäksi säteilyn epänormaalisti aktivoimat mikrogliat tuottavat jatkuvasti neurotoksisia sytokiineja, mukaan lukien IL-1, TNF ja IL-6 [60].

Lisäksi näissä soluissa on kohonneita reaktiivisten happilajikkeiden (ROS) tasoja, mikä aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja sen seurauksena DNA-vaurioita [61]. Lisäksi in vitro, kroonisesti aktivoiduissa mikroglioissa on useita ikääntymisen piirteitä, mikä johtaa metakromaattiseen SA- -Gal-aktiivisuuteen. fokuksen muodostuminen ja kasvun pysähtyminen [62]. Kroonisen ikääntymisen katsotaan olevan ikääntymiseen liittyvien kudosten toimintahäiriöiden liikkeellepaneva voima.

Tutkimukset osoittavat, että SA- -Gal ja p16INK4a, tärkeimmät ikääntymisen merkkiaineet, ovat säteilytyksellä käsiteltyjä mikrogliaa. Lisäksi nämä markkerit ilmenevät edelleen jopa kuukauden kuluttua säteilytyksestä. Vanhenevat solut erittävät usein suuria määriä sytokiinejä ja matriksimetalloproteinaaseja (MMP) ja osoittavat pitkiä oksidatiivisia ja genotoksisia vaurioita, mikä johtaa lopulta kudosvaurioihin ja ikääntymiseen [63].

IR johtaa progressiiviseen DNA-vaurioon; lisäksi seurauksena oleva oksidatiivisen stressin induktio voi laukaista normaalien solujen ikääntymisen [64]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että IR voi indusoida mikroglian vanhenemista [65], jolle on tunnusomaista tulehdus, DDR ja metaboliset muutokset [66]. Säteilytetyt mikrogliat ovat osallisena säteilyn aiheuttamien aivovaurioiden [56] ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien patologiassa [48].

2.2. Astrosyytit

Astrosyyttejä, yksi yleisimmistä aivosoluista, pidettiin aiemmin ei-toiminnallisina soluina, jotka täyttivät aivoverkostoja. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet niiden toiminnalliset roolit useissa prosesseissa.

Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että mikrogliat ja astrosyytit ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa, ja astrosyyttien tiedetään osallistuvan immuunitoimintaan [67]. Astrosyytit tarjoavat osmoottista tasapainoa ja siten edistävät keskushermoston homeostaasin ylläpitoa [68].

Ne tarjoavat myös aineenvaihduntaa tukevia hermosoluja [69] ja auttavat BBB:n muodostumisessa ja ylläpitämisessä [70]. Astrosyytit edistävät hermosolujen kommunikaatiota ja osallistuvat välittäjäaineiden palautumiseen. 

Ne auttavat myös suojaamaan aivoja traumoja, infektioita ja hermoston rappeutumista vastaan, mikä ylläpitää niiden terveyttä ja toimintaa [71]. Iän myötä p16INK4a:ta ja MMP3:a (proteaasi, joka liittyy läheisesti vanhenemiseen liittyvään eritysfenotyyppiin) ilmentävien astrosyyttien määrä kasvaa [72]. Ihmisen aivokudoksista eristetyt primaariset astrosyytit saavat vanhenemiseen liittyviä ominaisuuksia useiden siirrosten jälkeen [48].

Muuten, IR-altistuksen on myös havaittu indusoivan vanhenemiseen liittyvää eritysfenotyyppiä (SASP) ja ikääntymistä säteilytetyissä ihmisen astrosyyteissä, mikä johtuu todennäköisesti liiallisesta DNA-vaurioiden kertymisestä [73]. Säteilyn aiheuttaman aivovaurion hiirimallissa on havaittu muutoksia TNF- ja IL-1-mRNA:n ilmentymisessä ja niihin liittyvissä signalointireiteissä aivotursossa.

On myös havaittu, että tulehdusta edistävien sytokiinien vapautuminen ja hippokampaalisen neurogeneesin estyminen voivat liittyä mikroglian aktivaatioon ja niillä voi olla kriittinen rooli säteilyn aiheuttamassa aivovauriossa [74]. Lisäksi säteilytetyt astrosyytit osoittivat lisääntynyttä vanhenemiseen liittyvien markkerien p16INK4a ja p21 ilmentymistä, solukokoa ja monitumaisten solujen lukumäärää [75].

Sitä vastoin ne osoittivat solujen lukumäärän ja gliafibrillaarihappoproteiinin (GFAP) ilmentymisen laskua, mikä havaitaan myös ikääntymisen aikana [76]. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot viittaavat siihen, että säteilytetyt astrosyytit eivät vain edistä neuroinflammaatiota, vaan myös edistävät säteilyn aiheuttamaa aivojen ikääntymisen kiihtyvyyttä.

2.3. Aivojen endoteelisolut

Säteilyn aiheuttamaa vanhenemista havaitaan myös aivojen mikrovaskulaarisissa endoteelisoluissa [49]. Aivojen endoteelisolujen solupinnan proteiinit kommunikoivat sekä veren että aivojen kanssa.

Siten nämä solut osallistuvat signaalin siirtoon ja transduktioon BBB:n poikki. Infrapunasäteilylle altistuminen voi aiheuttaa endoteelisolujen ennenaikaista rappeutumista ja aivojen verisuonten ohenemista, mikä johtaa tilapäiseen kontekstuaalisen oppimisen menettämiseen, työmuistin katkeamiseen, asteittaiseen avaruudellisen oppimisen heikkenemiseen ja lisääntyneeseen dementian riskiin [77].

Sekä soluviljelmä että elävien eläinten tutkimukset ovat osoittaneet, että säteily edistää stressin aiheuttamia progerian kaltaisia ​​fenotyyppejä endoteelisoluissa [78–80]. Säteilylle altistuneiden rottien aivojen mikrovaskulaaristen endoteelisolujen tutkimukset ovat osoittaneet, että aivoverisuonien endoteelisolut ovat säteilyherkempiä kuin mikrogliat ja hermosolut. -säteilytyksen on myös havaittu tuhoavan aivoverisuonten endoteelisolujen klooninmuodostuksen ja proliferatiiviset kyvyt, jotka ovat välttämättömiä kallonsisäiselle angiogeneesille.

Säteilytyksen aiheuttamien aivo-mikroverisuonivaurioiden on myös havaittu edistävän terveiden kudosten nopeutettua ikääntymistä ja johtavan progressiiviseen kognitiiviseen heikkenemiseen.<50% of tumor patients receiving radiotherapy [81]. In addition, acute γ-irradiation leads to increased production of ROS in cerebral vascular endothelial cells, causing premature aging [82]. 

Samanaikaisesti IR voi myös indusoida p16INK4a:n ekspression, joka on pääasiallinen solusyklin pysähtyminen aivoverisuonten endoteelisolujen vanhenemisen aikana, mikä johtaa pysyvään solusyklin pysähtymiseen [83,84]. Tällainen säteily lisää myös SA- -Gal-positiivisten aivoverisuonten endoteelisolujen osuutta [3].

Samoin kuin astrosyytit, myös aivoverisuonten endoteelisolut ilmentävät IR-indusoitua SASP:tä, mukaan lukien tulehdusta edistävien molekyylien, sytokiinien, kemokiinien, kasvutekijöiden ja MMP:iden tuotannon tehostaminen [85]. Siksi säteilyn aiheuttama SASP voi edistää hermoston tulehdusta ja aiheuttaa hermosolujen vaurioita muuttamalla endoteelisolujen mikroympäristöä [86].

Äskettäin Remes et ai. tutki aivoverisuonisairauksien epidemiologiaa pitkäaikaisista lapsuuden aivokasvaimesta selviytyneiden 20 vuotta sädehoidon päättymisen jälkeen.

He havaitsivat, että iskeemisen infarktin, mikroverenvuoto- ja lakunaarisen infarktin ilmaantuvuus tässä populaatiossa oli samanlainen tai suurempi kuin yleisellä yli 70-vuotiaalla populaatiolla [87]. Tällaiset kliiniset tiedot tukevat hypoteesia, että säteily laukaisee aivoverenkiertojärjestelmän nopeutetun ikääntymisen.

2.4. Neuronit

Neuronit ovat hermoston perusrakenne- ja toimintayksikkö. Ne ovat vuorovaikutuksessa muiden aivojen toiminnallisten solujen kanssa ja vaikuttavat toisiinsa. Mikroglian vanhenemisella on syvällinen vaikutus hermosolujen aktiivisuuteen ja kognitioon luonnollisen ikääntymisen aikana [88].

Tutkimuksessa iän vaikutuksista säteilyvasteeseen havaittiin, että vaikka vanhojen rottien epäkypsien hermosolujen määrä ei vähentynyt jatkuvasti kokoaivojen säteilytyksen jälkeen, tulehdusreaktio oli suurempi kuin nuoremmilla rotilla.

Näin ollen tällä reaktiolla voi olla suurempi osuus säteilyn aiheuttamien kognitiivisten häiriöiden kehittymisessä iäkkäillä aikuisilla [50]. Lisäksi hermosolut ovat yksi eniten hapettuneista soluista ja ne kokevat oksidatiivisia genomivaurioita pitkäaikaisen altistumisen jälkeen endogeeniselle ROS:lle. soluhengityksen tuote [88]. Nämä solut ovat erittäin herkkiä genotoksisten aineiden, kuten oksidatiivisen stressin ja IR:n, aiheuttamille DNA-vaurioille.

Kun DNA-vaurio tapahtuu, tehokkaat DNA-korjausmekanismit aktivoituvat hapettumisvaurioiden kertymisen rajoittamiseksi [89]. Korjaamattoman DNA:n kertyminen voi kuitenkin aiheuttaa ikääntymistä ja useita neurodegeneratiivisia sairauksia [90]. Krooninen pieniannoksinen säteilytys voi indusoida aivojen ikääntymistä ja vähentää hermosolujen tiheyttä [34].

Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa suuren annoksen säteilytyksen osoitettiin vähentävän superoksididismutaasin aktiivisuutta ja lisäävän vapaiden radikaalien määriä, mikä saattaa liittyä ikääntymiseen [91].

Hiirillä havaitaan useita tunteja koko kehon säteilytyksen (100 mGy) jälkeen ilmentymistasojen muutoksia kognitiiviseen toimintaan osallistuvissa molekyyleissä ja verkostoissa, pitkälle ikääntymiseen, Alzheimerin tautiin ja neuropsykiatrisiin sairauksiin [35,36].

Tang et ai. tutki H2AX:n ilmentymistä hiirten aivoissa, jotka olivat altistuneet säteilylle eri syntymän jälkeisinä päivinä. He ehdottivat, että jatkuva säteilyn aiheuttama DNA-vaurio 120 päivää ja 15 kuukautta säteilytyksen jälkeen hiirten alkuvaiheessa saattaa liittyä aivojen ikääntymiseen ja eliniän lyhenemiseen [92].

Säteilyn aiheuttama oksidatiivinen stressi ja tulehdus estävät neurogeneesiä subgranulaarisella alueella ja indusoivat jyvässolukokoonpanon ikääntymistä, mikä johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen [93–95].

3. Säteilyn aiheuttaman aivojen ikääntymisen vaikutus

Elinajanodote on pidentynyt lääketieteellisten toimenpiteiden parantumisen vuoksi, ja on tullut ratkaisevan tärkeää ymmärtää ikääntyneiden ihmisten säteilysuojelun edut. Lisääntynyt tulehdus, redox-tasapainon menetys, jatkuva telomeerien kuluminen, DDR:n tehon heikkeneminen, mitokondrioiden toimintahäiriö ja autofagia ovat kaikki muutoksia, jotka tapahtuvat ikääntymisen aikana ja voivat vaikuttaa negatiivisesti genomin eheyteen (kuva 1).

Lisäksi, koska säteily voi pahentaa näitä muutoksia, on tärkeää ymmärtää mekanismit, jotka liittyvät säteilyaltistuksen ja aivojen ikääntymisen vaikutuksiin. Säteilyn aiheuttama ROS voi suoraan aiheuttaa mitokondrioiden hengitysketjun katkeamista ja vesimolekyylien hajoamista, mikä aiheuttaa hengitysketjun toimintahäiriöitä ja heikentynyttä antioksidanttikapasiteettia.

NADPHoksidaasi on moniosaisten monimutkaisten entsyymien perhe, joka aktivoi hapen konversion superoksidianioneiksi (O2−) NADPH:n ollessa elektronilähteenä ja esiintyy verisuonten endoteelisoluissa. Lisäksi syklo-oksigenaasit-2 (COX-2) ja 5-lipoksigenaasi (5-LPO) katalysoivat prostaglandiini H2:n (PGH2) tuotantoa ja ROS:n muodostumista arakidonihapon aineenvaihdunnan aikana.

Infrapunasäteilylle altistuneet solut voivat tuhoutua suoraan sekundäärielektronien ja/tai epäsuorasti ROS:n vaikutuksesta, mikä johtaa DSB:ihin [18], jota seuraa DDR [19,20,96–100]. Tämä vaste alkaa yleensä enintään muutaman minuutin kuluttua DNA-vauriosta.

Vaurioituneen DNA:n värvää monimutkainen reaktioverkosto, joka riippuu vaurioituneista soluista. Solun tuottama vaste riippuu DNA-vaurion tyypistä ja ympäristötekijöistä.

Esimerkiksi vaste solusyklin tarkistuspisteiden ohimenevän aktivoinnin ja DNA:n korjauksen kautta, nimittäin solujen eloonjääminen. [101]. DSB:t korjataan yleensä virhealttiilla ei-homologisilla terminaalisilla liitoksilla, joita koordinoivat DNA-riippuvaiset proteiinikinaasit. Homologinen rekombinaatio toimii vain solusyklin S- tai G2-vaiheiden aikana [101].

Korjaamattomat ja/tai väärin korjatut DSB:t voivat johtaa genomiseen epävakauteen ja solukuolemaan tai solun vanhenemiseen (solusyklin peruuttamaton tila) [19,102]. Säteilyaltistus muuttaa suoraan mitokondrioiden DNA:ta, etenkin yleistä deleetiomutaatiota. IR muuttaa myös epäsuorasti mitokondrioiden toimintahäiriöitä tuottamalla ROS:ää, mikä johtaa elektronien kuljetusketjun katkeamiseen ja lisää antioksidanttientsyymien tuotantoa ydintekijän E 2- liittyvän tekijän 2 (Nrf2) kautta [103].

Solut ikääntyvät lyhennetyillä telomeereillä, ja lyhyet telomeerit lisäävät solujen herkkyyttä säteilylle, ja säteilylle herkillä ihmissoluilla on lyhyemmät telomeerit kuin normaaleissa soluissa [104]. Yksilöillä, joilla on lyhyet telomeerit, on suurempi säteilyvaurioiden esiintymistiheys kuin yksilöillä, joilla on pitkät telomeerit [105]. Telomeerien ylläpitomekanismi liittyy suoraan tai epäsuorasti DNA-vaurioon [106]. Telomeerin lyhentyminen on tärkeä merkki ikääntymisestä.

Normaaleissa olosuhteissa ydintekijä κB (NF-KB) assosioituu inhibitoriseen proteiiniin (IKB) muodostaen proteiinikompleksin ja pysyy unisena. Kuitenkin, kun solut altistetaan IR:lle, NADPH-oksidaasiaktiivisuus ja muut oksidatiiviset stressireaktiot lisääntyvät, mitokondrioiden elektronien siirto heikkenee ja tapahtuu nopeasti.

ROS-solut syntyvät liikaa oksidatiivisissa stressireaktioissa, ja tulehdussolut tuottavat IL-1:aa ja TNF-proteiinia, jotka kytkeytyvät vastaavasti IL-1-reseptoriin ja TNF-reseptoriin, mikä puolestaan ​​aktivoi alavirran NF-κB-signalointia ja johtaa tulehdukseen liittyvien geenien transkriptio.

Aktivoitu NFkB indusoi COX{0}}- ja 5-LPO-ilmentymistä, mikä johtaa ROS-tuotantoon, joka muodostaa positiivisen palautesilmukan lisäämään tulehdusta ja oksidatiivista stressiä. Solunsisäinen ROS stimuloi suoraan NF-KB:tä, joka voi lisätä sytokiinien, mukaan lukien IL-1 ja TNF, ilmentymistä. Nämä sytokiinit lisäävät tulehdusta houkuttelemalla valkosoluja ja aktivoimalla NF-KB:tä.

For more information:1950477648nn@gamil.com