Ionisoivan säteilyn aiheuttama aivosolujen ikääntyminen ja mahdolliset taustalla olevat molekyylimekanismit, osa 3

Tapa, jolla autofagia ylläpitää proteiinituotantoa, sisältää aggregoituneiden proteiinien väärinlaskostumisen ja hajoamisen edistämisen. Mitokondrioiden laadunvalvonta sisältää vaurioituneiden mitokondrioiden poistamisen autofagialla.

Autofagian merkitys kehon terveyden ylläpitämisessä on tunnustettu laajasti akateemisissa piireissä. Terveyden ylläpitäjän roolin lisäksi sillä on tärkeä rooli myös muistin ylläpitäjänä.

Autofagiamekanismi on tärkeä prosessi aineenvaihduntatuotteiden poistamiseksi soluista. Se pitää kehon terveenä hajottamalla kuolleita soluosia ja vapauttamalla hyödyllisiä uusia ravintoaineita. Tutkimukset ovat osoittaneet, että autofagia edistää myös hermosolujen selviytymistä ja toksisesta aggregaatiosta johtuvien proteiiniplakkien eliminaatiota. Nämä plakit toimivat ikään kuin ne tukkisivat neuronien väliset viestintäkanavat, mikä johtaa ongelmiin, kuten muistin menettämiseen.

Iän myötä myös autofagiakoneiston toiminta heikkenee. Tämä heikkeneminen ei vaikuta vain kehon immuniteettiin ja aineenvaihduntaan, vaan vaikuttaa myös negatiivisesti hermosolujen toimintaan ja terveyteen. Nämä ongelmat johtavat kognitiivisten kykyjen heikkenemiseen ja hermostoa rappeutuvien sairauksien esiintymiseen vanhuksilla. Siksi, jos autofagiaa voidaan parantaa, se voi viivyttää ihmisen elinten ja aivojen ikääntymistä, edistää solujen terveyttä ja parantaa muistia ja kognitiivisia kykyjä.

Autofagian toiminnan parantamiseksi voimme ottaa käyttöön joitain yksinkertaisia ​​elämäntapamuutoksia, kuten ruokailutottumusten muuttaminen, liikunnan lisääminen ja riittävän unen ylläpitäminen. Lisäksi joidenkin lääkkeiden on myös todistettu edistävän autofagiamekanismin toimintaa, kuten suurten D-vitamiiniannosten käytön autofagian edistämiseen ja aivojen toiminnan tehostamiseen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että autofagiamekanismilla on tärkeä rooli fyysisen terveyden ja muistin ylläpitämisessä. Autofagiaa vahvistavat menetelmät voivat auttaa ihmisiä hidastamaan kehon ikääntymistä ja vähentämään hermostoa rappeutuvien sairauksien riskiä. Edistämällä autofagiamekanismin toimintaa hyödyllisten elämäntapojen ja lääkehoitojen avulla voimme paremmin ylläpitää fyysistä terveyttä ja muistia sekä elää parempaa elämää. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Autofagia-lastireseptorit tunnistavat ubikvitiinimodifioidut mitokondriot, mikä helpottaa niiden sekvestraatiota autofagosomeissa ja lysosomivälitteistä hajoamista. Mitokondriovaurioon liittyvä molekyylikuvio on myös yksi syistä tulehdussytokiinien tuotannon käynnistämiseen.

Autofagian menetelmä ikääntymisen säätelemiseksi on edistää ydinlaminan hajoamista ja hajoamista. Lysosomista vanhenemisen aikana vapautuvat vapaat aminohapot tukevat anabolisia aktiviteetteja, mukaan lukien SASP:n muodostavien tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa (kuva 2).

3.1. Oksidatiivista stressiä

Endogeeninen ROS-tuotanto on säännöllisen soluaineenvaihdunnan sivutuote, mutta eksogeenistä ROS-tuotantoa voi tapahtua myös säteilyn ja kemiallisten yhdisteiden vuoksi [107]. ROS voidaan tuottaa useista lähteistä säteilytyksen jälkeen [108]. Klassinen radiobiologia osoittaa, että verrattuna useimpiin muihin oksidatiivisiin rasituksiin veden radiolyysin tuottaman ROS:n määrä on pienempi ja ylläpitoaika lyhyempi. Altistuminen ionisoivalle säteilylle tuottaa ROS:ia 2 nm:n DNA-alueella ja muodostaa monimutkaisia ​​DSB:itä, mikä laukaisee korkean sytotoksisuuden.

Mitokondrioiden kalvoon sitoutuneilla nikotiiniamidiadeniininukleotidifosfaattioksidaaseilla (NOX) tai muilla oksidaaseilla voi olla epäsuora yhteys DDR-reittiin.

Nämä oksidaasit ovat pääasiallinen oksidatiivisen stressin aiheuttaman solun ROS:n lähde. [109–111]. Säteily voi myös aiheuttaa ROS:n muodostumista näistä lähteistä vahingoittamalla mitokondrioita ja stimuloimalla NOX:a tai muita oksidaaseja [110,111], mikä johtaa ATP:n vapautumiseen, ionikanavan aktivoitumiseen [112] ja purinergiseen signalointiin [113]. Yksi esimerkki säteilytyksen jälkeen havaitusta vaurioon liittyvästä molekyylikuviosta (DAMP) on erittäin liikkuvan ryhmälaatikko 1 (HMGB1) -proteiinin ilmentyminen, kromatiinia sitova tumaproteiini, joka toimii toll-like reseptori 4 (TLR4) -signaloinnin kautta edistäen edelleen ROS:ää. tuotanto [114].

Korkea ROS-aktiivisuus voi suoraan tuhota makromolekyylejä, kuten lipidejä, nukleiinihappoja ja proteiineja. DNA-vaurio, tyypillisesti säikeen katkeamisen ja ristiinsidoksen muodossa, johtaa genomimutaatioihin. Lisäksi ROS aiheuttaa suurta oksidatiivista stressiä sairastuneissa soluissa. Soluissa oksidatiivinen vaurio riippuu ROS-pitoisuudesta ja ROS:n ja antioksidanttien suhteellisista tasoista.

Kun hapetin-antioksidantti-tasapaino katoaa, ilmenee oksidatiivista stressiä, joka muuttaa ja tuhoaa useita solunsisäisiä makromolekyylejä, kuten aiemmin mainittiin [115]. Harman esitti ikääntymisen vapaiden radikaalien teorian vuonna 1956, ja hän osoitti myöhemmin, että mitokondrioiden hengitys on ensisijainen. endogeeninen oksidatiivisen stressin lähde [116]. Ikääntymiseen liittyy ROS-tasojen nousu ja antioksidanttientsyymien, mukaan lukien superoksididismutaasin, katalaasin ja glutationiperoksidaasin, aktiivisuuden ja ilmentymisen väheneminen [117,118].

Lisäksi säteilyn aiheuttamilla vaurioilla on useita, usein solujen kulumiselle tyypillisiä ominaisuuksia, kuten somaattisia mutaatioita, jotka voivat laukaista ikääntymiseen liittyvien sairauksien kehittymisen [119]. ROS ja reaktiiviset typpilajit (RNS) hyökkäävät makromolekyylejä vastaan ​​ja aiheuttavat oksidatiivista stressiä, ja tämä prosessi on osallisena useissa sairauksissa. On myös havaittu, että jopa alhaiset ROS- ja RNS-tasot voivat johtaa aivojen ikääntymiseen [120]. Solujen luontaisen herkkyyden säteilylle uskotaan olevan riippuvainen tuloksena olevasta ROS-tuotannosta.

Ikääntyvien solujen säteilytys, jotka sisältävät jo suuria määriä aktiivista happea, epäilemättä ylikuormittaa antioksidanttijärjestelmän, joka on vastuussa ylimääräisten happimetaboliittien poistamisesta [121]. Antioksidanttisuoja terapeuttisia ja helpotettuja IR-annoksia vastaan ​​ihmisen veressä vähenee iän myötä [122]. Nämä tutkimukset havainnollistavat oksidatiivisen stressin säätelyjärjestelmien roolia vanhenevien solujen säteilyherkkyyden määrittämisessä.

3.2. Mitokondrioiden toimintahäiriö

Mitokondriot ovat läsnä hermosolujen dendriiteissä ja hermosolujen aksoneissa, ja ne tuottavat adenosiinitrifosfaattia (ATP), jota tarvitaan sähkökemialliseen neurotransmissioon sekä solujen ylläpitoon ja korjaamiseen [123].

Solujen ja organismien ikääntyessä elektronien kuljetusketjun (ETC) tehokkuudella on taipumus laskea, mikä lisää elektronivuotoa ja vähentää ATP:n tuotantoa [124]. Useimmat aivosolut osoittavat asteittaista dysfunktionaalisten mitokondrioiden kertymistä, kuten on havaittu vertailevissa tutkimuksissa hermosoluista ja astrosyytteistä eri ikäryhmissä olevilla hiirillä [125,126]. Iän kasvaessa mitokondrioiden toimintahäiriöt johtavat lisääntyneeseen ROS-tuotantoon, mikä puolestaan ​​aiheuttaa lisää mitokondrioiden hajoamista ja yleistä soluvauriota [127].

Aktiivisen hapen päätehtävänä on aktivoida kompensoiva vakaan tilan vaste. Jos ROS-tasot nousevat yli tietyn kynnyksen, ROS-homeostaasissa tapahtuu epätasapaino, mikä lopulta pahentaa ikääntymiseen liittyviä vaurioita [128]. Mitokondrioiden toimintahäiriöt voivat myös aiheuttaa ikääntymistä ROS-riippumattomien reittien kautta. Mitokondriovauriot voivat vaikuttaa apoptoosin signaaleihin lisäämällä mitokondrioiden herkkyyttä stressivasteille [129] ja laukaista tulehdusvasteen edistämällä ROS-välitteistä ja/tai läpäisevyyteen liittyvää tulehduksellista aktivaatiota [124].

Lisäksi dysfunktionaaliset mitokondriot voivat vaikuttaa suoraan solujen signalointiin ja elinten väliseen ylikuulumiseen negatiivisten vaikutusten kautta ulomman kalvon ja endoplasmisen retikulumin rajapintaan [130].

Eläimen aivokudoksesta eristetyissä mitokondrioissa on monia ikään liittyviä muutoksia, mukaan lukien lisääntynyt mitokondrioiden DNA:n oksidatiiviset vauriot [131], mitokondrioiden laajentuminen tai fragmentoituminen [132], lisääntynyt määrä mitokondrioita, joissa on depolarisoituvia kalvoja [133], ja heikentynyt ETC-toiminto [134]. Mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) mutaatiot ja deleetiot iäkkäillä yksilöillä voivat myös johtaa ikääntymiseen [135].

Mitokondrioiden oksidatiivisen mikroympäristön vuoksi mtDNA:lta puuttuu suojaavia histoneita. MtDNA:n korjausmekanismien tehokkuus on myös alhaisempi kuin tuman DNA:n korjausmekanismien. Tästä syystä mtDNA:n uskotaan olevan ikääntymiseen liittyvien somaattisten mutaatioiden pääkohde [136].

Aivojen kehityksen aikana mitokondrioiden epänormaali murtuminen voi johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja liialliseen ROS-tuotantoon, mikä lopulta johtaa aivosolujen ikääntymiseen, kognitiiviseen heikkenemiseen ja epänormaaliin käyttäytymiseen [137]. IR-altistuminen voi aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä, mikä laukaisee epäsuorasti ikääntymisen. Muutosten aikakulku jotka tapahtuvat viiden Gy:n -säteilytyksen jälkeen, ovat seuraavat.

Ensinnäkin solujen ROS-tasot nousevat merkittävästi muutaman ensimmäisen minuutin aikana, mutta laskevat 30 minuutin kuluessa. Myöhemmin mitokondrioiden toimintahäiriö havaitaan 12 tuntia säteilytyksen jälkeen, minkä osoittaa nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NADH)dehydrogenaasin, ROS:n ETC:stä vapautumisen ensisijaisen säätelijän, aktiivisuuden lasku [138]. Limoli et ai. tutki mitokondrioiden kalvopotentiaalia epävakaissa GM10115-soluissa säteilyaltistuksen jälkeen.

 He havaitsivat, että toimintahäiriöiden mitokondrioiden määrä lisääntyi ja mitokondrioiden kalvopotentiaali pieneni [139]. IRionisoi vesimolekyylejä (H2O), mikä johtaa pääasiassa •OH:n, ROS:n, jolla on suurin vahinkoa aiheuttava kyky, tuotantoon [140]. •OH voi hapettaa biologisia molekyylejä, kuten proteiineja ja lipidejä [121,141].

Sisäinen mitokondriokalvo sisältää fosfolipidejä, kuten fosfatidyylikoliinia, fosfatidyylietanoliamiinia ja kardiolipiiniä, joita tarvitaan optimointiin ja jotka auttavat mitokondrion ETC:n eri entsyymien toimintoja [142,143].

Mikä tahansa muutos kalvon lipidiprofiilissa, kuten lipidipitoisuuden lasku ja peroksidaatio, voivat johtaa tai lisätä O2−:n tuotantoa ETC-entsyymien elektronivuodon kautta. Siksi säteilytyksen aiheuttama •OH indusoi mitokondrioiden hapettumista fosfolipidiperoksidaatiolla, mikä edistää O2−tuotantoa.

3.3. Telomere Attrition

Telomeerit ovat erityisiä ydinproteiinikomplekseja, jotka suojaavat lineaaristen kromosomien päitä eukaryoottisoluissa. Telomeerejä sitoo tyypillinen polyproteiinikompleksi, jota kutsutaan shelteriiniksi [144], joka estää DNA:n korjauksen pääsyn telomeereihin, jotka muuten "korjautuisivat" näennäisten DNA-katkojen vuoksi, mikä johtaa alhaiseen kapasiteettiin korjata DNA-vaurioita tällä alueella.

Siksi telomeerivaurio indusoi usein solujen vanhenemista ja/tai apoptoosia [145,146]. Suojakomponenttien toiminnan heikkeneminen indusoi kudosten regeneraation nopeaa heikkenemistä ja nopeuttaa ikääntymistä, vaikka telomeerit ovat normaalipituisia [147]. IR voi indusoida solujen lisääntymistä, apoptoosia ja vanhenemista, jotka kaikki liittyvät telomeereihin. oksidatiiviset vauriot ja DNA-häiriöt.

Tutkimus perifeerisellä verellä, joka oli saatu 83 Chornobyl-puhdistusaineesta, osoitti, että verrattuna terveiden verenluovuttajien telomeerien suhteellinen pituus Chornobyl-puhdistusaineissa oli huomattavasti lyhyempi. Tämä tutkimus ehdotti, että pieniannoksinen säteilytys johti telomeerien lyhenemiseen ja muutokset säilyivät jopa 20 vuotta säteilytyksen jälkeen [148].

Mikroglian vanheneminen voi myös liittyä telomeerien lyhenemiseen. Telomeeripituuden inmikroglian pieneneminen voi johtaa näiden solujen kykyyn reagoida asianmukaisesti keskushermostoa vahingoittavaan infektioon, mikä johtaa apoptoosiin [149].

On tärkeää huomata, että Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivoissa mikroglian aliravitsemus osoittaa vahvimman yhteyden tau-positiivisten hermosolujen rappeutumiseen, eli tau-patologia liittyy mikroglian aliravitsemukseen.

Siten aivotulehduksen sijaan mikrogliatuen puute on olennainen syy hermoston rappeutumiseen. Mikroglian ikä voi liittyä telomeerien lyhenemiseen. Telomeerit ovat eukaryoottisten kromosomien päitä ja lyhentävät ikääntymistä, mikä johtaa "replikaation" tunteeseen mikroglioissa, joilla on itseuudistuskyky [150].

Unryn et al.:n tutkimus 20 iäkkäällä potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt pään ja kaulan syöpä. osoitti, että sädehoito johti telomeerien pituuden vakavaan lyhenemiseen kaikilla potilailla [151].

Zhang et ai. tutki telomeerien toimintahäiriön vaikutuksia hermosolujen ja mitoottisten hermosolujen (astrosyytit ja neuroblastoomasolut) telomeerien toistoa sitovan tekijän 2 (TRF2) välittämän eston kautta. He osoittivat, että telomeerien toimintahäiriö laukaisee DDR:n ja indusoi p53:n ja p21:n aktivaatiota ja vanhenemista [152]. Soluvasteet IR:lle sisältävät solusyklin tarkistuspisteen pysähtymisen ja ohjelmoidun solukuoleman. Koska säteily johtaa DNA:n kaksijuosteisiin katkeamisiin, jotka johtavat telomeerien pituuden lyhenemiseen, säteilyvaste näyttää johtuvan sopimattomasti indusoidusta solun vanhenemisesta [153].

IR:n aiheuttaman kiihtyneen ikääntymisen taustalla oleva mekanismi on sama kuin ROS-välitteisen ikääntymisen taustalla oleva mekanismi. Telomeerien säteilyvauriot ovat myös samanlaisia ​​kuin näillä alueilla havaitut oksidatiiviset vauriot ja johtavat telomeerien lyhenemiseen ja solujen ikääntymisen kiihtymiseen. Suuri annos infrapunasäteilyä voi aiheuttaa valtavan solukuoleman, mikä johtaa epäkompensoivaan solun jakautumiseen. Nopeutunut proliferaatio johtaa telomeerien lyhentymiseen, mikä kiihdyttää ikääntymistä koko organismissa, kuten havaitaan IR:lle altistuneilla yksilöillä [154]. Siksi telomeerien lyhenemistä voidaan pitää yhtenä säteilyn aiheuttaman ikääntymisen taustalla olevista mekanismeista [155].

3.4. DNA-vaurio

IR aiheuttaa DNA-vaurioita sekä suorien että epäsuorien reittien kautta. Suora reitti viittaa DNA:n ionisaatioon säteilyenergian kautta ja epäsuora reitti viittaa suuren määrän ROS:ien muodostumiseen vesimolekyylien radiolyysin jälkeen. Jälkimmäinen reitti voi aiheuttaa DNA-vaurioita useiden eri mekanismien kautta, mukaan lukien emäksen vaurioituminen ja vapautuminen, depolymerointi, silloittuminen ja ketjun katkeaminen [156].

Tällaiset DNA-vauriot, erityisesti DSB:t, laukaisevat monimutkaiset ja erittäin säädellyt DDR- ja korjausreitit. DNA-ionisaatio vahingoittaa suoraan geneettisiä makromolekyylejä, kun taas sytosoli-ionisaatio johtaa aktiivisten aineiden, kuten •OH:n, syntymiseen. Hydratoituneet elektronit ja vetyatomit, jotka diffundoituvat nanomittakaavan alueen ympärillä oleviin ionisaatiotapahtumiin, reagoivat väistämättä DNA-komponenttien kanssa ja vahingoittavat niitä epäsuorasti. Osa tästä vauriosta tapahtuu geneettisessä molekyyliketjussa, mikä johtaa aggregoituneiden DNA-vaurioiden tai useiden vauriokohtien muodostumiseen.

Tällaisten vaurioiden endogeenisen luonteen vuoksi se korjaa todennäköisemmin virhealtista kuin harvaan jakautunutta vauriota, mikä johtaa peruuttamattomiin soluvaurioihin [157]. Molekyylitasolla säteilytetyt mikrogliat osoittavat DDR:ihin, solustressiin ja soluihin liittyvien geenien lisääntymistä. syklin pysähtyminen ja oksidatiivisen stressin reitit [158,159]. Soluilla on erittäin konservoitunut ja monimutkainen DNA-vaurioiden tunnistus- ja korjausverkko (DDR), jota ne käyttävät reagoidakseen erilaisiin DNA-vaurioihin [160]. Tutkimukset, joissa käytettiin kaupallisia solulinjoja ja primääriviljelmää, ovat osoittaneet, että DNA-vaurio voi johtaa pysyvään solusyklin pysähtymiseen [161], mikä johtaa peruuttamattomaan tilaan, jossa vaurioituneet solut voivat selviytyä, mutta eivät voi lisääntyä, eli solujen vanheneminen [162].

Kypsissä neuroneissa homologinen rekombinaatio ja ei-homologiset terminaaliset liitokset eivät riitä korjaamaan asianmukaisesti DSB:itä, todennäköisesti koska nämä solut eivät jakautu. Siksi yleisesti uskotaan, että neuronit lisäävät korjaamattomia DNA-vaurioita ajan myötä, mikä voi myötävaikuttaa hermostoa rappeutuviin sairauksiin [163]. Säteilyaltistuksen jälkeisissä akuuteissa vaiheissa säteily johtaa huippu53-välitteiseen nopeaan primaariseen apoptoosiin ja myöhäiseen sekundaariseen apoptoosiin (liittyy mitoottisiin mutaatioihin), mikä eliminoi vakavasti vaurioituneet solut.

Aivojen solut reagoivat usein p53-aktivaatioon pysyvällä solusyklin pysähtymisellä apoptoosin sijaan [164]. Ikääntyessä DNA-vauriot kasaantuvat, mikä aiheuttaa solujen toiminnan menetystä ja solujen ja kudosten rappeutumista. Virheellinen korjaus voi kuitenkin aiheuttaa mutaatioita ja kromosomipoikkeavuuksia. Korjaamaton DNA-vaurio aiheuttaa usein solujen toimintahäiriöitä tai vanhenemista, mikä johtaa useisiin patologioihin ja solukuolemaan ikääntymisen aikana [165,166]. DDR:n stimulaatio IR:llä laukaisee synnynnäisen ja mukautuvan immuunisäätelyn. Jatkuva DDR:n aktivoituminen edistää tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa, mukaan lukien IL-6 ja IL-8 [167], mikä käynnistää tulehdusvasteita, jotka voivat vahingoittaa ympäröiviä kudoksia.

On huomattava, että DNA-vaurioita voi tapahtua ei vain ytimessä vaan myös mitokondrioissa, ja mtDNA on herkempi vaurioille kuin ydin-DNA. ROS on ensisijainen lähde mtDNA-mutaatioille, joita voi kertyä iän ja taudin etenemisen myötä [168,169]. Lisäksi DDR johtaa solujen vanhenemiseen, ja jatkuva vanheneminen indusoi SASP:n, jossa tulehdussytokiineja vapautuu.

Nämä välittäjät vaikuttavat naapurisoluihin ja laukaisevat erilaisia ​​patologioita [170]. Korjaamaton DDR indusoi solujen vanhenemista p53-reitin kautta, aktivoi SASP:n, aiheuttaa proinflammatoristen sytokiinien erittymistä ja edelleen aktivoi luontaista immuunivastetta, mikä johtaa kudosten vanhenemiseen ja ikääntymiseen. liittyvät sairaudet [171–173]. Vanheneville soluille on ominaista yleisimmän vanhenemismerkkiaineen SA- -gal lisääntynyt aktiivisuus ja p21WAF1/Cip1:n lisääntynyt ilmentyminen. Vaikka p21 voi edistää solujen vanhenemista IR-altistuksessa, se voi myös edistää G1-solusyklin pysähtymistä.

Tämä ei kuitenkaan aina korreloi p53-aktiivisuuden kanssa. Sekä p53:n että p21:n aktivaatio vanhenevissa soluissa on tilapäistä, koska p53:n ja p21:n ilmentyminen vähenee lopulta ja p16Ink4Asaa kasvupysähdyksen vanhenevissa soluissa [174]. Toisin kuin replikatiivinen vanheneminen, DNA-vaurion aiheuttama stressin aiheuttama ennenaikainen vanheneminen (SIPS) on riippumaton telomeerien pituudesta tai toiminnasta [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com