Intranasaalinen insuliinianto viivästyneen neurokognitiivisen toipumisen ja leikkauksen jälkeisen neurokognitiivisen häiriön estämiseksi, osa 2

Kliiniset todisteet

Tohtori Frederick Banting, kanadalainen lääkäri, ja Charles Best, lääketieteen opiskelija, eristivät hormoninsuliinin koirista ensimmäisen kerran vuonna 1921 [27] (taulukko 2). Sen jälkeen se injektoitiin suonensisäisesti tai ihonalaisesti eläin- ja ihmismalleihin. Kliinisissä havainnoissa tehtiin seuraavat johtopäätökset: veren glukoosipitoisuuden lasku, glykosurian häviäminen, asetonikappaleiden katoaminen virtsasta ja hiilihydraattien käytön lisääntyminen. Insuliinin käyttö ei-glykemian hoitona juontaa juurensa 1930-luvulle, jolloin Manyfreed Sakel käytti sitä suonensisäisenä morfiiniriippuvuuden ja skitsofrenian hoitoon [28]. Sakelin menetelmä koostui nelivaiheisesta lähestymistavasta, joka johti insuliinin aiheuttamaan koomaan: valmisteluvaihe, sokkivaihe, lepovaihe ja terminaalinen vaihe. Skitsofreniapotilaat ilmoittivat kaikenlaisten hallusinaatioiden vähentymisestä tai häviämisestä insuliinin aiheuttaman hypoglykemian ja kirkkaan vaiheen pitkittymisen aikana, mikä osoitti kliinisen todisteen insuliinin psykotrooppisesta vaikutuksesta [28]. Lisäksi insuliinin aiheuttamaa hypoglykemiasokkia käytettiin dementia praecox -potilailla [29]. Kaikista näistä lähestymistavoista luovuttiin sen jälkeen, kun antipsykoottiset lääkkeet (kuten klooripromatsiini) otettiin käyttöön kliinisessä käytännössä [30].

Plasman insuliini saapuu aivojen interstitiaaliseen nesteeseen ja aivo-selkäydinnesteeseen (CSF) IR-välitteisen transsytoosimekanismin kautta endoteelisolujen BBB-solujen kautta [31]. Lisäksi joidenkin aivoalueiden, kuten hypotalamuksen, hippokampuksen ja aivorungon, on osoitettu tuottavan itsenäisesti insuliinia [32]. Intranasaalinen insuliinin antaminen ihmisille on osoittautunut mahdolliseksi, turvalliseksi, tehokkaaksi ja BBB:stä riippumattomaksi [33]. Anto tätä reittiä pitkin käyttää haju- ja kolmoishermosoluja, jotka kulkevat cribriform-levyn läpi ja saavat aikaan nopean jakautumisen keskushermostoon (minuuteissa) [33]. Peptidihormoni on havaittavissa CSF:ssä vähintään 80 minuutin ajan, ja alle 3 prosenttia annetusta insuliinista pääsee systeemiseen verenkiertoon aiheuttamatta systeemistä hypoglykemiaa tai maksan ensikierron aineenvaihduntaa [33].

Nenänsisäisellä insuliinin antamisella osoitettiin olevan pleiotrooppisia vaikutuksia akuuteissa, subakuuteissa ja kroonisissa vaiheissa akuutin iskeemisen aivohalvauksen jälkeen [34]. Akuutin vaiheen aikana insuliini suppressoi proinflammatorista transkriptiovastetta, indusoi verisuonia laajentavia vaikutuksia edistämällä endoteelin typpioksidisyntaasin aktivaatiota, tehostaa trombolyysin vaikutuksia ja vähentää lopullista infarktin tilavuutta. Akuutin vaiheen lisäksi insuliinin vaikutukset ulottuvat subakuuttiin ja krooniseen vaiheeseen antiapoptoottisen vaikutuksen, neuriittien regeneroitumisen, hermovälityksen ja toiminnallisen yhteyden kautta [33,34]. Vaikutukset neurokognitiiviseen ja muistin suorituskykyyn olivat positiivisia tulosten mukaan, jotka saatiin 38 terveellä yksilöllä, joilla ei ollut muistin heikkenemistä, ja jotka arvioitiin kaksoissokkoutetulla ja koehenkilöiden välisellä vertailulla, joka osoitti parantuneen sanan muistamiskyvyn ja itseluottamuksen kognitiivisissa tehtävissä {{9 }}viikon hoito [35]. Toinen systemaattinen katsaus osoitti, että vain suuret intranasaalisen insuliinin annokset (160 IU/kuolema) verrattuna pienempiin annoksiin (suurempi tai yhtä suuri kuin 60 IU/kuolema) aiheuttivat mahdollisia hyödyllisiä vaikutuksia terveille ihmisille, ja naiset paransivat enemmän miehiin verrattuna. 36].

Napsauta tästä saadaksesiCistanchen hyödyt muistin parantamisessa

Viimeaikaiset kliiniset todisteet tukevat intranasaalista insuliinin antamista myös muistivammapotilaille, kuten potilaille, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta (MCI), AD, Parkinsonin tauti (PD) ja monisysteeminen atrofiadiagnoosi [37–43]. Intranasaalisen insuliinin annon terapeuttisia vaikutuksia arvioitiin 26:lla muistivammaisella henkilöllä (13:lla varhainen AD ja 13:lla amnestinen MCI) ja 35 kontrollilla [37]. Insuliinihoito helpotti verbaalisen muistin palauttamista, ja vaikutukset olivat voimakkaampia muistivammaisilla apolipoproteiini E4 (APOE) -potilailla verrattuna APOE4 plus -potilaisiin. Toinen systemaattinen katsaus, joka sisälsi seitsemän tutkimusta ja yhteensä 293 potilasta, osoitti, että nenänsisäinen insuliinin anto potilailla, joilla oli MCI tai AD, paransi verbaalista muistia ja tarinan muistamista erityisesti APOE4-potilailla [38]. On epäselvää, johtuuko ero insuliiniresistenssin ja AD:n vahvemmasta yhteydestä potilailla, joilla ei ole riskialleelia, verrattuna potilaisiin, joilla on riskialleeli, vai pahentaako insuliinin anto aivojen glukoosiaineenvaihdunnan heikkenemistä APOE4 plus genotyypin kantajilla [39]. Lisäksi toiminnallisessa tilassa ja päivittäisessä aktiivisuudessa oli positiivisia tuloksia. Päivittäinen intranasaalinen insuliinihoito 4 kuukauden ajan potilailla, joilla oli MCI ja AD, paransi viivästynyttä muistia ja säilytti aivojen tilavuutta vähentämällä aivojen hypometabolismin etenemistä [40]. Nenänsisäisen insuliinin annon roolia tutkittiin kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), joihin otettiin vastaavasti 104 ja 60 MCI- tai AD-potilasta [18,41]. Ensimmäisessä insuliinia annettiin 4 kuukauden ajan, kun taas toisessa annettiin pitkäkestoista detemirinsuliinia 21 päivän ajan. Insuliinin antaminen paransi verbaalista, visuospatiaalista ja työmuistia ja säilytti yleisen kognition ja toiminnalliset kyvyt, kun taas lumelääkettä saaneet osallistujat osoittivat vähentynyttä fludeoksiglukoosin 18 ottoa parietotemporaalisilla, frontaalisilla, precuneus- ja cuneus-alueilla. Prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu pilottitutkimus, jossa oli mukana 16 potilasta (15 Parkinsonin tautia sairastavaa ja 1 monisysteeminen atrofiadiagnoosi), raportoi, että intranasaalinen insuliinin anto neljän viikon ajan paransi PD-potilaiden kognitiivista ja motorista suorituskykyä. taudin etenemisen puute monisysteemisen atrofian tapauksessa verrattuna intranasaaliseen steriiliin suolaliuokseen antoon [42].

Keskustelu

Tämän selostuskatsauksen tarkoituksena on raportoida saatavilla olevista prekliinisistä ja kliinisistä todisteista intranasaalisen insuliinin vaikutuksesta estämään muutoksia aivojen molekyylikuviossa ja/tai hermoston käyttäytymisen heikkenemistä, jotka vaikuttavat anestesian aiheuttamaan DNR/NCD:hen.

Kerätyt prekliiniset todisteet osoittavat, että anestesian antaminen parantaa tau-proteiinin fosforylaatiostatusta aivoissa, vähentää aivojen synaptisten proteiinien ja BDNF:n ilmentymistä ja indusoi kognitiivista heikkenemistä sekä villityypin että AD-malleissa, mukaan lukien aikuiset ja iäkkäät hiiret; Pitkäaikaiset hermokäyttäytymisvaikutukset osoitetaan myös, kun anestesiaa annetaan vastasyntyneille hiirille. Kuten prekliiniset todisteet ehdottavat, insuliini voi vaimentaa anestesia-indusoitua apoptoosia ja tau-fosforylaatiota eri tasoilla (kuvio 1). Vaikka biokemiallisten muutosten, mukaan lukien tau-proteiinin hyperfosforylaatio, on raportoitu olevan ohimeneviä, pitkäkestoisia kognitiivisia ja neurobehavioristisia vaikutuksia on raportoitu ja ne on vahvistettu useissa tutkimuksissa. Insuliinin intranasaalinen antaminen on havaittu tehokkaaksi estämään anestesian aiheuttamia biokemiallisia, kognitiivisia ja hermostollisia käyttäytymismuutoksia.

Yleisanesteetit edistävät DNR/pNCD:tä edistämällä epäsuorasti hermosolujen apoptoosia ja häiritsemällä synaptista proteiinisynteesiä. Hermosolujen apoptoosia suosii tau-proteiinin hyperfosforylaatio pääasiassa kinaasi GSK-3 toimesta, jota anesteetit stimuloivat. Lisäksi mTOR-eEF2-reitin estäminen johtaa spesifisten synaptisten proteiinien ja BDNF-synteesin vähenemiseen. Insuliinin nenänsisäisen annon on osoitettu vähentävän GSK-3-aktiivisuutta aktivoimalla PI3K/PDK1/AKT-signalointireittiä ja stimuloivan mTOR-eEF2-reittiä, mikä johtaa yleisanestesian haitallisten vaikutusten ehkäisemiseen.

Insuliini on peptidihormoni, ja veren glukoosipitoisuus on sen erittymisen pääasiallinen säätelijä [13]. IR:itä löytyy monista kudoksista eri pitoisuuksina, ja niissä on solunsisäinen tyrosiinifosforylaatiotransduktio, joka määrittää kaksi pääasiallista insuliinin signalointireittiä: (1) PI3K/PDK1/AKT, joka edistää solunsisäistä glukoosin kuljetusta, glykogeenin, proteiinin ja lipidisynteesiä; stimuloi aksonien kasvua; ja sillä on anti-apoptoottinen reitti, joka estää proapoptoottisia proteiineja, ja (2) mTOR/eEF2K/eEF2, joka edistää mitoosia geenin transkription, solujen lisääntymisen, eloonjäämisen, liikkuvuuden ja proteiinisynteesin kautta. Näiden kahden solunsisäisen reitin välillä on jonkin verran ylikuulumista. Keskushermosto-IR:illä on tyypillinen jakautuma aivoissa, ja suurin pitoisuus on talamuksessa, caudate-putamenissa, hippokampuksessa, amygdalassa ja parahippokampuksessa; keskimääräinen pitoisuus pikkuaivoissa, aivokuoressa ja häntäytimessä; ja pienin pitoisuus substantia nigrassa, punaisessa ytimessä, valkoisessa aineessa ja aivovarsissa. Tämä spesifinen jakautuminen ja solunsisäisen signalointireitin apoptoottinen ja solujen lisääntymistä estävä vaikutus viittaavat siihen, että CNS-IR-toiminto voi liittyä kognitiiviseen suorituskykyyn, muistiin ja neuromodulaatioon insuliinin vaikutuksista hermosolujen aineenvaihduntaan, hermosolujen toimintaan ja hermovälitykseen. Insuliinilla on trofinen toiminto keskushermostossa säätelemällä solujen kasvua, erilaistumista ja hermosolujen eloonjäämistä. Lisäksi insuliinilla on neuromodulatorinen rooli, koska se osallistuu synaptiseen plastisuuteen moduloimalla kiihottavien ja inhiboivien reseptorien toimintaa.

Cistanche-pillerit

DNR/pNCD:n esiintyminen on yksi vakavimmista leikkauksen ja anestesian jälkeisistä haitallisista komplikaatioista, jotka aiheuttavat huonoa toipumista, lisääntyvää sosiaalisen taloudellisen tuen käyttöä ja korkeampaa kuolleisuutta [7,43]. Se liittyy muistin ja kielen heikkenemiseen ja voi kestää kuukausia tai jopa vuosia [9]. Patogeneesi on edelleen epäselvä, mutta riskitekijät, kuten korkea ikä, alhainen lähtötason kognitio, koulutustaso, DM-historia, kuivuminen, aliravitsemus, suuri leikkaus (sydän- ja ortopedinen), leikkauksen sisäinen verenpaineen vaihtelu ja hyperglykemia, leikkauksen jälkeiset hengityselinten komplikaatiot, tyyppi ja anestesian syvyyden jne. on osoitettu vaikuttavan [8]. Anestesian osoitettiin herättävän systeemistä ja hermotulehdusreaktiota, A-proteiinien kertymistä, tau-proteiinin fosforylaation lisääntymistä, mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja kalsiumin säätelyhäiriöitä [44].

Tämän vakavan komplikaation estämiseksi on testattu useita farmakologisia ja ei-farmakologisia strategioita [8,43]. Systemaattisessa katsauksessa testattiin 16 lääkettä DNR/pNCD:n estämiseksi, ja vain kolmella niistä osoitettiin liittyvän etuihin: lidokaiiniin, magnesiumsulfaattiin ja ketamiiniin [43]. Alkuperäisissä tutkimuksissa lidokaiinia ja magnesiumsulfaattia annettiin intra- ja postoperatiivisesti, kun taas ketamiinia testattiin yhtenä annoksena yleisanestesian induktion aikana [45–48]. Ei-farmakologisesti testattu lähestymistapa sisältää ympäristön mukautukset (kuten normaali vuorokausitoiminta ja hyvä unen laatu), käyttäytymistoimenpiteet, anestesian syvyyden tarkkailu leikkauksen aikana bispektrisellä indeksillä (BIS) tai aivooksimetrialla, leikkauksen jälkeinen kuntoutus, psykologinen ja sosiaalinen tuki sekä täydentävä ja vaihtoehtoinen lääketiede [8].

Insuliinin kliinistä käyttöä ei-glykemian hallintahoitona suonensisäisesti annettuna kuvattiin ensin morfiiniriippuvuuden hoidossa, skitsofrenian oireiden lievittämisessä ja dementia praecoxissa. Insuliinin aiheuttaman hypoglykeemisen sokin osoitettiin olevan psykotrooppinen vaikutus näillä potilailla. Tämä lähestymistapa koostui neljästä vaiheesta (valmisteluvaihe, sokkivaihe, lepovaihe ja loppuvaihe), ja siitä luovuttiin antipsykoottisten lääkkeiden käyttöönoton jälkeen. Myöhemmin intranasaalisen insuliinin antamisen todettiin olevan turvallista ja sillä on myönteinen vaikutus neurokognitiiviseen suorituskykyyn, muistin suorituskykyyn, päivittäiseen toimintaan ja aivojen tilavuuteen akuutin, subakuutin ja kroonisen vaiheen aikana iskeemisen aivohalvauksen jälkeen sekä terveillä henkilöillä että potilailla, joilla on aivohalvaus. muistin heikkeneminen, kuten MCI, AD, PD ja monijärjestelmäatrofia. Useita lähestymistapoja on testattu DNR/pNCD:n estämiseksi, ja näihin kuuluvat esikuntoutus ja tehostettu palautuminen. Ei ole olemassa tehokkaita farmakologisia hoitoja, jotka olisivat saavuttaneet riittävän näytön oikeuttamaan kliinisen käytön, ja intranasaalinen insuliini saattaa edustaa innovatiivista lähestymistapaa [13,49,50]. Mielenkiintoista on, että intranasaalisesti annettuna insuliini ohittaa BBB:n ja saavuttaa aivot haju- ja kolmoishermojen perineuraalisia tiloja pitkin [33,49]. Myöhemmin se jakautuu aivojen perivaskulaarisiin tiloihin nostamatta perifeeristä insuliinitasoa tai alentamatta verensokeria. Tämä saattaa selittää siihen liittyvien vaikutusten puuttumisen systeemiseen glykemiaan, mikä tekee tästä hoidosta sopivan perioperatiiviseen käyttöön ilman merkittäviä vaikutuksia veren glukoosipitoisuuteen.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 kuukautta leikkauksen jälkeen ja intranasaalisen insuliinin annon rooli DNR/NCD:n puhkeamisen estämisessä. Toinen rajoitus on lopullisten viitteiden puute nasaalisten annostelujärjestelmien hyödyllisyydestä ja tarkoituksenmukaisuudesta insuliinin antamiseen. Äskettäin tehdyssä AD-potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa ei raportoitu eroja kahden eri välineen käytössä intranasaaliseen insuliinin antamiseen [19]. Tätä tutkimusta voitaisiin käyttää kliinisten tutkimusten suunnittelussa tulevaisuudessa.

Cistanche-lisäaineet

Tulevaisuuden näkymät

Intranasaalisen insuliinin annon mahdollisten vaikutusten lupaava rooli DNR/pNCD:n ja käyttäytymisen heikkenemisen lieventämisessä tai mahdollisesti välttämisessä yleisanestesian jälkeen pitäisi kannustaa tutkijoita suunnittelemaan kliinisiä tutkimuksia, joiden tarkoituksena on vahvistaa tai sulkea pois nämä löydökset ihmispotilailla. Koska intranasaalisen insuliinin annon terapeuttisia vaikutuksia on raportoitu erilaisissa kliinisissä ympäristöissä, mukaan lukien terveet henkilöt, potilaat, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus sekä potilaat, joilla on eri etiologiaa ja vakavuutta omaavia muistihäiriöitä, on tilaa testata sen vaikutuksia myös perioperatiivisessa ympäristössä. Ihannetapauksessa eri populaatioiden alaryhmät tulisi testata erityisesti suunnitelluissa RCT:issä, mukaan lukien terveet potilaat ja henkilöt, joilla on aiempaa kognitiivisia puutteita, jotka on otettu leikkaukseen ja jotka satunnaistetaan saamaan joko intranasaalista insuliinia tai suolaliuosta. Tutkittavia tuloksia on kognitiivinen tila ennen leikkausta ja sen jälkeen, mahdollisesti pitkäaikaisen seurannan yhteydessä.

Johtopäätökset

DNR/pNCD ovat suuria komplikaatioita, joita voi esiintyä leikkauksen ja anestesian jälkeen. Useita farmakologisia ja ei-farmakologisia strategioita on testattu niiden puhkeamisen estämiseksi, mutta harvat osoittautuvat tehokkaiksi. Intranasaalisen insuliinin käyttö, ottaen huomioon saatavilla olevat prekliiniset tutkimukset ja rajalliset kliiniset todisteet, voi edistää tehokkaasti DNR/NCD:n ehkäisyä. Tämä terapeuttinen vaikutus voidaan selittää vaikutuksella insuliinin aivojen reseptoreihin ja häiritsemällä anestesian aiheuttaman kognitiivisen heikkenemisen molekyylimekanismeja. Lisäksi mahdollisuus, että insuliinin intranasaalinen anto voisi olla ennaltaehkäisevä hoito, paljastaa erittäin tärkeitä asioita, joita on tutkittava. Tämän insuliiniin liittyvän kognitiota säästävän vaikutuksen molekyyliperustan lisävahvistus voisi sekä vahvistaa tähän mennessä kerättyä näyttöä että olla vankka terapeuttinen kohde. Tulevat kliiniset tutkimukset tulisi suunnitella asianmukaisesti – valituilla potilaspopulaatioilla, ennen leikkausta seulonnalla ja leikkauksen jälkeisellä pitkäaikaisella seurannalla – vahvistaakseen edelleen saatavilla olevaa näyttöä intranasaalisen insuliinin käytöstä perioperatiivisesti DNR/pNCD:n esiintyvyyden vähentämiseksi tai estämiseksi anestesian jälkeen. .

kuiva Cistanche

Kuinka Cistanche-uute ehkäisee viivästynyttä neurokognitiivista palautumista ja postoperatiivista neurokognitiivista heikkenemistä?

Cistanche-uute on laajalti tutkittu ja suosittu lääkeyrtti, jota on käytetty Itä-Aasian lääketieteessä vuosia sen ilmeisten anti-inflammatoristen ja hermostoa suojaavien ominaisuuksien vuoksi. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanchella voi olla rooli leikkauksen jälkeisiltä neurokognitiivisilta häiriöiltä suojaamisessa ja viivästyneen neurokognitiivisen toipumisen edistämisessä.

Postoperatiivinen kognitiivinen toimintahäiriö, jota usein kutsutaan postoperatiiviseksi deliriumiksi tai postoperatiiviseksi neurokognitiiviseksi häiriöksi, on yleinen kirurgisten toimenpiteiden komplikaatio erityisesti iäkkäillä potilailla. Sille on ominaista kognitiiviset häiriöt, kuten sekavuus, sekavuus ja muistin menetys, jotka voivat johtaa pitkittyneisiin sairaalahoitoihin, heikentyneeseen elämänlaatuun ja lisääntyneisiin terveydenhuoltokustannuksiin.

Tutkimukset osoittavat, että Cistanche-uutteet voivat vähentää tulehduksen aiheuttamaa aivovauriota, mukaan lukien hermosoluvammoja ja kognitiivisia heikkenemistä, mikä tekee siitä tehokkaan hoitovaihtoehdon henkilöille, jotka saavat leikkauksen. Cistanche voi parantaa toipumisprosessia leikkauksen jälkeen tarjoamalla ravintoaineita, jotka ovat välttämättömiä optimaalisen neurologisen toiminnan tukemiseksi.

Tutkijat väittävät, että toisin kuin monet muut lääkkeet, Cistanche-lisällä on vähäisiä sivuvaikutuksia, ja sitä pidetään turvallisena useimmille ihmisille, kun niitä otetaan määrätyissä annoksissa. Lääketieteellisesti valvottua antoa suositellaan kuitenkin asianmukaisen terapeuttisen käytön varmistamiseksi.

Yhteenvetona voidaan todeta, että Cistanche-uute on osoittanut potentiaalia hermostoa suojaavana aineena ja voi parantaa kognitiivista toimintaa vanhemmilla aikuisilla. Vaikka asiaa koskeva tutkimus on edelleen käynnissä, tähän mennessä saadut havainnot viittaavat siihen, että sillä voi olla keskeinen rooli postoperatiivisen kognitiivisen heikkenemisen ehkäisyssä ja toipumisprosessin tehostamisessa kirurgisten toimenpiteiden jälkeen. Siitä huolimatta tarvitaan lisätutkimuksia optimaalisen annoksen määrittämiseksi ja sen tehokkuuden arvioimiseksi iän, terveydentilan, sukupuolen ja etnisen alkuperän perusteella, jotta lääkärit voivat tarjota asiantuntija-apua.

Viitteet

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Voi ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et ai. Suosituksia anestesiaan ja kirurgiaan liittyvien kognitiivisten muutosten nimikkeistöön-2018. Anesthesiology 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Suosituksia uudelle perioperatiiviselle kognitiivisen vajaatoiminnan nimikkeistölle. Alzheimerin dementti. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestesia ja kognitiiviset häiriöt: Kliinisen näytön systemaattinen katsaus. Asiantuntija. Pastori Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Leikkauksen jälkeinen kognitiivinen toimintahäiriö ja dementia: Mitä meidän on tiedettävä ja tehtävä. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Leikkauksen jälkeinen kognitiivinen toimintahäiriö ja ei-sydänkirurgia. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Katsaus leikkauksen jälkeiseen kognitiiviseen toimintahäiriöön ja sydänleikkaukseen ja anestesiaan liittyviin hermotulehduksiin. Anestesia 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: Leikkauksen jälkeisen kognitiivisen toimintahäiriön pitkäaikaiset seuraukset. Anesthesiology 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperatiivinen kognitiivinen arviointi. Curr. Opin. Anesthesiol. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Perioperatiivinen hyperglykemia ja neurokognitiivinen tulos leikkauksen jälkeen: Systemaattinen katsaus. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Gauge, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et ai. Optimoitu anestesia vähentämään leikkauksen jälkeistä kognitiivista heikkenemistä (POCD) vanhemmilla potilailla, joille tehdään elektiivinen leikkaus, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, kansanedustaja, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Leikkauksen jälkeisen kognitiivisen toimintahäiriön ilmaantuvuus ja riskitekijät vanhemmilla aikuisilla, joille tehdään suuri ei-sydänleikkaus: Prospektiivinen tutkimus. J. Anesthesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Yleis- ja aluepuudutuksen vaikutus leikkauksen jälkeisen kognitiivisen toimintahäiriön ja postoperatiivisen deliriumin ilmaantuvuuteen: Systemaattinen katsaus meta-analyysiin. J. Alzheimer's Dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, kansanedustaja; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insuliini ja aivot: suloinen suhde tehohoitoon. J. Intensive Care Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Insuliinin toiminta aivoissa säätelee systeemistä aineenvaihduntaa ja aivojen toimintaa. Diabetes 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Integroitu ja yhdistävä hypoteesi satunnaisen Alzheimerin taudin metaboliselle perustalle. J. Alzheimer's Dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Pieni, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Monimutkaiset mekanismit, jotka yhdistävät neurokognitiivisen toimintahäiriön insuliiniresistenssiin ja muihin aineenvaihduntahäiriöihin. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Häiriö hermosolujen insuliinireseptorin signaalitransduktiossa satunnaisessa Alzheimerin taudissa. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. Craft, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et ai. Nenänsisäinen insuliinihoito Alzheimerin taudin ja amnestisen lievän kognitiivisen vajaatoiminnan hoitoon: Kliininen pilottitutkimus. Kaari. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Craft, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Sun, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et ai. Intranasaalisen insuliinin turvallisuus, tehokkuus ja toteutettavuus lievän kognitiivisen heikentymisen ja Alzheimerin taudin dementian hoidossa: satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Juokse, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasaalinen insuliini estää anestesian aiheuttamaa tau:n hyperfosforylaatiota 3xTg-AD-hiirissä. Edessä. Ikääntyminen Neurosci. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasaalinen insuliini estää anestesian aiheuttamaa spatiaalista oppimista ja muistivajetta hiirillä. Sci. Tasavalta 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Intranasaalinen insuliini estää anestesian aiheuttamaa kognitiivista heikkenemistä ja kroonisia hermoston käyttäytymisen muutoksia. Edessä. Ikääntyminen Neurosci. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insuliinin intranasaalinen anto vähentää kroonisia käyttäytymispoikkeavuuksia ja yleisanestesian aiheuttamaa hermosolujen apoptoosia vastasyntyneillä hiirillä. Edessä. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Vastasyntyneiden altistuminen anestesialle johtaa kognitiivisiin puutteisiin vanhuudessa: Ennaltaehkäisy antamalla insuliinia intranasaalisesti hiirillä. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasaalinen insuliini lisää synaptisten proteiinien ilmentymistä ja estää anestesian aiheuttamia kognitiivisia puutteita mTOR-eEF2-reitin kautta. J. Alzheimer's Dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Juokse, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et ai. Intranasaalinen insuliini estää anestesian aiheuttamia kognitiivisia häiriöitä iäkkäillä hiirillä. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8-18.

27. Banting, FG; Paras, CH; Collip, JB; Campbell, WR; Fletcher, AA Haimauutteet diabetes mellituksen hoidossa. Voi. Med. Assoc. J. 1922, 12, 141–146.

28. Sakel, M. Psykoosien hypoglykeemisen hoidon alkuperä ja luonne. Sonni. NY Acad. Med. 1937, 13, 97–109.

29. Mack, CW; Burch, BO Insuliinisokkihoito dementia praecoxissa: raportti sarjasta tapauksia. Kalifornia länteen. Med. 1939, 50, 339–344.

30. Fink, M.; Shaw, R.; Gross, GE; Coleman, FS Vertaileva tutkimus klooripromatsiinista ja insuliinikoomasta psykoosin hoidossa. J. Am. Med. Assoc. 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Insuliinin kuljetus aivoihin ja aivo-selkäydinnesteeseen. Vitam. Horm. 2015, 98, 229–248.

32. Dorn, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Ziegler, M.; Hahn, HJ; Ansorge, S. Insuliini ja glukagonin kaltaiset peptidit aivoissa. Anat. Rec. 1983, 207, 69–77.

33. Lioutas, VA; Alfaro-Martinez, F.; Bedoya, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Nenänsisäinen insuliini ja insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 neuroprotektantteina akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa. Käännös Stroke Res. 2015, 6, 264–275.

34. Lioutas, VA; Novak, V. Intranasaalinen insuliinin neuroprotektio iskeemisessä aivohalvauksessa. Neuraalinen. Regen. Res. 2016, 11, 400–401.

35. Benedict, C.; Hallschmid, M.; Schultes, B.; Syntynyt, J.; Kern, W. Intranasaalinen insuliini parantaa muistin toimintaa ihmisillä. Neuroendocrinology 2007, 86, 136–142.

36. Shemesh, E.; Rudich, A.; Harman-Boehm, I.; Cukierman-Yaffe, T. Intranasaalisen insuliinin vaikutus kognitiiviseen toimintaan: Systemaattinen katsaus. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2012, 97, 366–376.

37. Reger, MA; Watson, GS; Frey, WH, 2.; Baker, LD; Cholerton, B.; Keeling, ML; Belongia, DA; Fishel, MA; Plymate, SR; Schellenberg, GD; et ai. Intranasaalisen insuliinin vaikutukset kognitioon muistivammaisilla vanhemmilla aikuisilla: Modulaatio APOE-genotyypin mukaan. Neurobiol. Ikääntyminen 2006, 27, 451–458.

38. Avgerinos, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Intranasaalinen insuliini Alzheimerin dementiassa tai lievässä kognitiivisessa vajaatoiminnassa: Systemaattinen katsaus. J. Neurol. 2018, 265, 1497–1510.

39. Benedict, C.; Frey, WH, 2.; Schiöth, HB; Schultes, B.; Syntynyt, J.; Hallschmid, M. Intranasaalinen insuliini terapeuttisena vaihtoehtona kognitiivisten häiriöiden hoidossa. Exp. Gerontol. 2011, 46, 112–115.

40. Chapman, CD; Schiöth, HB; Grillo, CA; Benedict, C. Intranasaalinen insuliini Alzheimerin taudissa: Ajattelemisen aihetta. Neuropharmacology 2018, 136, 196–201.

41. Claxton, A.; Baker, LD; Hanson, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgan, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Behl, C.; Craft, S. Pitkävaikutteinen intranasaalinen detemirinsuliini parantaa kognitiokykyä aikuisilla, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta tai alkuvaiheen Alzheimerin taudin dementia. J. Alzheimer's Dis. 2015, 44, 897–906.

42. Novak, P.; Pimentel Maldonado, DA; Novak, V. Intranasaalisen insuliinin turvallisuus ja alustava tehokkuus Parkinsonin taudin ja useiden systeemisten atrofian kognitiivisten heikkenemien hoitoon: Kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu pilottitutkimus. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilotta, F.; Gelb, AW; Stazi, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Farmakologinen perioperatiivinen aivojen neuroprotektio: satunnaistettujen kliinisten tutkimusten laadullinen katsaus. Br. J. Anaesth. 2013, 110, i113–i120.

44. Eckenhoff, RG; Maze, M.; Xie, Z.; Culley, DJ; Goodlin, SJ; Zuo, Z.; Wei, H.; Whittington, RA; Terrando, N.; Orser, BA; et ai. Perioperatiivinen neurokognitiivinen häiriö: Prekliinisen tieteen tila. Anestesiologia 2020, 132, 55–68.

45. Mitchell, SJ; Pellett, O.; Gorman, DF Aivosuojaus lidokaiinilla sydänleikkausten aikana. Ann. Thorac. Surg. 1999, 67, 1117–1124.

46. ​​Mathew, JP; Mackensen, GB; Phillips-Bute, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskowitz, DT; Blumenthal, JA; Newman, MF; Duke Heart Centerin neurologisten tulosten tutkimusryhmä (NORG). Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus lidokaiinin hermosolujen suojauksesta sydänkirurgiassa. Stroke 2009, 40, 880–887.

47. Mack, WJ; Kellner, CP; Sahlein, DH; Ducruet, AF; Kim, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotar, RJ; Haque, R.; Sciacca, R.; et ai. Intraoperatiivinen magnesiuminfuusio kaulavaltimon endarterektomian aikana: kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus. J. Neurosurg. 2009, 110, 961–967.

48. Hudetz, JA; Iqbal, Z.; Gandhi, SD; Patterson, KM; Byrne, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Ketamiini lievittää leikkauksen jälkeistä kognitiivista toimintahäiriötä sydänleikkauksen jälkeen. Acta Anesthesiol. Scand. 2009, 53, 864–872.

49. Thorne, RG; Pronk, GJ; Padmanabhan, V.; Frey, WH, 2. Insuliinin kaltaisen kasvutekijä I:n toimittaminen rotan aivoihin ja selkäytimeen haju- ja kolmoishermoreittejä pitkin intranasaalisen annon jälkeen. Neuroscience 2004, 127, 481-496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Perioperatiivinen kognitiivinen suoja. Br. J. Anaesth. 2016, 117, iii52–iii61.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 ja Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Anestesiologian, tehohoidon ja kipulääketieteen laitos, Sapienza University of Rome, 00161 Rooma, Italia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)