Ravinnon sisältämien rautaa kelatoivien bioaktiivisten yhdisteiden vaikutus oksidatiivisen stressin aiheuttaman solun ikääntymisen molekyylimekanismeihin

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti:Yksi vallitsevista käsityksistä solujen ja organismien ikääntymisestä on hapetusvaurioituneiden makromolekyylien solunsisäinen asteittainen kertyminen, mikä johtaa solujen ja elinten toiminnan heikkenemiseen (vapaiden radikaalien ikääntymisen teoria). Tämä kemiallisesti määrittelemätön materiaali, joka tunnetaan nimellä "lipofuskiini", seroidi" tai "ikääntymispigmentti", muodostuu pääasiassa säätelemättömien ja epäspesifisten solujen makromolekyylien oksidatiivisten modifikaatioiden kautta, jotka ovat erittäin reaktiivisten vapaiden radikaalien aiheuttamia. Välttämätön edellytys reaktiivisten vapaiden radikaalien muodostumiselle ja lipofussiinin muodostumiselle on rautametallin (Fe2 plus ) ("labiili rauta") solunsisäinen saatavuus, joka katalysoi heikkojen hapettimien, kuten peroksidien, muuttumista erittäin reaktiivisiksi, kuten hydroksyyli(HO*)- tai alkoksyyli(RO)radikaaleiksi. Jos hapettuneet materiaalit jäävät jäljelle. Jos niitä ei korjata pitkiä aikoja, ne voivat hapettua edelleen, jolloin muodostuu äärimmäisiä ylihapettuneita tuotteita, joita asiaankuuluvat solujärjestelmät eivät voi korjata, hajottaa tai eksosytoida. Lisäksi ylihapettuneet materiaalit voivat inaktivoida solujen suoja- ja korjausmekanismeja, mikä mahdollistaa turhat syklit yhä nopeammassa lipofussiinin kertymisessä. Tässä katsauksessa esitämme todisteita siitä, että labiilin rautapoolin jakautumisen modulointi ravitsemuksellisin tai farmakologisin keinoin edustaa toistaiseksi arvostamatonta kohdetta lipofussiinin kertymisen ja solujen ikääntymisen estämiseksi.

Avainsanat:ikääntymismekanismit; bioaktiiviset ravintoyhdisteet; solujen vanheneminen; vapaat radikaalit;raudan kelatointiaineet; labiili rauta; Välimeren ruokavalio; oksidatiivista stressiä

1. Esittely

Luonnollinen ikääntyminen edustaa prosessia, jossa on mukana useita rappeuttavia molekyylimekanismeja, mikä johtaa asteittain yleiseen elinten toimintojen heikkenemiseen. Ikääntymiseen liittyy fenotyyppisiä muutoksia, jotka liittyvät sekä geneettisiin että epigeneettisiin tekijöihin, mikä viime kädessä aiheuttaa rakenteellista epäjärjestystä, toiminnan heikkenemistä sekä lisääntynyttä sairauksien ja kuoleman todennäköisyyttä. On uskottavaa kuvitella, että taustalla olevien monimutkaisten biokemiallisten mekanismien selvittämisellä, jotka määräävät biologisen ikääntymisen nopeuden, pitäisi olla äärimmäisen kliinistä merkitystä [1].

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Houkuttelevin teoria ikääntymisprosessin selittämiseksi on niin kutsuttu "vapaiden radikaalien ikääntymisen teoria", jonka Denham Harman ehdotti vuonna 1956 [2]. Tämä teoria ehdotti, että jotkut aerobisissa soluissa syntyvistä hapesta peräisin olevista reaktiivisista vapaista radikaaleista voivat välttyä suojaavien puolustusmekanismien valvonnalta, mikä johtaa kaikkien solujen perusainesosien (proteiinit, lipidit, nukleotidit, hiilihydraatit jne.) epäspesifiseen hapettumiseen. .

Solut ovat kehittäneet kehittyneitä järjestelmiä, jotka voivat sekä poistaa nopeasti happiperäisiä hapettimia että havaita ja korjata niiden oksidatiivisesti vaurioituneet komponentit. Kuitenkin lisääntyneissä ja pitkäaikaisissa oksidatiivisissa stressiolosuhteissa solujen kyky korjata vaurioituneita osia voi saavuttaa kyllästymisen, mikä mahdollistaa jo hapettuneiden komponenttien hapettumisen ja ylihapettuneen ei-korjautuvan materiaalin kerääntymisen solun sisään. soluja. Tämä ilmiö aiheuttaa muutoksia solun yleisrakenteeseen ja haastaa normaalin solutoiminnan, kuten ikääntymisessä ja vanhenemisessa ilmenee [3].

Tarkat molekyylimekanismit, jotka ovat taustalla erittäin reaktiivisten vapaiden radikaalien synnyn, jotka voivat vahingoittaa solun aineosia ja edistää korjaamattoman materiaalin kertymistä, ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä. Näiden mekanismien selvittämisen pitäisi varmasti tarjota hyödyllisiä ideoita ja molekyylityökaluja ikääntymisprosessiin puuttumiseksi ja todennäköisesti ikääntymiseen liittyvien sairauksien kehittymisen ehkäisemiseksi [4].

Välttämätön edellytys erittäin reaktiivisten vapaiden radikaalien muodostumiselle solujen sisällä on rauta-ionien (Fe2 plus ) saatavuus, jotka voivat katalysoida heikkojen hapettimien, kuten peroksidien, muuttumista erittäin reaktiivisiksi, kuten hydroksyyli(HO) tai alkoksyyli (RO). radikaaleja.cistanche tubulosa -uuteTämä soluraudan osa edustaa pientä prosenttiosuutta soluraudan kokonaismäärästä ja sitä kutsutaan yleensä "labiiliksi raudoksi"5,6]. Siten solunsisäisen labiilin raudan ehtyminen tai uudelleenjakautuminen eksogeenisten yhdisteiden toimesta voi vähentää vaurioittavien reaktiivisten radikaalien muodostumista lisääntyneen oksidatiivisen stressin tapauksessa ja estää solukomponenttien hapettumisen ja ylihapettumisen. Mielenkiintoista on, että Välimeren tyyppisessä ruokavaliossa on osoitettu olevan lukuisia rautaa kelatoivia bioaktiivisia yhdisteitä |7-10. Lisäksi on todistettu, että kun nämä aineet pääsevät solun sisälle, ne suojaavat soluja vaurioilta oksidatiivisen stressin olosuhteissa [11,12].

Tässä katsausartikkelissa keskitymme kuvaamaan kemiallisia vuorovaikutuksia, jotka edistävät solujen ainesosien hapettumista ja ylihapetusta. Erityistä huomiota kiinnitetään labiilin raudan (redox-aktiivisen raudan) avainrooliin näissä prosesseissa sekä ravinnon luonnollisten rautaa kelatoivien bioaktiivisten yhdisteiden mahdolliseen osallistumiseen solunsisäisen labiilin raudan tason ja/tai tilajakauman säätelyssä.

2. Reaktiiviset happilajit ja oksidatiivisen stressin käsite

2.1.Oxy/gen-paradoksi

Happi on välttämätön elämälle, ja tiettyjä anaerobeja lukuun ottamatta kaikki eläimet, kasvit ja bakteerit tarvitsevat happea kasvaakseen. Hapen päätehtävä aerobeissa on toimia elektronien terminaalina vastaanottajana mitokondrioiden elektronien kuljetusketjun viimeisessä vaiheessa, mikä edustaa keskeistä prosessia energiaa tuottavassa oksidatiivisessa kataboliassa. Hapen kemialliset ominaisuudet altistavat sen kuitenkin erittäin reaktiivisten happivälituotteiden syntymiselle, jotka voivat hapettaa tärkeitä solukomponentteja ja vaarantaa solujen ja laajemmin organismin homeostaasin. Tästä syystä on olemassa omituinen paradoksi: happi on välttämätön aerobeille, kun taas sen aineenvaihdunnan sivutuotteet ovat väistämättömiä ja mahdollisesti myrkyllisiä. On ilmeistä, että näiden lajien tuotanto ja poisto tapahtuvat jatkuvasti soluissa pitäen ne myrkyttömällä perustasolla [5]. Tietyissä olosuhteissa tämä tarkasti säädelty tasapaino voi kuitenkin häiriintyä. Jos niiden muodostumisnopeus ylittää niiden poistumisen nopeuden, vakaan tilan pitoisuuksia tulee nostaa, mikä lisää todennäköisyyttä mahdollisesti vahingoittavien reaktiivisten vapaiden radikaalien muodostumiselle, joka tunnetaan nimellä "hapetusstressi"[13,14].

Tässä osassa annamme lyhyen kuvauksen "hapetusstressin" käsitteestä, joka perustuu superoksididismutaasien (SOD) vetyperoksidiksi (H, O,) muuntuneen reaktiivisen aineen solunsisäisen muodostumisen ja poistamisen biokemiallisiin mekanismeihin (kuva 1A). . Muodostunut H2O2 voidaan edelleen pelkistää joko entsymaattisesti kahdella elektronilla H2O:ksi tai ei-entsymaattisesti yhdellä elektronilla, jolloin syntyy erittäin reaktiivisia hydroksyyliradikaaleja (HO*). Jälkimmäinen reaktio vaatii saatavilla olevaa rautaa (Fe-plus), ja se tunnetaan nimellä "Fenton-reaktio"[15].

H:n ja O:n lisäksi lipidihydroperoksideja (LOOH) muodostuu normaalisti myös "lipoksigenaasi"-entsyymin (LOX) vaikutuksesta (kuvio 1B). Spesifinen kalvoon sitoutunut "glutationiperoksidaasi 4" (Gpx4) on vastuussa ylimääräisten LOOH:ien poistamisesta [16]. Kuten H2O2, LOOH:t voivat olla vuorovaikutuksessa Fe7:n kanssa, mikä johtaa erittäin reaktiivisten lipidialkoksyyliradikaalien (LO*) syntymiseen. Nämä lajit voivat edelleen edistää ketjureaktioita, jotka tehostavat lipidien peroksidaatioprosessia ja aldehydien tuotantoa lopullisina stabiileina tuotteina. Mielenkiintoista on, että äskettäin osoitettiin, että Gpx4:n virheellinen toiminta yhdistettynä saatavilla olevan Fe2 plus:n kohonneisiin tasoihin johtaa poikkeuksetta erityyppiseen säädeltyyn solukuolemaan nimeltä "ferroptoosi"[17].

Kaikkia edellä mainittuja O:n pelkistyksen välituotteita kutsutaan yhteisesti reaktiivisiksi happilajiksi (ROS). On kuitenkin korostettava, että termi ROS itsessään sisältää luontaisen ristiriidan, koska se sisältää sekä heikkoja hapettimia, kuten O,- ja H, O, että erittäin reaktiivisia, kuten HO-aste ja RO·[5].cistanche tubulosa arvostelut,Lisäksi ROS:n nousu oksidatiivisen stressin olosuhteissa ei ole samanaikaista kaikille näille lajeille, vaan reaktiivisen HO-asteen ja RO·-asteen muodostuminen riippuu rautaraudan läsnäolosta tai puuttumisesta. Yllä olevista näkökohdista on selvää, että saatavilla olevan labiilin raudan läsnäololla on keskeinen rooli erittäin reaktiivisten vapaiden radikaalien muodostumisessa olosuhteissa, joissa hydroperoksidin muodostumisnopeus (hapetusstressi) kasvaa. Näin ollen saatavilla olevan Fe2 plus -pitoisuuden kontrolloiminen on noussut järkeväksi strategiaksi solujen tehokkaalle suojaamiselle oksidatiivisen stressin olosuhteissa[18]. Tällaisen strategian tulisi ensisijaisesti pyrkiä estämään HO:iden ja RO:iden muodostuminen sen sijaan, että niitä huuhdettaisiin niiden muodostumisen jälkeen, mikä vaikuttaa mahdottomalta niiden nopeiden reaktiovakioiden vuoksi.

2.3. ROS:n luomisen ja poistamisen mekanismit

O2:n osittaista vähentämistä voidaan helpottaa useiden mekanismien aktivoidulla nisäkässoluissa [14]. Kvantitatiivisesti tärkein tekijä on NADPH oksidaasi 2 (Nox2) -entsyymi, joka sijaitsee ammattifagosyyttien plasmakalvolla. Aktivoituna Nox2 voi tuottaa liiallisia määriä O"- ja monia muita alavirran reaktiivisia lajeja [19], joiden tarkoituksena on tappaa tunkeutuvia vieraita mikro-organismeja tulehdus- ja infektiokohdissa. Näissä olosuhteissa ammattimaiset fagosyytit houkuttelevat ja aktivoituvat, mikä johtaa dramaattisiin O2:n kulutuksen lisääntyminen (noin 100-kertaiseksi), jota yleensä kutsutaan "hengityshäiriöksi" tai "hapettavaksi". Tuotettu O2*- voi käynnistää useita monimutkaisia ​​biokemiallisia reittejä, jotka johtavat vahvojen hapettimien muodostumiseen, jotka pystyvät sammuttaa mahdolliset mikrobien hyökkääjät [20,21]. Nox2:ta lukuun ottamatta useat muut NADPH-oksidaasiperheen jäsenet (Nox1, Nox3-5 ja DUOX1-2) voivat tuottaa rajoitettuja määriä O{{17} } aktivoituna, pääasiassa signalointitarkoituksiin [22].

Cistanche voi estää ikääntymistä

Mitokondriot ovat myös tärkeä solunsisäinen reaktiivisten happivälituotteiden lähde. Elektroninsiirtokompleksit – erityisesti kompleksi I ja kompleksi hengitysketjussa – voivat vuotaa elektroneja O:ksi, joka osittain pelkistyy O:ksi,"-[23,24]. Myös monet muut oksidaasit, jotka ovat näkyvästi läsnä solun eri osissa, voivat Lisäksi hapesta peräisin olevia reaktiivisia sivutuotteita voi syntyä vuorovaikutuksesta ulkoisten lähteiden, kuten ympäristön saasteiden, lääkkeiden, ionisoinnin, auringonsäteilyn ja ravinteiden kanssa (kuva 1A).

Evoluution aikana aerobiset solut kehittivät kehittyneitä antioksidanttisia puolustusmekanismeja eliminoidakseen nopeasti jatkuvasti muodostuvat heikot happiperäiset hapettimet, kuten O,- ja HO. Näitä välituotteita metaboloivia puhdistusentsyymejä pidetään ensimmäisenä puolustuslinjana alttiina olevien solujen suojaamisessa. oksidatiivisen stressin olosuhteisiin[25]. Siten O,- muuttuu nopeasti H:ksi, O:ksi SOD:iden kautta, kun taas H, O voidaan eliminoida entsyymeillä, kuten katalaasit (Cats), Gpx ja peroksiredoksiinit (Prx) (kuvio 1A). Sekä O,- että HO, jotka edustavat hapen yhden ja kahden elektronin pelkistystuotteita, ovat kohtalaisen reaktiivisia ja voivat olla suoraan vuorovaikutuksessa vain rajoitetun määrän solumolekyylejä, pääasiassa rauta-rikkimolekyyliä (4F-4). S) klusteria sisältävät proteiinit, jotka johtavat labiilin raudan vapautumiseen ja vastaavien proteiinien aktiivisuuden modulaatioon[26]. Päinvastoin, HO:illa ja RO:illa, jotka syntyvät H202:n tai ROOH:n vuorovaikutuksen jälkeen Fe2 plus:n kanssa, on erittäin korkea reaktiivisuus. Itse asiassa HO:ta pidetään yhtenä reaktiivisimmista elävissä soluissa tuotetuista molekyyleistä, koska se pystyy välittömästi ja umpimähkäisesti hapettamaan minkä tahansa kemiallisen ryhmän, joka sattuu olemaan sen synnyn läheisyydessä (diffuusioohjattu reaktiivisuus)[5]. Välttämätön parametri HO*:n ja RO*:n synnyttämiseksi on samanaikainen kohonneiden H-, O- tai ROOH-tasojen läsnäolo Fe2 plus:n kanssa riittävän pitkään [27].

2.4. Redox-signalointi

Mielenkiintoista on, että luonto on jo hyödyntänyt edellä käsiteltyjä perusfaktoja ja kehittänyt evoluution aikana mukautuvia mekanismeja solujen suojaamiseksi lisääntyneen peroksidien muodostumisen olosuhteissa. Käyttämällä huolellisia valvontajärjestelmiä saatavilla olevien sytosolisten rautapitoisuuksien havaitsemiseksi spesifisillä antureilla IRP1 ja IRP2 (rautaa säätelevät proteiinit 1 ja 2, vastaavasti) ja yhteistyössä tulehdus- ja infektiosignaalien kanssa solut voivat hienosäätää olemassa olevaa tasapainoa peroksidisävyn ja labiilin välillä. raudan saatavuus [5,28]. Kun peroksiditasot nousevat, esim. tulehduksen tai infektion tapauksessa, nopea ja voimakas ferritiinin induktio eliminoi käytettävissä olevan raudan [10,11] ja estää vaurioittavien HO:iden tai RO*:iden muodostumisen.cistanche UKVoimakkaassa ja pitkittyneessä oksidatiivisessa stressissä solujen yleinen suojakyky voi kuitenkin ylikuormittua, mikä johtaa useiden erilaisten signaalien, mukaan lukien ohjelmoidun solukuoleman signaalien, transduktioon joko apoptoosin tai nekroosin kautta [10,29] .

Ilmeisesti seuraukset, jotka aiheutuvat, kun solut altistetaan peroksideille, riippuvat suurelta osin solutyypistä sekä muodostuneiden hapettimien tasosta, luonteesta, kestosta ja sijainnista. Soluvasteet voivat vaihdella sopeutumisesta vanhenemiseen ja apoptoottiseen tai nekroottiseen kuolemaan [30-34]. Mielenkiintoista on, että useissa oksidatiivisen stressin välittämän signaalinsiirron (redox-signaloinnin) tapauksissa labiilin raudan on osoitettu olevan osallisena vastaavissa mekanismeissa. Esimerkiksi osoitimme äskettäin, että labiilia rautaa vaadittiin ASK1-JNK/p38-akselin [10,29] aktivoitumiseen, mikä johti apoptoottiseen solukuolemaan Jurkat-soluissa, jotka altistettiin H, O:lle. On tärkeää huomata, että HO2 diffundoituu vapaasti biologisten kalvojen läpi ja voi päästä ympäröiviin terveisiin soluihin ja kudoksiin aiheuttaen niille oksidatiivista stressiä. Toisaalta sama ominaisuus mahdollistaa H:n, O:n toimimisen signalointimolekyylinä autokriinisissä ja parakriinisissa tavoissa.

2.5. Labiili rauta ja sen keskeinen rooli oksidatiivisen stressin aiheuttamassa toksisuudessa

Rauta on olennainen elementti eläville soluille ja organismeille, koska se osallistuu erilaisiin biokemiallisiin toimintoihin, kuten hapen kuljetukseen, soluhengitykseen, DNA-synteesiin ja -korjaukseen sekä useisiin muihin entsymaattisiin reaktioihin [28,35]. Huolimatta etuoikeutetusta asemastaan ​​elävässä aineessa, rauta osallistuu vaurioittaviin vapaita radikaaleja tuottaviin reaktioihin, jotka tunnetaan Fenton-tyyppisinä reaktioina, joissa H2O2 muuttuu erittäin reaktiiviseksi HO-asteeksi ferryylin/edullisten välituotteiden kautta (reaktio 1).

Reaktio 1: Fe2 plus plus H2O2→ ferryyli/per ferryylivälituotteet → Fe3 plus plus HO-aste plus OH-On selvää, että vaikka riittävä raudan saanti on välttämätöntä terveydelle, raudan ylimäärä on samalla mahdollisesti vaarallista soluille ja kudoksille[36]. Näin ollen raudan homeostaasin (hankinta, käyttö ja vieroitus) tiukka säätely on ratkaisevan tärkeää sekä raudanpuutteen että ylikuormituksen välttämiseksi. Tämä tarve täytetään kehittyneillä mekanismeilla, joita nisäkkäät ovat kehittäneet suorittamaan elintärkeitä toimintoja ja tyydyttämään aineenvaihdunnan raudan tarpeensa ja samalla minimoimaan sen myrkyllisyyden [37]. Itse asiassa suurin osa kehon raudasta pidetään redox-inertissä tilassa. Verenkierrossa rauta sitoutuu tiukasti raudan kantaja-transferriiniin, kun taas suurin osa solunsisäisestä raudasta on joko hyvin suojattu entsyymien aktiivisissa kohdissa tai varastoitu turvallisesti ferritiiniin. Kuitenkin pieni osa suojaamatonta rautaa, jota tavallisesti kutsutaan "labiiliksi" tai "kelaattiraudaksi", on redox-aktiivista, mikä tarkoittaa, että se voi katalysoida HO-asteen muodostumista Fenton-tyyppisten reaktioiden kautta [6,38].

Labiilin raudan tarkan määritelmän esittäminen on melko vaikeaa. Yleensä sitä kutsutaan raudan fraktioksi, joka pystyy katalysoimaan HO·:n ja RO:n muodostumista vuorovaikutuksen jälkeen peroksidien kanssa, ja lisäksi se voidaan sitoa yhdisteillä, joilla on heikko kelatointikyky [6]. Ilmeisesti biologisessa materiaalissa oleva labiili rauta voi liittyä makromolekyyleissä oleviin alhaisen affiniteetin sitoutumiskohtiin (kuten polynukleotideihin, kuten DNA:han ja RNA:han, proteiineihin ja lipideihin) ja/tai alhaisen molekyylipainon yhdisteisiin, jotka sisältävät happea, typpeä ja rikkiä niiden rakenteeseen [39-41].

Siten kalvon fosfolipideihin kiinnittynyt labiili rauta katalysoi lipidien peroksidaatioketjureaktioiden alkamista ja etenemistä, mikä voi välittää solukuoleman nekroottisia ja ferroptoosityyppejä [5]. Toisaalta rauta, joka liittyy DNA:han, voi aiheuttaa mutaatioita tai yksi- ja kaksijuosteisia katkoksia [42], kun taas proteiineihin löyhästi kiinnittynyt rauta voi edistää H2O2-riippuvaista redox-signalointia [10,29,43].

Labiili rauta ei ole jakautunut tasaisesti eri soluosastoihin, sillä mitokondriot ja lysosomit sisältävät suurempia määriä kuin sytosoli ja tuma [44,45] Näin ollen nämä kaksi organellia ovat erityisen herkkiä tapauksissa, joissa peroksidien diffuusio lisääntyy niiden sisällä. Näyttää todennäköiseltä, että spesifiset, energiaa vaativat mekanismit ovat vastuussa oikeiden rautagradienttien hallinnasta eri soluosastojen välillä.

Tässä on korostettava, että muut siirtymämetallit, kuten kupari ja nikkeli, voivat myös katalysoida reaktiivisten vapaiden radikaalien muodostumista vastaavista peroksideista jopa tehokkaammin kuin rauta. Näitä metalleja löytyy kuitenkin erittäin alhaisina määrinä ja ne ovat turvallisesti kelatoituneita soluissa, joten ne eivät aiheuta riskiä tai vaaraa [42, 46, 47], paitsi muutamassa patologisissa erityistapauksissa.

3. Oksidatiivinen stressi ja ikääntyminen: labiilin raudan rooli

Ihmisten elinajanodotteen nousu moderneissa yhteiskunnissa toi mukanaan ikääntymisongelmia, jotka liittyvät sairastumistapausten kokonaistaakan kasvuun. Ikääntymisen lisääntyvän vaikutuksen vuoksi väestöön on viime vuosikymmeninä tehty intensiivistä tutkimustyötä tämän prosessin tärkeimpien biokemiallisten mekanismien selvittämiseksi [4]. On perusteltua olettaa, että todellinen edistyminen tähän suuntaan avaa uusia mahdollisuuksia kehittää uusia strategioita ikääntymiseen liittyvien sairauksien ehkäisyyn tai jopa hoitoon.

3.1.Ikääntymisen vapaiden radikaalien teoria

Suosituin selitys ikääntymisen molekyyliperustalle on niin sanottu "vapaiden radikaalien ikääntymisen teoria". Tämän teorian ehdotti ensimmäisen kerran 1950-luvulla amerikkalainen gerontologi Denham Harman [2], joka totesi, että "ikääntyminen ja rappeuttavat sairaudet siihen liittyvät periaatteet johtuvat periaatteessa vapaiden radikaalien haitallisista sivuhyökkäyksistä solun ainesosia ja sidekudoksia vastaan." Tämän teorian mukaan reaktiivisia vapaita radikaaleja syntyy in vivo entsymaattisten reaktioiden sivutuotteina, joita katalysoivat siirtymämetallit, kuten rauta.cistanche wirkungTuolloin vapaiden radikaalien syntyminen in vivo suhtautui skeptisesti, koska näitä lajeja pidettiin tasaisesti haitallisina ja elämän kanssa yhteensopimattomina. Kuitenkin, kun McCord ja Fridovich löysivät SOD-entsyymin katalysoiman todellisen reaktion vuonna 1969 [48], se paljasti solunsisäisen entsyymin olemassaolon, joka käyttää substraattinaan O2*-, hapesta peräisin olevaa vapaata radikaalia, tarjoten vakuuttavaa näyttöä vapaiden radikaalien muodostuminen aerobisissa soluissa ensimmäistä kertaa. Tämä löytö toi ikääntymisen vapaiden radikaalien teorian uudelle aikakaudelle. Joitakin vuosia myöhemmin painopiste endogeenisten hapettimien muodostumisen ensisijaisessa paikassa siirrettiin mitokondrioihin 49], ja Harmanin teoria laajeni "ikääntymisen mitokondrioiden vapaiden radikaalien teoriaan"[50].

Tämän teorian tueksi seuraavien vuosikymmenten aikana kertyneet todisteet osoittivat, että redox-reaktioiden tuottamilla erittäin reaktiivisilla hapettimilla on kyky epäspesifisesti hapettaa kaikkia solun makromolekyylejä, mikä saa aikaan rakenteellisia muutoksia, jotka johtavat hydrofobisten pintojen paljastumiseen ja sitä seuraavaan aggregaattien muodostumiseen. 34]. Lisäksi radikaali-radikaalivuorovaikutukset sekä Schiffin emässidoksen muodostuminen ja Michaelin lisäykset edistävät kumulatiivista kiinteää makromolekyylivauriota ajan myötä |51,52|.

Itse asiassa ruumiinavauksista/biopsioista saatujen ihmisen linssin ja ihmisen aivojen eri näytteiden, kudosviljelmien ihon fibroblastien sekä rotan maksan ja kokonaisten kärpästen analyysit paljastivat, että karbonyloidut proteiinit, vakavan ja kroonisen oksidatiivisen stressin merkkiaineet, olivat dramaattisesti lisääntyneet elämän viimeinen kolmannes [53,54].sitrushedelmien bioflavonoiditSolujen ainesosien oksidatiivinen vaurio on myös yhdenmukainen muiden ikääntymisen tunnusmerkkien kanssa, mukaan lukien uusiutuvien solupopulaatioiden menetys, joka johtuu pääasiassa solukuolemasta ja vanhenemisesta, sekä muuttuneesta soluviestinnästä ja genomisen epävakaudesta [55].

Kaiken kaikkiaan on yleisesti hyväksyttyä, että solujen makromolekyyleihin kohdistuvien oksidatiivisten vaurioiden kerääntyminen on tärkein syy ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyviin kroonisiin sairauksiin. Siten on uskottavaa ehdottaa, että muutoksilla, jotka pystyvät moduloimaan erittäin reaktiivisten hapettimien muodostumisnopeutta, voi olla ratkaiseva rooli ikääntymisprosessin edistämisessä.

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Antioxidants 2021, 10, 491. https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants