Resveratrolin kemo-ehkäisevä vaikutus: P53:n tukahduttaminen – molekyylikohdistusmenetelmä, osa 1

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti:Laajat kokeelliset, kliiniset ja epidemiologiset todisteet ovat selittäneet ja osoittaneet, että luonnosta peräisin olevat tuotteet ovat merkittävästi tärkeitä erilaisten sairauksien ehkäisyssä ja/tai parantamisessa, mukaan lukien erilaiset syövät, joihin tutkijat ovat keskittyneet. Näistä luonnollisia vaikuttavia aineita koskevista tutkimuksista voidaan erottaa resveratrolin painottaminen ja sen ominaisuudet, erityisesti mahdollinen syövänvastainen rooli. Resveratroli on luonnontuote, joka on todistetusti terapeuttinen ja jolla on merkittäviä anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Useita muita etuja/toimia on myös raportoitu, kuten sydäntä suojaava, ikääntymistä estävä, antioksidantti jne., ja myös sen nopea ruoansulatus/absorptio. Tämän katsauksen tarkoituksena on kerätä ja esitellä viimeisimmät julkaistut tutkimukset resveratrolista ja sen vaikutuksesta syövän ehkäisyyn, molekyylisignaaleihin (erityisesti p53-proteiinin osallistumiseen) ja sen hoitonäkymiin. Tuoreimmat tiedot resveratrolin parantavasta vaikutuksesta esitetään ja keskitetään luomaan päivitetty tietokanta, joka keskittyy tähän edellä esitettyyn aiheeseen.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Avainsanat:resveratroli; luonnollinen yhdiste; polyfenoli; punaviini; p53; syövän ehkäisy; sydän suoja; molekyylisignaalit; kliiniset tutkimukset

1. Esittely

Uusia todisteita on raportoitu kysyttävän luonnonyhdisteiden (kuten polyfenolien) käytöstä erilaisten sairauksien, mukaan lukien syövän, hoitoon ja lievittämiseen, sairauteen, johon liittyy kehon solujen epänormaali lisääntyminen, joka voi muuttumisen jälkeen siirtyä muihin sairauksiin. elimissä kuin se, johon alun perin vaikutti. Tämä häiriö on suuri ja kasvava globaali kuolinsyy: vuonna 2025 arvioidaan lisääntyvän 19,3 miljoonaa uutta syöpätapausta vuodessa, ja yli sata erilaista syöpää tunnetaan[1].

Syöpähoitoihin kuuluvat leikkaus, sädehoito ja kliiniset toimenpiteet, jotka sisältävät sytotoksisen kemoterapian, hormonihoidon, vasta-ainehoidon ja monet muut [2].Luonnolliset osat tai aineet, jotka estävät syövän ihmisillä, ovat yleistymässä. Useimmat epidemiologiset tilastot viittaavat siihen, että "epäterveellisten" elintarvikkeiden (eli sokeripitoisten juomien, vaalean leivän, paistetun, grillatun tai paistetun ruoan, leivonnaisten, keksien ja kakkujen, roskaruoat, vähärasvaiset maitotuotteet, prosessoitu liha ja juusto jne.) ja useiden syöpien esiintyvyys liittyvät läheisesti toisiinsa.vesisäiliön käyttöiän pidentäminenSyövän lisääntyvä trendi vuosi vuodelta ympäri maailmaa johtuu varmasti nykyaikaisista elämäntavoista, joihin liittyy epäterveellisiä ruokailutottumuksia – tämä on yksi tärkeimmistä syövän lisäksi myös muiden sairauksien aiheuttajista [3-5].Varhaisista ajoista lähtien ihmiskunta on käyttänyt monia kasveja luonnollisina lääkkeinä yrittäessään parantaa ja/tai parantaa tiettyjä sairauksia [6]. Ajan mittaan tieto kasveista on rikastunut, kun tutkijat ovat keskittyneet yhä enemmän ihmiskehoon, sen terveyteen ja sen ylläpitomenetelmiin (mukaan lukien ruokavalio). Lisäksi he ovat kiinnittäneet huomiota biologisiin yhdisteisiin, joita voidaan hyödyntää ja joiden voidaan katsoa hyödyttävän ihmisille. Tämäntyyppiset aineet ovat osoittautuneet viime vuosina yhä tehokkaammiksi. Kasveista uutettujen luonnollisten yhdisteiden vaikutuksista ja roolista monien sairauksien, mukaan lukien syövän, hoidossa on saatu erittäin rohkaisevia tuloksia. Julkaistuissa kokeellisissa, kliinisissä, epidemiologisissa raporteissa jne. on havaittu joidenkin ihmisten ruokavaliossa käytettyjen kasviperäisten aineiden syövänvastaiset ominaisuudet. Mikrokomponentit, joita näissä kasvipohjaisissa elintarvikkeissa luonnostaan ​​esiintyvät, tarjoavat etuja, joita ei vieläkään mitata riittävästi ihmisten terveydelle. Resveratroli on sellainen yhdiste – luonnollinen polyfenoli, se tarjoaa monia lääketieteellisiä vaihtoehtoja, haasteita ja etuja, mukaan lukien nopean ruoansulatuksen, antioksidantin. ominaisuudet, sydänsuojaus, diabeteksen ja ikääntymisen ehkäisy, syövän ehkäisy ja monet muut [7-11].

Cistanche voi estää ikääntymistä

Resveratroli tunnistetaan kemiallisesti 34',5-trihydroksi-trans-stilbeeniksi ja sillä on Chemical Abstract Service (CAS) -rekisterinumero 501-36-0. Tämän yhdisteen huippupitoisuus löytyy yli 70 kasvilajista, erityisesti hedelmistä (esim. maapähkinöistä, marjoista - mustikoista, mulperimarjoista, karpaloista ja vadelmista, viinirypäleistä jne.)[7].cistanche nzResveratrolin tehokas uuttaminen rypäleistä viininvalmistusprosessin aikana tunnetaan hyvin, ja erityisesti punaviinin on todistettu olevan yksi tämän aktiivisen komponentin tärkeimmistä ravinnon lähteistä [8,11]. Tässä yhteydessä on syytä mainita lähes kaksi vuosikymmentä sitten julkaistu mielenkiintoinen tutkimus, joka tunnetaan nimellä French Paradox ja jossa käsitellään punaviinin maltillista kulutusta, joka johtaa sydän- ja verisuonitautien kehittymisen hidastumiseen [9].

Resveratrolia on alun perin annettu paikallisesti hiirille ihosyövän hoitoon vuodesta 1997 lähtien, ja tällaisten kokeiden tuloksia on julkaistu vuosien varrella useissa artikkeleissa. On myös havaittu, että eläimille annetut ylimääräiset resveratroliannokset suojaavat niitä kaikilta rasvattoman ruokavalion haitallisilta vaikutuksilta ja tarjoavat ravitsemuksellisia etuja[10-14]. Luonnollisena yhdisteenä sitä on testattu useiden sairauksien varalta, mukaan lukien syövän ehkäisy ja hoito, ja se on tunnistettu mahdolliseksi terapeuttiseksi aineeksi[15].

Koska resveratroli on fytoaleksiini, jonka synteesi lisääntyy vasteena fytopatogeeniselle infektiolle (bakteerien tai sienten kanssa), tutkijat osoittivat myös kiinnostusta tutkia ja hyödyntää sen antimikrobista aktiivisuutta [16,17]. Lisäksi resveratroli on saanut huomiota, sillä se on tunnustettu roolistaan ​​ja monista biologisista toiminnoista (mukaan lukien karsinogeneesi) erilaisten signaalinsiirtoreittien ohjaamisen kautta.

Näin ollen, ottaen huomioon kaikki edellä mainitut, tämän aiheen ajankohtaisuus, mahdollisuudet ja vaikutukset ovat ilmeisiä. Tämän katsauksen tavoitteena on kerätä ja esitellä sekä olennaisinta että viimeisintä kirjallisuutta resveratrolista, samoin kuin sen vaikutusta syövän ehkäisyyn, molekyylisignaaleihin (erityisesti p53-proteiinin osallistumiseen) ja terapeuttisiin näkökulmiin, joita voidaan tutkia. Yhteenvetotiedot ovat vankka ja erittäin informatiivinen tietokanta aiheesta kiinnostuneille, jotka liittyvät resveratrolin käyttöön mahdollisena syövän vastaisena aineena.

2. Metodologia

Tämän katsauksen suorittamiseksi kirjoittajat ovat osallistuneet kattavaan tästä aiheesta julkaistun kirjallisuuden tutkimukseen ja valinneet ne tieteelliset artikkelit, jotka käsittelevät resveratrolia kemiallisena aineena, resveratrolin vaikutuksia syöpiin, vaikutustapoja, kliinisiä tutkimuksia jne. myös tärkeimmät ja kiinnostavimmat näkökohdat. Valittujen artikkeleiden julkaisuväli oli rajoittamaton, samoin huomioitu, mukaan lukien tänä vuonna julkaistut artikkelit (nykyisen tutkimuksen jättöpäivään asti). Tunnetuimpia lääketieteen ja biologian tietokantoja (PubMed, Cochrane Library, Web of Science jne.) on käytetty tarkan ja täydellisen tiedon saamiseksi. Ensimmäisen käsityksen saamiseksi suoritetun työn monimutkaisuudesta, kun PubMedissä tehtiin haku otsikoilla "resveratrol" ja "syöpä", heinäkuussa 2021 löytyi 3975 hakutulosta.

Sopivan bibliografian valinnassa käytetyt kriteerit on tiivistetty kuvassa 1 (PRISMA-vuokaavio), joka korostaa koko prosessia erittäin näkyvästi ja selkeästi Page et al:n suositusten mukaisesti[18,19]. Tämän artikkelin alussa tärkeimmiksi luetellut avainsanat (resveratroli; luonnollinen yhdiste; p53; sydänsuojaus; syövän ehkäisy; molekyylisignaalit; luonnollinen polyfenoli; kliiniset tutkimukset ja muut) ja Medical Subject Heading (MeSH) -termit olivat soveltuvimpien julkaistujen tietojen etsimiseen. Mahdolliset kelpoisiksi katsotut artikkelit valittiin ensin otsikon, avainsanojen ja abstraktin perusteella. silloin niiden sisällön analyysi oli ratkaiseva, tätä prosessia helpottavat suodatustekniikat (eli kliiniset kyselyt).cistanche peniksen kokoInformatiivisimmat ja merkityksellisimmät tulokset poimittiin ja lähdettä käytettiin viitteenä.

3. Kuinka resveratroli sääntelee solujen signalointireittejä syövässä

Resveratrolin on osoitettu osallistuvan syöpää aiheuttavien aineiden myrkkyjen poistoon ja prokarsinogeenien bioaktivaatioon. Sen on todettu vähentävän oksidatiivista stressiä, tulehdusta ja apoptoosia, jotka johtuvat sisäisten ja ulkoisten reittien aktivoinnista, ja se osoittaa myös syövänvastaista vaikutusta [10]. Resveratrolin on raportoitu olevan aktiivinen kasvaimen kasvun estäjä useissa kokeellisissa malleissa. Lisäksi se tunnetaan lisääntyneestä kyvystään tuottaa antiangiogeneettisiä vaikutuksia, jolloin sillä on voimakas metastaattinen potentiaali syöpäsoluihin[10].

Kerätyt tiedot osoittavat, että erilaiset välittäjät ovat kyenneet moduloimaan syövän alkamista, edistämistä ja etenemistä, kuten Jang et al. raportoi ensin resveratrolin kasvaimia estävästä vaikutuksesta in vivo [10]. Sen vuoksi ehdotettiin lukuisia tapoja estää, keskeyttää tai viivyttää kasvaimen kasvua [20-22]. Sytokromi P450 -entsyymeistä, joissa on raportoitu faasi I ja I (sekä in vitro että in vivo), arvioitiin kasvainaktivaatiorepressorin konformaatio [23-25]. Geenit, kuten Cyp1A1, CYP1B ja CYP1A2, estävät transkriptionaalisen CDP:n aktivoitumisen ja estävät siten karsinogeenisten aineiden muuttumisen mahdollisiksi karsinogeeneiksi (eli ksenobioottisten entsyymien transkription D-vaihe) [25,26]. Lisäksi vaiheen II entsyymien kehitys tai toiminta (kuten glutationiperoksidaasin, glutationi-s-transferaasin, uridiini-5'-difosfaatti-glukuronyylitransferaasin (UGT), nitriittireduktaasin (NAD(P)H) jne. .), on myös arvioitu roolistaan ​​[27].

Lisäksi resveratroli ohjaa joitain mekanismeja ja signaalikanavia, mukaan lukien prokarsinogeenien bioaktivaation ja karsinogeenisen detoksifikaation, minimoimalla oksidatiivisen stressin ja tulehduksen sekä indusoimalla apoptoosia stimuloimalla ulkoisia ja hienovaraisia ​​mekanismeja, jotka johtavat syöpään [28-33].cistanche jauheResveratroli vaikuttaa karsinogeneesin kolmeen vaiheeseen (kasvainkehitys, eteneminen ja eteneminen) ja estää viimeisiä karsinogeneesivaiheita, kuten angiogeneesiä ja metastaaseja [34]. Se vaikuttaa myös mitokondrioiden toimintoihin, mukaan lukien tuumorisuppressoriproteiinin hengitysteihin, onkoproteiineihin, geeniekspressioon jne., jotka liittyvät erityisesti p53:een [35].

Lisäksi useissa syövissä resveratrolia pidetään samanlaisena kuin kemiallinen herkistäjä, joka alentaa solukuoleman aktivaatiokynnystä, koska se on perinteinen sienilääke ja säätelee kasvainsolujen kemiallista vastustuskykyä [36,37]. Estrogeenisestä ominaisuudesta johtuen resveratrolilla on joitain vaikutuksia johtuen luontaisista samankaltaisuuksista synteettisen estrogeenin, dietyylistilbestrolin kanssa. Se voi sitoutua, toimia agonistina tai anti-estrogeeniin liittyvänä reseptori-gamma-vasta-aineena (kohdistaa estrogeenireseptorikonsentraatioihin, kilpailuun ja ilmentymiseen), joskus aiheuttaa vastakkaisia ​​reaktioita, kun resveratroli voi toimia superagonistina (eli ihmisen MCF:ssä). -7 solua) [38].

Monet tutkimukset paljastivat resveratrolin roolin solunsisäisessä redox-tilassa. Tämä mikrokomponentti, kuten kaikki muutkin polyfenolit, toimii keskeisenä solun antioksidanttina määrittämällä solukonsentraation ja -muodon. Resveratrolin on kuitenkin ehdotettu prooksidantiksi, joka tuottaa keuhkojen kasvainten influenssan vastaisia ​​vaikutuksia. Resveratroli vähentää myös mitokondrioiden kalvon kykyä ja lisää reaktiivisen hapen (ROS) tuotantoa, mikä stimuloi apoptoosia [39,40]. Eri eläinmalleissa resveratroli tunnetaan tärkeänä kasvaimen kehittymisen estäjänä. Aiemmat kokeet ovat osoittaneet, että syövät vaikuttavat useisiin viljeltyihin soluihin, kuten paksusuolen, rintojen, keuhkojen ja leukemiaan[41-48]. Resveratroli toimii tehokkaammin melanoomasolulinjoissa MDA-MB-435 ja estää solufraktion laskua G1-vaiheessa ja siihen liittyvää solun kertymistä vaiheeseen S. Lisäksi useat muut julkaistut tiedot ovat dokumentoineet resveratrolin toiminnan eri ihmissolut mikromolaarisessa konsentraatiopysähdyksessä G1/S:ssä, faasissa S tai G2/M[49,50].

Vaikka jotkut kokeet ovat osoittaneet, että resveratroli aiheuttaa solusyklejä palautuvan mekanismin kautta eikä aiheuta apoptoosia, useat muut havainnot ovat viittaaneet siihen, että apoptoottista solukuolemaa voidaan pitää seurantamenetelmänä [51]. Resveratrolilla on kuitenkin merkittäviä antiangiogeenisiä ominaisuuksia, jotka auttavat vähentämään kasvainsolujen metastaattista kykyä.cistanche-salsa-uuteSeuraaviin reitteihin kuuluu kasvaimen metalloproteinaasigeenin solunulkoisen matriisin ilmentymisen estäminen, johon liittyy invasiivisesti matriksin metalloproteinaaseja (MMP-2 ja MMP-9), hypoksialla indusoituvan tekijä l:n (HIF{{) kehittymisen estäminen 3}}), ja verisuonten endoteelikasvutekijää (VEGF), kaikki nämä edellä mainitut tekijät liittyvät läheisesti uuden verisuonen muodostumiseen [50]. Vaikka solunulkoisten reseptorien aktivaatio on jo osoittanut, että tietyt resveratrolin ei-karsinogeeniset vaikutukset aktivoituvat, on olemassa joitain todisteita siitä, että solupohjaista sisäistämistä tarvitaan tällaisten solunsisäisten kohteiden aktivoimiseksi. Monifotonimikroskooppi osoitti, että resveratroli on tehokas neuroblastoomasoluissa glukoosimetaboliittien kautta, mikä mahdollistaa molekyylin kasvainten vastaisen vaikutuksen, toisin kuin muilla metaboliiteilla [52,53]. In vitro ja soluviljelytutkimukset ovat osoittaneet, että resveratrolilla on pro-apoptoottista potentiaalia. Ksenografin mallitutkimus paljastaa, että tämä yhdiste voi estää kasvaimen kasvua, jos sitä annetaan suun kautta [52,53].

Kasvaimen kasvun estäminen voi selittää muita mekanismeja, joilla ei ole pro-apoptoottista vaikutusta, mukaan lukien resveratrolin proliferaatio ja antiangiogeeninen aktiivisuus [54]. Tutkimukset, jotka perustuvat resveratrolin vaikutukseen spontaanin karsinogeneesimalliin in vivo, ovat myös vähäisiä ja ristiriitaisia. Resveratrolia sisältävät lisäravinteet ovat osoittaneet suotuisia, neutraaleja ja negatiivisia vaikutuksia näissä kokeellisissa tutkimuksissa, jotka perustuvat antotapaan, annostukseen, kasvaimen kokoon, lajiin ja syöpäsolutyypin molekyyliominaisuuksiin [55,56]. Näiden pleiotrooppisten tulosten ansiosta tutkijat havaitsevat resveratrolin mahdolliseksi syövän vastaiseksi lääkkeeksi ja ovat keskittäneet ponnistelunsa sen vaikutusmekanismien yksityiskohtaiseen ymmärtämiseen.

4. Resveratroli ja p53-suppressio

P53 tunnetaan tärkeänä kasvaimia suppressoivana proteiinina, ja sillä on myös keskeinen tehtävä syövän ehkäisyssä. Villityyppinen p53 estää kasvainten kehittymisen solusyklin estämisen ja/tai apoptoosin kautta, p53:lla on kyky kontrolloida näihin prosesseihin (kuten vaurioihin) osallistuvien spesifisten kohdegeenien transkriptiota ja lisääntyvää pysähtymistä, solun jakautumista ja/tai kuolemaa. deoksiribonukleiinihappoon (DNA), onkogeneettinen aloitus, hypoksia ja telomeerivaurio)[57-59]. Lisäksi p53 moduloi solukuolemareittejä niiden toimintojen tai niistä riippumattomien toimintojen transkriptiotekijään vaikuttavien prosessien kautta. Tämän kohdegeenin transkriptiota käytetään p53-välitteiseen apoptoosiin, kun taas p53-riippumaton apoptoosi liittyy ensisijaisesti proapoptoottisten proteiinien antiapoptoottiseen vaikutukseen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet p53:n toiminnan apoptoottisilla reiteillä sisäisesti ja ulkoisesti heikentynyt proteiinin ilmentyminen [60]. Reaktiona p53:lle mitokondrioproteiinit (kuten Noxa, PUMA ja p53AIP1) ovat osoittaneet lisääntynyttä ilmentymistä. Samoin p53 indusoi pro-apoptoottisen geeniperheen Bd-2 (kuten BAX ja BAK) transkription, vapauttaa sytokromi-c:tä sytoplasmaan ja koordinoi sen yhteyttä apoptoottiseen proteaasiaktivaatiotekijään (Apaf{{). 16}}). Verkko on kelpuutettu kaspaasi 9:lle (CASP9-geeni); tämän seurauksena kuljettajien kaspaasi on poistettu käytöstä.

p53 voi myös edistää aktiivisten kuolemanreseptorien (kuten Fas, DR4 ja DR5) apoptoosia [61]. Reitti p53 on erityisen herkkä pienille DNA-vaurioille, mikä on välttämätön kasvaimen geneettisen vaurion varhaisessa diagnosoinnissa [62]. Vasteena tälle häiriölle muiden p53-aktivaatiosta vastaavien proteiinien (kuten tarkistuspistekinaasi 2:n (Chk2)) aktiivisuus sen sijaan lisääntyy. Chk2 on seriini/treoniinifosforylaatiokinaasi, joka voidaan aktivoida seriini 20 -tähteellä, joka estää p53-välitteisen hiiren double minute 2 -homologin (MDM2) degeneraation, mikä mahdollistaa seriini 20 -tähteen stabiloinnin fosforylaation avulla [63]. P53:n stabilointi auttaa aktivoimaan Cip1:n, joka on keskeinen kohdegeeni (G1-sykliprosessissa käytetyn kiertokulkuun liittyvän kinaasin (CDK) proteiini p21 estäjä). CDK:t mahdollistavat transformaation Gl:stä S:ksi ja G2:sta M:ksi, mikä helpottaa jakautuneen DNA:n ja solun synteesiä ja replikaatiota. Esto toteutetaan pysäyttämällä useita tulehduksellisia proteiineja ja estämällä solusyklin etenemistä [64]. Mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasien (MAP) indusoima p53:n tehostuminen resveratroilla ja apoptoosiprosessi havaittiin. Ensimmäistä kertaa tutkijat ovat osoittaneet, että resveratroli voi lisätä endogeenisiä p53-tasoja epidermaalisissa JB6-soluissa, erityisesti fosforyloiduissa olosuhteissa, mikä edustaa hyvin kehittynyttä soluviljelymallia kasvaimen kehityksen tutkimiseksi.

Mielenkiintoista on, että resveratrolin läsnäolon mukaan fosforyloituneiden proteiinikinaasien (ERK, p38 ja JNK) tasot kasvavat ajan myötä [65,66]. MCF-7-soluihin keskittyneet tutkimukset ehdottivat mekanismia, joka stimuloi resveratrolia solunulkoisten signaalisäädeltyjen kinaasien (ERK) avulla, aktivoi vuorostaan ​​p53-proteiinin fosforylaattia ja liittyy plasmakalvon eheyteen [53]. Todisteet ovat osoittaneet, että resveratroli voi johtaa p53-perustaiseen kuolemaan ]6/-69] monissa solulinjoissa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä mikrokomponentti tukee p53-nopeuksia ilmentäviä soluja indusoimalla translaation jälkeisiä muutoksia, mukaan lukien fosforylaatio ja asetylaatio, jotka laukaisevat ja stabiloivat kasvainsoluviljelmän [67-69].

Nämä edellä mainitut muutokset ovat välttämättömiä p53-yhteensopivien geenien transkriptionaaliseksi aktivoimiseksi [70]. Ironista kyllä, resveratroli ja muut polyfenoliyhdisteet voivat solutilasta p53 riippumatta myös indusoida apoptoosia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat tunnistaneet käyttämällä vaihtoehtoisia lähestymistapoja, mukaan lukien p73, ap{5}}tuumorisuppressori [71]. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että rintasoluissa, joissa resveratrolin aiheuttama apoptoosi p53-riippuvainen, riippumattomat reitit voivat aiheuttaa solukuoleman villityypin p53-tyypin soluissa, mutta eivät proteiinimutantteja ilmentävissä soluissa. [72]. Antiproliferatiivisten ja pro-apoptoottisten resveratrolin aktiivisuuksien osoitettiin säätelevän p53:a syöpäsoluissa, jotka ovat peräisin keuhkoista (A5,49), maksasta (HepG2), kilpirauhasesta (FTC 236 ja FTC 238) ja osteosarkoomasta (SYSA1) jne. [{ {22}}]. Resveratroli tehosti p53-p(ser15) ja/tai p53-ac(lys 382) ilmentymistä ja lisäsi p53-proteiinia muuttamatta p53-mRNA:ta eturauhassyöpäsoluissa. Tämä yhdiste on myös liitetty mitokondrioiden p53 siirtymiseen ja solusyklin muutokseen [76-79]. On myös paljastunut, että hot spot -mutantit näyttävät olevan helpompi yhdistää kuin villityypin p53. Aggregaattien amyloidialkuperä eri tekniikoilla esitettiin myös [76-79].

Villityypin p53:n, prionimuotojen, tuomisen osoitettiin olevan selitys p53 R248Q -mutanttioligomeereille ja -fibrilleille. Rintasyövän linjoista on löydetty p53:n ja aggregaattien samanaikainen sijainti. MDA-MB231-solut osoittavat merkittävää lisäystä solutumassa R280Kp53-mutanteissa, joissa on p53-aggregaatteja [80]. Mutantti p53 on myös tunnistettu muiden proteiinien koaggregaatioksi, ja se voi myötävaikuttaa toiminnan fenotyypin vahvistumiseen. Lisäksi mutantit p53, p63 ja p73 näyttävät olevan läsnä paralogeineen [81, 82]. Amyloidi-p53-aggregaattia on löydetty myös monenlaisista pahanlaatuisista kasvaimista, mukaan lukien iho- ja munasarjasyöpä [83,84]. P53-mutanttien biologisesti tärkeä käyttäytyminen osoitettiin, ja uusia strategioita aggregaattien muodostumisen häiritsemiseksi määritettiin [85-87]. Resveratrolin havaittiin estävän amyloidiaggregaatiota sitoutumalla erilaisiin amyloidiproteiineihin, mukaan lukien transtyretiini, saarekeamyloidipolypeptidi (IAPP) ja alfa-synukleiini [88-93]. Julkaistut tiedot tutkivat resveratrolin ja p53:n välistä suhdetta ja arvioivat niiden vaikutusta amyloidi p53:een [94,95]. Tulokset osoittivat, että resveratroli voisi auttaa estämään osaa kasvaimen p53-aggregaatiosta. Tällaiset havainnot osoittavat, että p53-reitit osallistuvat resveratrolin vaikutuksiin syöpäsoluissa, kuten kuvassa 2 on esitetty.

5. Resveratroli ja sen hyötyosuus

Resveratrolin alhainen hyötyosuus ja korkea metabolia ovat tärkeimmät terapeuttiset ongelmat, jotka jatkuvat käsiteltäessä in vitro -pitoisuutta, ja ne ovat myös olennaisia ​​monissa in vitro suoritetuissa tutkimuksissa [96].

Resveratrolin nielemisen ja suonensisäisen annostuksen biologinen hyötyosuus ei voi ylittää farmakologisesti aktiivista plasmapitoisuutta, koska ne ovat nopeaa faasi II -aineenvaihduntaa maksassa ja suolistossa, mutta maksan välinen kierrätys voi johtaa viivästyneeseen kehon poistoon ja pitkittyneeseen vaikutukseen. Resveratrolilla on myös pitkittynyt vaikutus sitoutumalla plasman proteiineihin[37,97]. Nykyinen plasman ja valtimoiden absorptiokinetiikka riippuu voimakkaasti tietyistä ravintoaineyhdisteistä. Sen jälkeen, kun puhdasta resveratrolia oli saatu korkeina pitoisuuksina viinistä tai tätä yhdistettä sisältävistä ruokavalioista, sen biologisessa hyötyosuudessa havaittiin annon jälkeen [98]. Pignatelli et ai. määritti plasman keskimääräisen kasvun annettaessa 300 ml punaviiniä päivässä 15 päivän ajan. [99]. Näissä tutkimuksissa resveratrolin tarkkaa plasmatasoa ei kuitenkaan vahvistettu, mutta paljastettiin, että resveratrolin keskimääräinen taso kokeellisesti käytetyssä punaviinissä oli 8,2 μM 【100】. Samoin, kun osa rypäleuutteesta koostui resveratrolista (osana punaviinin metaboliaprofiilia ja rypäleuutetta), imeytyminen ja pidentyminen suolistossa vähenivät ja pitkittyivät [101]. Noin 25 mg resveratrolia johtaa vapaan plasman pitoisuuksiin 1-5 ng/ml, suuremmat annokset resveratrolia tuottivat noin 500 ng/ml 【102 103】 2 μM:iin tai hieman yli vapaita pitoisuuksia.

Toinen hämmentävä näkökohta resveratrolin tasoissa ja aineenvaihduntatuotteissa kehossa on ihmisen resveratrolin mikrobiotan aineenvaihdunta. Ihmisen ulosteen mikrobiomeja käytettäessä tunnistettiin erilainen metaboliittiprofiili, joten ruoansulatuskanavan mikrobiotan aineenvaihdunta on myös tärkeä. Julkaistut tiedot ovat antaneet arvokkaita näkemyksiä molekyylijärjestelmästä, ja niiden todisteet tukevat olettamusta, että resveratrolin biologiset vaikutukset voivat siirtyä metaboliitteilla huolimatta niiden alhaisemmasta vivo biologisesta vastuusta [104, 105]. Tutkittaessa antioksidantteja ja niiden mahdollisia sytostaattisia vaikutuksia resveratrolia yhdistettiin spesifisten stilbeenien kanssa ja se osoitti synergismia (pterostilbeenin ja polydatiinin kanssa)[106,107]. Useissa in vitro -malleissa on tutkittu kurkumiinia ja resveratrolia sekä antioksidantteja, sytostaattisia ja apoptoosia. induktio on myös arvioitu [108].

Joitakin flavonoideja, mukaan lukien krysiini, kversetiini, katekiini ja genisteiini, sekä useita muita flavonoidien yhdistelmiä, on myös arvioitu yhdessä resveratrolin kanssa. Tulokset osoittivat riippuvuuden tutkittujen yhdisteiden saatavuudesta ja vaihteluista. Tutkimukset ovat yleensä osoittaneet, että samat tulokset saatiin yhdisteseosten käytön jälkeen, mutta pienempinä pitoisuuksina[109]. Etanolilla on myös potentiaalisesti merkittävä vaikutus polyfenolien liukoisuuteen ja solujen imeytymisen juoksevyyteen, kun taas korkea etanolin määrä vastustaa polyfenolien farmakologista profiilia [110]. Useat tutkimukset ovat tunnistaneet muita punaviinissä olevia polyfenoleja kemiallisiksi torjunta-aineiksi (esim. kversetiini, katekiini ja gallushappo) [111-113]. Lisäksi on paljastettu, että rypäleistä saatujen polyfenoliuutteiden synergistiset yhdistelmät (viinin muodossa, mutta niihin rajoittumatta) osoittavat lisääntynyttä antiproliferaatiota paksusuolen syöpäsoluissa[114].

Kemoterapeuttisia lääkkeitä käytetään laajalti DNA:n yhdistämiseen nopeasti kehittyvien solujen, kuten sisplatiinin, karboplatiinin ja oksaliplatiinin, kanssa. Useimmissa tutkimuksissa havaittiin synergistinen vaikutus solujen elinkelpoisuuteen (eri syöpäsolulinjojen suhteen), jolloin aikaan saatiin additiivista vaikutusta [115,116]. Fluorourasiilin, fludarabiinin, kladribiinin, gemsitabiinin, klofarabiinin jne. erityisvaikutukset on kirjattu interkaloituvilla DNA-aineilla, mukaan lukien doksorubisiini ja dosetakseli, topoisomeraasi-inhibiittorit ja analogiset nukleotidit [117-119]. Yhdistämällä pelkän lääkkeen vaikutuksen resveratroli ja DNA:ta alkyloivat yhdisteet (syklofosfamidi, temotsolomidi, melfalaani ja karmustiini) vaikuttivat mahdollisiin tuloksiin [120]. Resveratrolin vaikutukset myös heikkenivät tai estyivät hoidon kulusta riippuen, kun sitä yhdistettiin mikrotubulusten estäjien (vinblastiini ja paklitakseli) kanssa [120].

Styreenin tuotanto ja kemiallinen synteesi ovat myös olleet mukana erittäin aktiivisten molekyylien tunnistamisessa, erityisesti solujen lisääntymisen estämisessä, lääketieteellisiin sovelluksiin [121]. Resveratrolin hydroksylaatiosiirtymillä ja metoksylaatiomallilla oli estovaikutuksia ihmisen SW480-kolorektaaliseen kasvaimeen (solulinja), eivätkä ne vaikuttaneet ei-kasvainsoluihin [122].

Resveratroli voi olla vuorovaikutuksessa muiden polyfenolien kanssa additiivisella tai synergistisellä tavalla ja voi vaikuttaa muiden lääkkeiden käyttäytymiseen ja aineenvaihduntaan. Erilaisten polyfenolien ja resveratrolin synergiaetuja tutkittiin ja muiden ravitsemusvalmisteiden tuloksia alistettiin [123-125]. Tämä haaste sisältää lupaavia lähestymistapoja, kuten kversetiiniä tai muita flavonoideja, joissa käytetään luonnollisia tai synteettisiä analogeja, jotka tehostavat tai joilla on suurempi potentiaali kuin resveratroli ja jotka yhdistävät synergistisiä tai biologisesti saatavia lääkkeitä [126]. Syövän vastaisena lääkkeenä jälkimmäinen strategia on erittäin houkutteleva, koska lääkkeillä on taipumus pienentää yksittäisten yhdisteiden annoksia, mikä johtaa suurempaan terapeuttiseen vaikutukseen lisäaineiden ja synergioiden sekä vähemmän sivuvaikutusten seurauksena [127,128]. Nanokapseloidun resveratrolin hyötyosuus emoyhdisteelle parani myös [129,130]. Kapselointia ja vaihtoehtoisten reittien käyttöä tutkittiin [131].

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules