Ureemisten toksiinien vaikutus endoteelin toimintahäiriöön kroonisessa munuaissairaudessa: Systemaattinen katsaus

Abstrakti

Potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD), on erittäin suurentunut kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riski, mikä lisää verisuonitulehdusta, kiihtyy aterogeneesiä ja lisää tromboottiriskiä. Ottaen huomioon endoteelin keskeisen roolin suojaamisessa aterogeneesiltä ja tromboosilta sekä sen sydäntä suojaavan roolin verisuonten rentoutumisen säätelyssä, tämän tutkimuksen tavoitteena oli integroida systemaattisesti CKD:hen liittyvää endoteelin toimintahäiriötä koskeva kirjallisuus, mukaan lukien taustalla olevat molekyylimekanismit, kattavaksi yleiskatsaukseksi. Siksi suoritimme systemaattisen katsauksen kirjallisuudesta, joka kuvaa ureemista seerumia tai ureemisen toksiinin aiheuttamaa verisuonten toimintahäiriötä keskittyen erityisesti endoteeliin. Tämä paljasti 39 tutkimusta, joissa analysoitiin ureemisen seerumin tai ureemisen toksiinien, indoksyylisulfaatin, syanaatin, modifioidun LDL:n, kehittyneiden glykaation lopputuotteiden N-karboksimetyylilysiinin ja N-karboksietyylilysiinin, p-kresolin ja p-kresyylisulfaatin, fosfaatin vaikutuksia, virtsahappoa ja asymmetristä dimetyyliarginiinia. Useimmat tutkimukset kuvasivat tulehduksen, oksidatiivisen stressin, leukosyyttien migraation ja adheesion, solukuoleman ja tromboottisen fenotyypin lisääntymistä ureemisissa olosuhteissa tai endoteelisolujen ureemisella toksiinihoidolla. Usein aktivoituja solujen signalointireittejä olivat ROS-, MAPK/NF-KB-, aryyli-hiilivetyreseptori- ja RAGE-reitit. Kaiken kaikkiaan tämä katsaus tarjoaa yksityiskohtaisia ​​näkemyksiä patofysiologisista ja molekyylimekanismeista, jotka ovat CKD:n endoteelin toimintahäiriön taustalla. Näiden reittien kohdistaminen voi tarjota uusia terapeuttisia strategioita CKD:n lisääntyneen kardiovaskulaarisen riskin vähentämiseksi.

Avainsanat

krooninen munuaissairaus; ureemiset toksiinit; verisuonten toimintahäiriö; verisuonten patofysiologia; endoteelisolut; endoteelin toimintahäiriö; sydän-ja verisuonitauti.

Napsauta tätä saadaksesi tietää, mitä hyötyä Cistanchesta on munuaisille

Johdanto

Kun munuaisten toiminta heikkenee vähitellen, kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riski kasvaa. Tämä näkyy siinä, että noin puolet potilaista, joilla on vaikea krooninen munuaissairaus (CKD-vaihe 4–5), kuolee sydän- ja verisuonitauteihin (CVD) [1], kun taas 26 prosenttia potilaista, joilla on terve munuaisten toiminta [2,3 ]. Aorttaläpän ahtauma, vasemman kammion hypertrofia, sydänlihasiskemia ja sydämen vajaatoiminta ovat CKD-potilaiden tärkeimpiä kuolinsyitä [4]. Sydänlihasiskemian pääasiallisena taustalla olevana mekanismina CKD-potilailla on lisääntynyt riski sairastua ateroskleroosiin, joka on tulehdusprosessi verisuonen seinämän sisäkerroksessa [5]. CKD:ssä tällaisten ateroskleroottisten leesioiden muodostuminen ja eteneminen nopeutuvat voimakkaasti [6]. Lisäksi CKD:n edetessä verisuonten jäykkyys lisääntyy [7], ja verisuonten jäykkyys on tärkeä CKD-potilaiden kardiovaskulaarikuolleisuuden ennustaja [8].

Endoteelin toimintahäiriö on sekä ateroskleroosin että verisuonten jäykkyyden taustalla, ja se liittyy lisääntyneeseen sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman riskiin [9]. Sepelvaltimon endoteeliriippuvainen vasoreaktiivisuus tunnistettiin tulevien kardiovaskulaaristen tapahtumien ja taudin etenemisen ennustajaksi [10].

Ateroskleroottiset vauriot alkavat toimintahäiriöisten endoteelisolujen (EC:iden) laikkuina [11]. Kun endoteelin este muuttuu toimintakyvyttömäksi ja menettää eheytensä, läpäisevyys lisääntyy ja matalatiheyksiset lipoproteiinit (LDL) kerääntyvät suonen seinämään, jolloin LDL hapettuu ja tulehdusprosessi alkaa [12]. Tulehtuneet EC:t erittävät kemokiineja ja ilmentävät adheesiomolekyylejä, mikä laukaisee leukosyyttien kerääntymisen, niiden adheesion EC:iin sekä niiden kulkeutumisen suonen seinämään [11,13]. Lisäksi lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja reaktiivisten happiyhdisteiden (ROS) tuotanto vähentävät typpioksidin (NO) biologista hyötyosuutta [13], mikä puolestaan ​​vähentää EC-riippuvaista verisuonten laajenemista ja siten lisää verisuonten jäykkyyttä. Samanaikaisesti epätoiminnalliset EC:t menettävät antitromboottiset ominaisuutensa ja protrombottiset ominaisuudet vallitsevat, mikä lisää entisestään aterotromboosin riskiä [14]. Lisäksi dysfunktionaaliset EC:t osoittavat vähentynyttä eloonjäämis- ja lisääntymiskykyä, prosesseja, joita tarvitaan suojaavan endoteelin esteen palauttamiseksi ja vaurion aiheuttaman ahtauman torjumiseksi verisuonivaurion jälkeen [15,16]. Tulehduksen, oksidatiivisen stressin sekä heikentyneen eloonjäämisen, proliferaation ja EC:iden korjauksen yhdistetyt patofysiologiset prosessit myötävaikuttavat endoteelin toimintahäiriöön ja sydän- ja verisuonitauteihin (kuvio 1A).

Kuva 1. Endoteelin tulehdus ja endoteelin eheyden menetys edistävät endoteelin toimintahäiriötä ja ateroskleroottisten leesioiden muodostumista suonen seinämässä. Ateroskleroosille on ominaista endoteelitulehdus ja lisääntynyt verisuonten läpäisevyys. Tulehtuneet endoteelisolut erittävät kemokiineja, jotka värväävät valkoisia verisoluja, jotka kulkeutuvat häiriöttömän endoteelin läpi suonen seinämään. Lisäksi LDL kulkeutuu suonen seinämään, jossa se hapettuu ox-LDL:ksi (A). CKD-potilailla ateroskleroottisten vaurioiden muodostumisprosessi on edennyt krooniseen munuaistautiin liittyvien tekijöiden, kuten systeemisen kroonisen matala-asteisen tulehduksen, lisääntyneiden oksidatiivisen stressin ja lipoproteiinien hapettumisen merkkiaineiden sekä ureemisten toksiinien kertymisen vuoksi, jotka kaikki edistävät vaurioita suonen seinämä (B). ECs=endoteelisolut; LDL=matalatiheyksinen lipoproteiini; oxLDL=hapetettu LDL; SMC:t=sileät lihassolut.

Useat tutkimukset osoittavat, että CKD:hen liittyvät tekijät, kuten systeeminen krooninen matala-asteinen tulehdus, lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja ureemiset toksiinit, kiihdyttävät ateroskleroosia kroonisessa munuaissa (Kuva 1B), vaikka taustalla olevia molekyylimekanismeja ei täysin ymmärretä [17,18]. CKD-potilailla esiintyy systeemistä, kroonista matala-asteista tulehdusta sekä lisääntynyttä oksidatiivista stressiä jopa CKD:n alkuvaiheessa [18–20], jolle on tunnusomaista korkea verenkierrossa olevien tulehdusproteiinien (CRP, IL6) ja oksidatiivisen stressin biomarkkereiden määrä [19]. Mitä enemmän CKD etenee, sitä enemmän oksidatiivisen stressin tasot nousevat [20]. Lisäksi osoitettiin, että oksidatiivisen stressin markkerit (mukaan lukien lipidien peroksidaatiomarkkerit ja lipoproteiinien hapettumisalttius, mm.) korreloivat käänteisesti endoteeliriippuvaisen verisuonten laajenemisen kanssa CKD-potilailla riippumatta klassisista ateroskleroosin riskitekijöistä, kuten sukupuolesta, iästä, verenpaineesta, diabetes ja lipidejä alentava hoito [21]. Lipidien modifikaatio, kuten LDL:n hapettuminen, lisääntyy kroonisessa munuaissairaussairaudessa ja edistää edelleen verisuonivaurioita [22]. Lisäksi korkeat fosfaattitasot, jotka ovat tyypillisiä CKD:hen liittyville mineraaliluun sairauksille, aiheuttavat endoteelin toimintahäiriöitä muuttamalla EY-morfologiaa, vähentämällä elinkykyä ja edistämällä ikääntymistä [6].

Munuaisten toimintahäiriön yhteydessä verenkiertoon kertyy liuenneita aineita, jotka normaalisti erittyvät munuaisten kautta. Näiden ureemisten toksiinien kerääntyminen aiheuttaa asteittaisen endogeenisen myrkytyksen. Kirjallisuudessa yli 140 ureemisen toksiinin on kuvattu lisääntyneen munuaisten vajaatoiminnan seurauksena [23,24]. Ureemiset toksiinit, kuten indoksyylisulfaatti (IS) ja p-kresyylisulfaatti (PCS), on liitetty kohonneeseen kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiin ja sydän- ja verisuoniperäiseen kuolleisuuteen kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla. Mekaanisesti monet näistä ureemisista myrkkyistä on yhdistetty tulehdukseen ja oksidatiiviseen stressiin [25,26], mutta myös valtimon jäykkyyteen ja endoteelin toimintahäiriöön in vitro [27]. Ottaen huomioon endoteelin keskeisen roolin verisuonten terveyden säilyttämisessä ja ateroskleroosin ja sydän- ja verisuoniriskin ehkäisyssä, tässä käsikirjoituksessa tarkasteltiin systemaattisesti ureemisen toksiinin aiheuttamaa EY:n toimintahäiriötä ja sen vaikutuksia sydän- ja verisuonitauteihin erityisesti CKD:n yhteydessä.

Cistanche-pillerit

Materiaalit ja menetelmät

Tämä järjestelmällinen tarkastelu perustuu PRISMA-lausunnon [28] ohjeisiin. Täytetty PRISMA-tarkistuslista löytyy lisämateriaaleista.

1. Hakustrategia

Tarkennettu kirjallisuushaku suoritettiin PubMedissä ja Web of Sciencessa tutkimuksia varten, jotka kuvaavat CKD:n verisuonipatofysiologian taustalla olevia mekanismeja, keskittyen erityisesti CKD:n aiheuttamaan endoteelin toimintahäiriöön. Lisäksi patologisten signalointiprosessien vertaamiseksi eri solutyypeissä, joita esiintyy ateroskleroottisissa plakeissa, haettiin tutkimuksia CKD:n aiheuttamasta sileän lihaksen solujen, monosyyttien ja makrofagien toimintahäiriöstä. Kesäkuuhun 2021 mennessä julkaistut tutkimukset arvioitiin. Täydentävä taulukko S2 antaa yleiskatsauksen kirjallisuushaussa käytetyistä termeistä ja ehdoista.

2. Opintojen valintakriteerit

Kaksi arvioijaa (EH ja JW) valitsi itsenäisesti tutkimukset, jotka esittivät alkuperäisiä tietoja käyttämällä ennalta määritettyjä kelpoisuuskriteerejä. Tutkimukset, jotka kuvasivat CKD-indusoiduista verisuonten toimintahäiriöistä vastuussa olevia mekanismeja, sisällytettiin lisäanalyysiä varten. Nämä tutkimukset kuvasivat joko ureemisen seerumin tai yksittäisten ureemisten toksiinien vaikutusta endoteelin toimintaan. Mukaan otettiin myös raportit CKD:n vaikutuksista ateroskleroottisen plakin sisällä oleviin eri solutyyppeihin. Jos endoteelin toiminnan markkereita tai ureemisen toksiinin indusoimia signalointireittejä mitattiin CKD-potilaspopulaatioissa, myös nämä potilastutkimukset otettiin mukaan. Kaksoiskappaleet, arvostelupaperit, julistetiivistelmät ja paperit, jotka eivät ole kirjoitettu englannin kielellä, jätettiin pois, samoin kuin tutkimukset, jotka keskittyivät CKD:n aiheuttamaan verisuonten kalkkeutumiseen, tai tutkimukset, joista puuttui mekaaninen näkemys. Molempien arvioijien oli hyväksyttävä sisällyttäminen. Erimielisyystapauksissa kuultiin kolmatta arvioijaa (CB) konsensuksen saavuttamiseksi. Graafinen yleiskuva sisään- ja poissuljettujen tutkimusten määrästä koko valintaprosessin aikana on esitetty kuvassa 2.

Kuva 2. Tutkimuksen valinnan vuokaavio. Vuokaavio alkuperäisten papereiden valinnasta, joka havainnollistaa sisään- ja poissuljettujen tutkimusten määrää koko valintaprosessin aikana.

3. Tietojen purkaminen

Yhteenvetona uremian tai yksittäisten ureemisten toksiinien endoteelisoluihin kohdistuvista patofysiologisista vaikutuksista tutkimukset luokiteltiin tutkittujen toksiinien ja niiden avainvaikutusten endoteelin toimintaan perusteella. Nämä avainvaikutukset määriteltiin tulehdukseksi, oksidatiiviseksi stressiksi, solukuolemaksi, leukosyyttien tarttumiseksi ja migraatioksi, solujen lisääntymiseksi ja tromboosiksi. Ureemisen toksiinin aiheuttaman endoteelin toimintahäiriön taustalla olevien molekyylimekanismien kuvausta varten tietoa signalointireiteistä saatiin in vivo- ja in vitro -tutkimuksista. Potilastutkimuksista saatiin tietoa endoteelin toiminnan markkereista tai näkemyksiä ureemisen toksiinin aiheuttamista signalointireiteistä.

Cistanche tubulosa

Keskustelu

CKD-potilailla on suurempi riski saada sydän- ja verisuonitauti [104], ja kun munuaisten toiminta heikkenee, kardiovaskulaaristen tapahtumien riski kasvaa ja endoteelin toiminta heikkenee [50, 105]. Koska endoteelin toimintahäiriö on avainasemassa ateroskleroosin alkamisessa ja etenemisessä ja myötävaikuttaa verisuonten reaktiivisuuden vähenemiseen, tutkimme ureemisen toksiinin aiheuttamaa endoteelin toimintahäiriötä ja sen taustalla olevia mekanismeja systemaattisen katsauksen avulla. Kaiken kaikkiaan soluprosesseja, joihin ureemiset tilat tai ureemiset toksiinit vaikuttivat, olivat tulehdus, leukosyyttien migraatio ja tarttuminen, oksidatiivinen stressi, solukuolema, proliferaatio ja tromboosi. Lisäksi ureemisilla toksiineilla näytti olevan yhteisiä signalointireittejä endoteelisoluissa, mukaan lukien reitit, jotka liittyvät MAPK:hen, AhR:ään, RAGE-reseptoriin tai tulehdusta edistäviin transkriptiotekijöihin, esimerkiksi NF-KB. Tämän lisäksi useat ureemiset toksiinit jakoivat ROS:n proinflammatorisena signaalin muuntajana.

p38-MAPK on hyvin tunnettu proinflammatorisen sytokiinin ilmentymisen välittäjä ja NF-KB-aktivaation säätelijä. Ureemiset toksiinit, kuten IS-signaali p38-MAPK/NF-κB:n kautta, indusoivat ICAM-1- tai MCP-1-ekspressiota ja myötävaikuttavat siten endoteelisolujen tulehdusreaktioihin [38,42,44] . NF-KB:n rooli ureemisen toksiinin indusoimassa sytokiinin vapautumisessa vahvistettiin makrofageissa IS-indusoidulla NF-KB- ja AhR-riippuvaisella TNF-ekspressiolla [40].

IS lisää solunsisäistä AhR-ilmentymistä eri solutyypeissä edistäen CVD:n etenemistä [37, 40, 68, 69]. Lisäksi IS, samoin kuin muut tryptofaanimetaboliasta peräisin olevat ureemiset toksiinit, ovat AhR:n ligandeja [106]. AhR-signaloinnin aktivoitumisen endoteelisoluissa osoitettiin tehostavan tulehdusvastetta, mikä osoitti esim. kohonneet E-selektiinin ilmentymistasot [37]. CKD-potilailla seerumin E-selektiinin osoitettiin ennustavan sydän- ja verisuonitapahtumia, ja korkeat E-selektiinin tasot liittyivät huonompaan lopputulokseen [107]. Lisäksi AhR CVD:n edistäjänä kroonisesta sairaudesta riippumattomana on kuvattu useissa tutkimuksissa [108,109]. Lisäksi RAGE:n ilmentyminen endoteelisoluissa lisääntyi vasteena ureemiselle seerumille [30], AGE:ille, kuten CML:lle [30, 49, 50] ja pCS:lle [30], mikä indusoi endoteelin toimintahäiriötä ja tulehdusta. CKD-potilailla kohonneet KML-tasot korreloivat RAGE-mRNA- ja VCAM{17}}-proteiinitasojen kanssa ja päinvastoin endoteelin reaktiivisuuden kanssa [50]. Muilla kuin CKD-potilailla lisääntyneen RAGE-ekspression ja CVD:n välinen yhteys on kiistanalainen [110], kuitenkin in vitro -tutkimukset yhdistivät RAGE-signaloinnin kardiovaskulaarisiin patologisiin prosesseihin myös CKD:n puuttuessa [111,112]. Yhdessä tämä viittaa sekä AhR- että RAGE-reittien vahvistumiseen johtuen ureemisten toksiinien kerääntymisestä CKD:hen ja siten suuremmasta osuudesta tulehdusprosesseihin ja ateroskleroosin kehittymiseen.

Erilaiset ureemiset toksiinit, kuten IS, fosfaatti, syanaatti, AGE:t ja virtsahappo, johtivat eNOS:n ilmentymisen ja/tai aktiivisuuden vähenemiseen, mikä johti vähentyneeseen NO:n tuotantoon ja vähentyneeseen verisuonten rentoutumiseen [42,45,49,50,55,60] . Koska NO on myös trombosyyttien estäjä, alentuneet NO-tasot yhdistettynä lisääntyneeseen endoteelikudostekijään ja PAI:n ilmentymiseen vasteena lisääntyneelle syanaatti- tai karbamyloituneille proteiineille, kuten cLDL:lle, luovat protromboottisen ympäristön [45,47], mikä saattaa edistää erittäin suurentunut tromboottisten tapahtumien riski CKD-potilailla [113,114].

Lisäksi systemaattisella kirjallisuushakullamme tunnistettujen ureemisten toksiinien lisäksi fosfatuurihormonin fibroblastien kasvutekijä 23 (FGF23) on myös erittäin kohonnut kroonisessa munuaissairoissa ja sen tiedetään heikentävän endoteeliriippuvaista vasorelaksaatiota. Taustalla olevia mekanismeja ovat lisääntynyt ROS-tuotanto ja vähentynyt NO:n biologinen hyötyosuus, todennäköisimmin riippumatta FGF23-kofaktorista Klotho [115,116]. Sen sijaan Klotho vähenee CKD-potilailla, ja sillä on pääasiassa suojaava rooli endoteelisoluissa tukemalla NO:n tuotantoa ja verisuonten rentoutumista, kuten on osoitettu sekä Klotho-puutoksen ja -yli-ilmentymisen eläinmalleissa että in vitro -kokeissa [116–120]. Lisäksi Klotho pystyy vähentämään endoteelin tulehdusta, myös IS:n indusoimana [40 121 122], ja sen on osoitettu vähentävän endoteelin läpäisevyyttä ja apoptoosia [123]. Erityisesti ureemiset toksiinit voivat alentaa Klotho-tasoja, kuten on osoitettu hiiren podosyyttien AGE:ille [124] ja IS:lle SMC:issä [125].

Standardoitu Cistanche

Selkeä esimerkki siitä, kuinka translaation jälkeiset modifikaatiot voivat edistää ateroskleroosin kehittymistä ja etenemistä, on hapettuneen LDL:n haitalliset vaikutukset verisuonten seinämään, mikä laukaisee endoteelin toimintahäiriön [12]. Kuitenkin myös muut translaation jälkeiset modifikaatiot ovat tärkeitä CVD:n välittämisessä, ja ureemiset toksiinit katalysoivat erityisiä modifikaatioita [126]. Siten näiden translaation jälkeisten modifikaatioiden vaikutuksen CVD:hen odotetaan olevan vieläkin tärkeämpi CKD:ssä. Sen lisäksi, että CKD:n aiheuttamat translaation jälkeiset modifikaatiot vaikuttavat endoteelisolujen toimintaan, ne vaikuttavat negatiivisesti myös muihin CVD:ssä tärkeisiin solutyyppeihin. Esimerkiksi lisääntynyt LDL:n asetylaatio CKD:ssä johti lisääntyneeseen ER-stressin aiheuttamaan makrofagien apoptoosiin [87]. Kaiken kaikkiaan tämä osoittaa, että lisätietoa CKD:n aiheuttamista translaation jälkeisistä modifikaatioista ja niiden patologisista vaikutuksista CVD:hen tarvitaan, jotta voidaan kehittää strategioita CKD:n aiheuttamien translaation jälkeisten modifikaatioiden vähentämiseksi.

Kirjallisuushakumme osoittaa, että useimmat tutkimukset tutkivat yksittäisten ureemisten toksiinien vaikutusta yksittäisiin endoteelin solutoimintoihin tai signalointireitteihin. Tässä proteomiikka, metabolomiikka tai yhdistetty lähestymistapa antaisi laajan yleiskuvan solujen toiminnasta ja voisi auttaa löytämään uusia välittäjiä ja signaalireittejä. Lisäksi, vaikka on tärkeää tutkia yksittäistä ureemista toksiinia taustalla olevien signalointimekanismien selvittämiseksi, CKD-potilaiden verisuonisto altistuu jatkuvasti useille ureemisille toksiineille, jotka sitten yhdessä edistävät endoteelin toimintahäiriötä; täten eri toksiinien ja niiden signalointireittien välistä ylikuulumista tulisi myös tutkia yhdistämällä toksiineja tai käyttämällä ureemista seerumia tai hemofiltraatiota, joka on saatu CKD-potilaiden dialyysin jälkeen, jotta voidaan tutkia laajempaa kirjoa CKD-indusoidun uremian indusoimia soluvaikutuksia. Tunnistetuista tutkimuksista kahdessa tutkimuksessa tutkittiin ureemista seerumia sekä yksittäisiä toksiineja. Saum et ai. osoitti, että 10 prosenttia ureeminen seerumi sekä CML-BSA vähensivät yhtä paljon KLF2-ekspressiota; CML-BSA:n vaikutus ROS-muodostukseen ja monosyyttien tarttumiseen oli kuitenkin vahvempi kuin ureemisen seerumin [30]. Tämä saattaa johtua ureemisen seerumin in vitro -solututkimusten laimenemisesta, mikä johtaa alhaisempiin ureemisten toksiinien pitoisuuksiin verrattuna potilaisiin, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Lisäksi sekä seerumin että hemofiltraation koostumus eroaa rajusti plasmasta johtuen koagulaatiosta seerumin valmistuksessa ja hemofiltraation tapauksessa suurempien ureemisten metaboliittien puuttumisesta, jotka säilyvät veressä dialyysin aikana sekä alhaisesta dialyysistä. tehokkuutta proteiineihin sitoutuneiden ureemisten toksiinien suhteen. Kaiken kaikkiaan tutkitaanpa yksittäisiä ureemisia toksiineja, toksiinipooleja, ureemista seerumia tai hemofiltraatiota, ei ole täydellistä ratkaisua CKD-olosuhteiden jäljittelemiseen in vitro; jokaisessa lähestymistavassa on etunsa ja haittansa, ja nämä tulee ottaa koetta suunniteltaessa huomioon tutkimustavoitteen perusteella.

Tässä katsauksessa korostetaan, että on tärkeää parantaa nykyisiä dialyysihoitoja ja kehittää uusia, tehokkaampia strategioita ureemisten toksiinien poistamiseksi verenkierrosta ja siten ureemisen toksiinin aiheuttamien endoteelivaurioiden estämiseksi. Erityisesti proteiineihin sitoutuneita ureemisia toksiineja, kuten IS, on tunnetusti vaikea dialyysoida, ja niiden kerääntymisellä on merkittäviä seurauksia endoteelin terveydelle, kuten tässä katsauksessa esitetään yhteenvetona. Koska tällä hetkellä ei ole olemassa universaalia tekniikkaa, joka poistaisi optimaalisesti kaiken tyyppiset (proteiiniin sitoutuneet) ureemiset toksiinit, tarvitaan lisää tutkimusta ureemisen toksiinin poiston parantamiseksi ja sitä kautta CKD-potilaiden sydän- ja verisuoniterveyden parantamiseksi. Viimeisen vuosikymmenen aikana on keskitytty proteiineihin sitoutuneiden ureemisten toksiinien parempaan poistamiseen adsorptiotekniikoiden avulla, kuten muualla on tarkemmin käsitelty. Tässä katsauksessa korostetaan ureemisten toksiinien usein käyttämiä signalointireittejä haitallisten soluvaikutusten aikaansaamiseksi mahdollisena täydentävänä lähestymistavana näiden ureemisten toksiinien sydän- ja verisuonitaakan vähentämiseen kroonisessa munuaissa.

Cistanche-kapselit

Johtopäätökset

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä katsaus yhdistää nykyisen tietämyksen patofysiologisista ja molekulaarisista mekanismeista, jotka ovat taustalla lisääntyneen sydän- ja verisuoniriskin kroonisessa munuaissairossa, mikä edistää syvempää ymmärrystä ureemisen toksiinin aiheuttamasta signaloinnista ja antaa viitteitä tekijöistä, jotka tulisi ottaa huomioon ureemisen toksiinin aiheuttamien patologisten vaikutusten lisäanalyysissä. . Kaiken kaikkiaan ureemisten toksiinien kerääntyminen CKD:hen laukaisee endoteelin toimintahäiriön ja myötävaikuttaa tulehdukseen, oksidatiiviseen stressiin, tromboosiin sekä solukuolemaan, mikä nopeuttaa sydän- ja verisuonitautien kehittymistä ja etenemistä. Ureemiset toksiinit laukaisevat usein ROS-, MAPK/NF-κB-, RAGE- ja/tai AhR-riippuvaisia ​​reittejä. Vaikka nämä tunnetaan jo sydän- ja verisuonitautien kehittymisen yhteydessä ja myös CKD:n puuttuessa, tässä katsauksessa esitetään yhteenveto siitä, kuinka ureemiset toksiinit kiihdyttävät tai vahvistavat näitä patologisia mekanismeja. Näiden reittien kohdistaminen tai ureemisen toksiinin kertymisen tai ureemisten toksiinien aiheuttamien translaation jälkeisten modifikaatioiden häiritseminen voi avata terapeuttisia strategioita, joilla vähennetään voimakkaasti lisääntynyttä kardiovaskulaarista riskiä CKD-potilailla.

Viitteet

1. Stevens, P.; O'Donoghue, D.; de Lusignan, S.; Van Vlymen, J.; Klebe, B.; Middleton, R.; Hague, N.; Uusi, J.; Farmer, C. Kroonisen munuaissairauden hallinta Yhdistyneessä kuningaskunnassa: NEOERICA-projektin tulokset. Kidney Int. 2007, 72, 92–99. [CrossRef]

2. Drey, N.; Roderick, P.; Mullee, M.; Rogerson, M. Väestöpohjainen tutkimus diagnosoidun kroonisen munuaissairauden esiintyvyydestä ja tuloksista. Olen. J. Kidney Dis. 2003, 42, 677–684. [CrossRef]

3. Thompson, S.; James, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M. Kuolinsyy potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2504–2511. [CrossRef]

4. Masuda, C.; Dohi, K.; Sakurai, Y.; Bessho, Y.; Fukuda, H.; Fujii, S.; Sugimoto, T.; Tanabe, M.; Onishi, K.; Shiraki, K.; et ai. Kroonisen munuaissairauden vaikutus aorttastenoosin esiintymiseen ja vakavuuteen potilailla, joilla on suuri sepelvaltimotaudin riski. Cardiovasc. Ultrasound 2011, 9, 31. [CrossRef]

5. Hansson, GK; Hermansson, A. Immuunijärjestelmä ateroskleroosissa. Nat. Immunol. 2011, 12, 204–212. [CrossRef]

6. Valdivielso, JM; Rodríguez-Puyol, D.; Pascual, J.; Barrios, C.; Bermúdez-López, M.; Sánchez-Niño, MD; Pérez-Fernández, M.; Ortiz, A. Ateroskleroosi kroonisessa munuaissairaudessa: enemmän, vähemmän vai vain erilaista? Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2019, 39, 1938–1966. [CrossRef]

7. Briet, M.; Bozec, E.; Laurent, S.; Fassot, C.; London, G.; Jacquot, C.; Froissart, M.; Houillier, P.; Boutouyrie, P. Valtimon jäykkyys ja laajentuminen lievässä tai keskivaikeassa kroonisessa munuaissairaudessa. Kidney Int. 2006, 69, 350–357. [CrossRef]

8. Temmar, M.; Liabeuf, S.; Renard, C.; Czernichow, S.; El Esper, N.; Shahapuni, I.; Presne, C.; Makdassi, R.; Andrejak, M.; Tribouilloy, C.; et ai. Pulssiaallon nopeus ja verisuonten kalkkeutuminen kroonisen munuaissairauden eri vaiheissa. J. Hypertens. 2010, 28, 163–169. [CrossRef] [PubMed]

9. Katz, SD; Hryniewicz, K.; Hriljac, I.; Balidemaj, K.; Dimayuga, C.; Hudaihed, A.; Yasskiy, A. Verisuonten endoteelin toimintahäiriö ja kuolleisuusriski potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta. Levikki 2005, 111, 310–314. [CrossRef] [PubMed]

10. Schächinger, V.; Britten, MB; Zeiher, AM Sepelvaltimon vasodilataattorin toimintahäiriön ennustevaikutus sepelvaltimotaudin pitkäaikaisiin haitallisiin seurauksiin. Levikki 2000, 101, 1899–1906. [CrossRef]

11. Weber, C.; Noels, H. Ateroskleroosi: Nykyinen patogeneesi ja hoitovaihtoehdot. Nat. Med. 2011, 17, 1410–1422. [CrossRef] [PubMed]

12. Soppert, J.; Lehrke, M.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Lipoproteiinit ja lipidit sydän- ja verisuonisairauksissa: mekanistisista oivalluksista terapeuttiseen kohdistamiseen. Adv. Drug Deliv. Ilm. 2020, 159, 4–33. [CrossRef]

13. Cai, H.; Harrison, DG Endoteelin toimintahäiriö sydän- ja verisuonisairauksissa: Hapettimen stressin rooli. Circ. Res. 2000, 87, 840–844. [CrossRef] [PubMed]

14. Sinä, JW; Teoh, H.; Verma, S. Tromboosin endoteelisolujen hallinta. BMC Cardiovasc. Häiriö. 2015, 15, 130. [CrossRef]

15. Hutter, R.; Carrick, FE; Valdiviezo, C.; Wolinsky, C.; Rudge, JS; Wiegand, SJ; Fuster, V.; Badimon, JJ; Sauter, BV Vascular Endothelial Growth Factor säätelee endotelialisaatiota ja neointiman muodostumista valtimovaurion hiirimallissa. Levikki 2004, 110, 2430–2435. [CrossRef] [PubMed]

16. Noels, H.; Zhou, B.; Tilstam, PV; Theelen, W.; Li, X.; Pawig, L.; Schmitz, C.; Akhtar, S.; Simsekyilmaz, S.; Shagdarsuren, E.; et ai. Endoteeli-Cxcr4:n puute vähentää endotelialisaatiota ja tehostaa neointimaalista hyperplasiaa verisuonivaurion jälkeen ateroskleroosille alttiilla hiirillä. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2014, 34, 1209–1220. [CrossRef]

17. Vanholder, R.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; Dedeyn, P.; Deppisch, R.; Descamps-Latscha, B.; Henle, T.; et ai. Ureeminen toksisuus: Nykyinen tekniikan taso. Int. J. Artif. Organs 2001, 24, 695–725. [CrossRef]

18. Nowak, KL; Jovanovich, A.; Farmer-Bailey, H.; Bispham, N.; Struemph, T.; Malaczewski, M.; Wang, W.; Chochol, M. Verisuonten toimintahäiriö, oksidatiivinen stressi ja tulehdus kroonisessa munuaissairaudessa. Kidney360 2020, 1, 501–509. [CrossRef] [PubMed]

19. Oberg, BP; McMenamin, E.; Lucas, FL; McMonagle, E.; Morrow, J.; Ikizler, TA; Himmelfarb, J. Lisääntynyt hapettumisstressin ja tulehduksen esiintyvyys potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea krooninen munuaissairaus. Kidney Int. 2004, 65, 1009–1016. [CrossRef]

20. Cachoeiro, V.; Goicochea, M.; de Vinuesa, SG; Oubiña, P.; Lahera, V.; Luño, J. Oksidatiivinen stressi ja tulehdus, yhteys kroonisen munuaissairauden ja sydän- ja verisuonitautien välillä. Kidney Int. 2008, 74, S4–S9. [CrossRef]

21. Annuk, M.; Zilmer, M.; Lind, L.; Linde, T.; Fellström, B. Oksidatiivinen stressi ja endoteelin toiminta kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa. J. Am. Soc. Nephrol. 2001, 12, 2747–2752. [CrossRef]

22. Noels, H.; Lehrke, M.; Vanholder, R.; Jankowski, J. Lipoproteiinit ja rasvahapot kroonisessa munuaissairaudessa: Molecular and metabolic alterations. Nat. Pastori Nephrol. 2021, 17, 528–542. [CrossRef]

23. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; et ai. Katsaus ureemisiin toksiineihin: Luokittelu, pitoisuus ja yksilöiden välinen vaihtelu. Kidney Int. 2003, 63, 1934–1943. [CrossRef]

24. Duranton, F.; Cohen, G.; De Smet, R.; Rodriguez, M.; Jankowski, J.; Vanholder, R.; Argiles, A.; Euroopan uremic Toxin -työryhmän puolesta. Ureemisten toksiinien normaalit ja patologiset pitoisuudet. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1258–1270. [CrossRef]

25. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et ai. p-kresyylisulfaatti aiheuttaa munuaistiehyiden soluvaurioita indusoimalla oksidatiivista stressiä aktivoimalla NADPH-oksidaasia. Kidney Int. 2013, 83, 582–592. [CrossRef] [PubMed]

26. Holmar, J.; De La Puente-Secades, S.; Floege, J.; Noels, H.; Jankowski, J.; Orth-Alampour, S. Kardiovaskulaariseen kalkkeutumiseen vaikuttavat ureemiset toksiinit: Systemaattinen katsaus. Cells 2020, 9, 2428. [CrossRef] [PubMed]

27. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Faure, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. Ureemiset liuenneet aineet p-kresoli ja indoksyylisulfaatti estävät endoteelin lisääntymistä ja haavan korjausta. Kidney Int. 2004, 65, 442–451. [CrossRef]

28. Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, DG; PRISMA-konserni. Suositeltavat raportointikohteet systemaattisille katsauksille ja meta-analyyseille: PRISMA-lausunto. PLoS Med. 2009, 6, e1000097. [CrossRef] [PubMed]

29. Jerotic, D.; Suvakov, S.; Matic, M.; Alqudah, A.; Grieve, DJ; Pljesa-Ercegovac, M.; Savic-Radojevic, A.; Damjanovic, T.; Dimkovic, N.; McClements, L.; et ai. GSTM1 moduloi endoteelin adheesiomolekyylien ilmentymistä ureemisessa ympäristössä. Oxidative Med. Cell. Longev. 2021, 2021, 6678924. [CrossRef]

30. Saum, K.; Campos, B.; Celdran-Bonafonte, D.; Nayak, L.; Sangwung, P.; Thakar, C.; Roy-Chaudhury, P.; OwensIII, AP Uremic Advanced Glycation End Products ja Proteiiniin sitoutuneet liuenneet aineet indusoivat endoteelin toimintahäiriötä KrüppelLike Factor 2:n suppressiolla. J. Am. Sydän ass. 2018, 7, e007566. [CrossRef] [PubMed]

31. García-Jérez, A.; Luengo, A.; Carracedo, J.; Ramírez-Chamond, R.; Rodriguez-Puyol, D.; Rodriguez-Puyol, M.; Calleros, L. Uremian vaikutus endoteelisoluvaurioon välittyy integriiniin kytketyn kinaasireitin kautta. J. Physiol. 2014, 593, 601–618. [CrossRef]

32. Eloueyk, A.; Osta, B.; Alameldinne, R.; Awad, D. Uremic Serum indusoi tulehdusta viljellyissä ihmisen endoteelisoluissa ja laukaisee verisuonten korjausmekanismeja. Tulehdus 2019, 42, 2003–2010. [CrossRef]

33. Nilsson, L.; Lundquist, P.; Kågedal, B.; Larsson, R. Plasmasyanaattipitoisuudet kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Clin. Chem. 1996, 42, 482-483. [CrossRef]

34. European Uremic Toxins (EUTox) -tietokanta. 2021. Saatavilla verkossa: www.uremic-toxins.org (käytetty 1. kesäkuuta 2021).

35. Speer, T.; Owala, FO; Pyhä, EW; Zewinger, S.; Frenzel, FL; Stähli, BE; Razavi, M.; Triem, S.; Cvija, H.; Rohrer, L.; et ai. Karbamyloitu matalatiheyksinen lipoproteiini indusoi endoteelin toimintahäiriötä. euroa Heart J. 2014, 35, 3021–3032. [CrossRef]

36. Moore, LW; Nolte, JV; Gaber, AO; Suki, WN Ruokavalion fosfaatin ja seerumin fosforipitoisuuden yhdistäminen munuaisten toiminnan tasojen mukaan. Olen. J. Clin. Nutr. 2015, 102, 444–453. [CrossRef] [PubMed]

37. Ito, S.; Osaka, M.; Edamatsu, T.; Itoh, Y.; Yoshida, M. Aryylihiilivetyreseptorin (AhR) tärkeä rooli indoksyylisulfaatin aiheuttamassa vaskulaarisessa tulehduksessa. J. Atheroscler. Thromb. 2016, 23, 960–975. [CrossRef]

38. Masai, N.; Tatebe, J.; Yoshino, G.; Morita, T. Indoksyylisulfaatti stimuloi monosyyttien kemoattraktanttiproteiinin -1 ilmentymistä ihmisen napalaskimon endoteelisoluissa indusoimalla oksidatiivista stressiä aktivoimalla NADPH-oksidaasi-ydintekijä-KB-reittiä. Circ. J. 2010, 74, 2216–2224. [CrossRef] [PubMed]

39. Tumur, Z.; Shimizu, H.; Enomoto, A.; Miyazaki, H.; Niwa, T. Indoksyylisulfaatti säätelee ICAM-1- ja MCP-1-ekspressiota oksidatiivisen stressin aiheuttaman NF-kappa B-aktivoinnin avulla. Olen. J. Nephrol. 2010, 31, 435–441. [CrossRef] [PubMed]

40. Kim, HY; Yoo, T.-H.; Hwang, Y.; Lee, GH; Kim, B.; Jang, J.; Yu, HT; Kim, MC; Cho, JY; Lee, CJ; et ai. Indoksyylisulfaatin (IS) välittämä immuunihäiriö aiheuttaa endoteelivaurioita potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Sci. Rep. 2017, 7, 3057. [CrossRef]

41. Dou, L.; Jourde-Chiche, N.; Faure, V.; Cerini, C.; Berland, Y.; Dignat-George, F.; Brunet, P. Ureminen liuennut indoksyylisulfaatti indusoi oksidatiivista stressiä endoteelisoluissa. J. Thromb. Haemost. 2007, 5, 1302–1308. [CrossRef]

42. Yang, K.; Nie, L.; Huang, Y.; Zhang, J.; Xiao, T.; Guan, X.; Zhao, J. Klotho-proteiinin ureemisen toksiinin indoksyylisulfaatin aiheuttaman endoteelisolujen toimintahäiriön parantaminen. Toxicol. Lett. 2012, 215, 77–83. [CrossRef] [PubMed]

43. Li, S.; Xie, Y.; Yang, B.; Huang, S.; Zhang, Y.; Jia, Z.; Ding, G.; Zhang, A. MicroRNA-214 kohdistuu COX-2:aan indoksyylisulfaatin (IS) aiheuttaman endoteelisolujen apoptoosin vastustamiseksi. Apoptosis 2019, 25, 92–104. [CrossRef] [PubMed]

44. El-Gamal, D.; Holzer, M.; Gauster, M.; Schicho, R.; Binder, V.; Konya, V.; Wadsack, C.; Schuligoi, R.; Heinemann, A.; Marsche, G. Syanaatti on uusi endoteelin ICAM-1 ilmentymisen indusoija. Antioksidi. Redox-signaali. 2012, 16, 129–137. [CrossRef]

45. El-Gamal, D.; Rao, SP; Holzer, M.; Hallström, S.; Haybaeck, J.; Gauster, M.; Wadsack, C.; Kozina, A.; Frank, S.; Schicho, R.; et ai. Urean hajoamistuotteen syanaatti edistää endoteelin toimintahäiriötä. Kidney Int. 2014, 86, 923–931. [CrossRef]

46. ​​Ambrosch, A.; Müller, R.; Freytag, C.; Borgmann, S.; Kraus, J.; Dierkes, J.; Neumann, KH; König, W. Pienikokoiset matalatiheyksiset lipoproteiinit alaluokan B potilailta, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, lisäävät tehokkaasti tuumorinekroositekijän - -indusoituja tarttumisominaisuuksia ihmisen endoteelisoluissa. Olen. J. Kidney Dis. 2002, 39, 972–984. [CrossRef]

47. Pyhä, EW; Akhmedov, A.; Speer, T.; Camici, GG; Zewinger, S.; Bonetti, N.; Olut, JH; Lüscher, TF; Tanner, FC Karbamyloidut matalatiheyksiset lipoproteiinit indusoivat protromboottisen tilan LOX:n kautta-1 Vaikutus valtimotukoksen muodostumiseen in vivo. J. Am. Coll. Cardiol. 2016, 68, 1664–1676. [CrossRef]

48. Apostolov, EO; Ray, D.; Alobuia, WM; Mikhailova, MV; Wang, X.; Basnakian, AG; Shah, SV Endonukleaasi G välittää karbamyloidun LDL:n indusoimaa endoteelisolukuolemaa. Olen. J. Physiol. Circ. Physiol. 2011, 300, H1997–H2004. [CrossRef]

49. Wang, C.-C.; Lee, A.-S.; Liu, S.-H.; Chang, K.-C.; Shen, M.-Y.; Chang, C.-T. Spironolaktoni parantaa endoteelin toimintahäiriötä estämällä AGE/RAGE-akselia kroonisen munuaisten vajaatoiminnan rottamallissa. BMC Nephrol. 2019, 20, 351. [CrossRef]

50. Linden, E.; Cai, W.; Hän, JC; Xue, C.; Li, Z.; Winston, J.; Vlassara, H.; Uribarri, J. Endoteelin toimintahäiriö potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, jotka johtuvat kehittyneiden glykaatiolopputuotteiden (AGE)-välitteisestä endoteelin typpioksidisyntaasin estämisestä RAGE-aktivoinnin kautta. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 691–698. [CrossRef] [PubMed]

51. Zhu, J.; Yang, K.; Jing, Y.; Du, R.; Zhu, Z.; Lu, L.; Zhang, R. Pienen annoksen Nepsilon-(karboksimetyyli)lysiinin (CML) ja Nepsilon-(karboksietyyli)lysiinin (CEL), kahden tärkeimmän glykaatiovapaan additiotuotteen, joita pidetään mahdollisina ureemisinä toksiineina, vaikutukset endoteelin esisolujen toimintaan. Cardiovasc. Diabetol. 2012, 11, 90. [CrossRef] [PubMed]

52. Jing, YJ; Ni, JW; Ding, FH; Fang, YH; Wang, XQ; Wang, HB; Chen, XN; Chen, N.; Zhan, WW; Lu, L.; et ai. p-kresyylisulfaatti liittyy kaulavaltimon arterioskleroosiin hemodialyysipotilailla ja edistää aterogeneesiä apoE–/–-hiirillä. Kidney Int. 2016, 89, 439–449. [CrossRef]

53. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Enoki, Y.; Ishima, Y.; Kadowaki, D.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Tanaka, M.; Matsushita, K.; Mori, Y.; et ai. p-kresyylisulfaatti, ureeminen toksiini, aiheuttaa verisuonten endoteeli- ja sileälihassoluvaurioita indusoimalla oksidatiivista stressiä. Pharmacol. Res. Näkökulma. 2014, 3, e00092. [CrossRef]

54. Meijers, BKI; Van Kerckhoven, S.; Verbeke, K.; Dehaen, W.; Vanrenterghem, Y.; Hoylaerts, MF; Evenepoel, P. Uremic Retention Solute p-kresyylisulfaatti ja endoteelivaurioiden merkit. Olen. J. Kidney Dis. 2009, 54, 891–901. [CrossRef]

55. Peng, A.; Täh.; Zeng, C.; Rakheja, D.; Zhu, J.; Joo, T.; Hutcheson, J.; Vaziri, ND; Liu, Z.; Mohan, C.; et ai. Simuloidun hyper- ja hypofosfatemian haitalliset vaikutukset endoteelisolujen toimintaan ja elinkykyyn. PLoS ONE 2011, 6, e23268. [CrossRef] [PubMed]

56. Hsu, Y.-J.; Hsu, S.-C.; Huang, S.-M.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Shih, C.-C.; Lin, C.-Y. Hyperfosfatemia indusoi suojaavaa autofagiaa endoteelisoluissa estämällä Akt/mTOR-signalointia. J. Vasc. Surg. 2014, 62, 210–221.e2. [CrossRef]

57. Abbasian, N.; Burton, J.; Herbert, K.; Tregunna, B.-E.; Brown, JR; Ghaderi-Najafabadi, M.; Brunskill, NJ; Goodall, A.; Bevington, A. Hyperfosfatemia, fosfoproteiinifosfataasit ja mikrohiukkasten vapautuminen verisuonten endoteelisoluissa. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2152–2162. [CrossRef] [PubMed]

58. Guo, W.; Diao, Z.; Liu, W. Epäsymmetrinen dimetyyliarginiini säätelee sarko/endoplasmisen retikulumin kalsium-ATPaasi 3:a ja indusoi endoplasmisen verkkokalvon stressiä ihmisen napalaskimon endoteelisoluissa. Mol. Med. Tasavalta 2017, 16, 7541–7547. [CrossRef] [PubMed]

59. Zhang, Y.; Hong, Q.; Huang, Z.; Xue, P.; Lv, Y.; Fu, B.; Chen, X.; Wu, D. ALDR Enhanced Endothelial Injury in hyperurikemia, seulottu käyttämällä SILACia. Cell. Physiol. Biochem. 2014, 33, 479–490. [CrossRef]

60. Li, P.; Zhang, L.; Zhang, M.; Zhou, C.; Lin, N. Virtsahappo tehostaa PKC-riippuvaista eNOS-fosforylaatiota ja välittää solujen ER-stressiä: Virtsahapon aiheuttaman endoteelin toimintahäiriön mekanismi. Int. J. Mol. Med. 2016, 37, 989–997. [CrossRef] [PubMed]

61. Komori, H.; Yamada, K.; Tamai, I. Hyperurikemia tehostaa solunsisäistä uraattien kertymistä säätelemällä alas solupinnan BCRP/ABCG2-ilmentymistä verisuonten endoteelisoluissa. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembr. 2018, 1860, 973–980. [CrossRef]

62. Pawlak, K.; Kowalewska, A.; Mysliwiec, M.; Pawlak, D. 3-hydroksiantraniilihappo liittyy itsenäisesti monosyyttien kemoattraktanttiproteiiniin-1 (CCL2) ja makrofagien tulehdusproteiiniin-1 beetaan (CCL4) potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus. Clin. Biochem. 2010, 43, 1101–1106. [CrossRef]

63. Frericks, M.; Meissner, M.; Esser, C. AHR-järjestelmän mikrosiruanalyysi: Tissue-specific flexibility in signal and target geene. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007, 220, 320–332. [CrossRef]

64. Stockinger, B.; Di Meglio, P.; Gialitakis, M.; Duarte, JH Aryylihiilivetyreseptori: Moniajo immuunijärjestelmässä. Annu. Rev. Immunol. 2014, 32, 403–432. [CrossRef] [PubMed]

65. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Matsumura, F. Tulehduksellisten välittäjien aktivointi ja Ah-reseptoriligandien mahdollinen rooli vaahtosolujen muodostumisessa. Cardiovasc. Toxicol. 2004, 4, 363–374. [CrossRef]

66. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Wong, P.; Kuzmicky, P.; Kado, N.; Matsumura, F. Proinflammatoristen sytokiinien ja C-reaktiivisen proteiinin induktio ihmisen makrofagisolulinjassa U937, joka on alttiina ilmansaastehiukkasille. Ympäristö. Terveysnäkökulma. 2005, 113, 1536–1541. [CrossRef] [PubMed]

67. Wu, D.; Nishimura, N.; Kuo, V.; Fiehn, O.; Shahbaz, S.; Van Winkle, L.; Matsumura, F.; Vogel, CFA Aryylihiilivetyreseptorin aktivointi indusoi verisuonitulehdusta ja edistää ateroskleroosia apolipoproteiini E-/- hiirissä. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2011, 31, 1260–1267. [CrossRef]

68. Wakamatsu, T.; Yamamoto, S.; Ito, T.; Sato, Y.; Matsuo, K.; Takahashi, Y.; Kaneko, Y.; Goto, S.; Kazama, JJ; Gejyo, F.; et ai. Indoksyylisulfaatti edistää makrofagien IL-1 tuotantoa aktivoimalla aryylihiilivetyreseptorin/NF-κ/MAPK-kaskadit, mutta NLRP3-tulehdus ei aktivoitunut. Toxins 2018, 10, 124. [CrossRef] [PubMed]

69. Kim, HY; Joo, TH; Cho, JY; Kim, HC; Lee, WW Indoksyylisulfaatin aiheuttamaa TNF-alfaa säätelee aryylihiilivetyreseptorin, NF-kappa B:n ja SOCS2:n välinen ylikuuluminen ihmisen makrofageissa. FASEB J. 2019, 33, 10844–10858. [CrossRef] [PubMed]

70. Dou, L.; Sallée, M.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Gondouin, B.; Jourde-Chiche, N.; Fallague, K.; Brunet, P.; Calaf, R.; Dussol, B.; et ai. Ureemisen liuenneen indoli-3 etikkahapon kardiovaskulaarinen vaikutus. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 26, 876–887. [CrossRef]

71. Brito, JSD; Borges, NA; Anjos, JSD; Nakao, LS; Stockler-Pinto, MB; Paiva, BR; Cardoso-Weide, LDC; Cardozo, LFMDF; Mafra, D. Aryylihiilivetyreseptori ja ureemiset toksiinit suoliston mikrobiotosta kroonisissa munuaistautipotilaissa: Onko niiden välillä suhdetta? Biochemistry 2019, 58, 2054–2060. [CrossRef]

72. Shah, SV; Shukla, AM; Bose, C.; Basnakian, AG; Rajapurkar, M. Viimeaikaiset edistysaskeleet ateroskleroosin patogeneesin ymmärtämisessä CKD-potilailla. J. Ren. Nutr. 2015, 25, 205–208. [CrossRef] [PubMed]

73. Lin, C.-Y.; Hsu, S.-C.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Huang, S.-M.; Shih, C.-C.; Hsu, Y.-J. Glukoosinkuljettajan-1 tehostunut ilmentyminen verisuonten sileissä lihassoluissa Akt/tuberous sclerosis kompleksi alayksikön 2 (TSC2)/nisäkäskohteen rapamysiinin (mTOR)/ribosomaalisen S6-proteiinikinaasin (S6K) kautta kokeellisessa munuaisten vajaatoiminnassa. J. Vasc. Surg. 2013, 57, 475–485. [CrossRef] [PubMed]

74. Bell, J.; Lee, J.; Lee, H.; Sadler, P.; Wilkie, D.; Woodham, R. Veriplasman ja virtsan ydinmagneettiset resonanssitutkimukset potilailta, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta: Trimetyyliamiini-N-oksidin tunnistaminen. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Basis Dis. 1991, 1096, 101–107. [CrossRef]

75. Blackmore, DJ; Vanhin, WJ; Bowden, CH Urean jakautuminen munuaisten vajaatoiminnassa. J. Clin. Pathol. 1963, 16, 235–243. [CrossRef]

76. Wang, Z.; Nicholls, S.; Rodriguez, ER; Kummu, O.; Hörkkö, S.; Barnard, JW; Reynolds, WF; Topol, E.; DiDonato, JA; Hazen, SL Proteiinikarbamylaatio yhdistää tulehduksen, tupakoinnin, uremian ja aterogeneesin. Nat. Med. 2007, 13, 1176–1184. [CrossRef] [PubMed]

77. Arlandson, M.; Decker, T.; Roongta, VA; Bonilla, L.; Mayo, KH; MacPherson, JC; Hazen, SL; Slungaard, A. Tiosyanaatin eosinofiiliperoksidaasihapetus. Tärkeimpien reaktiotuotteiden ja mahdollisen sulfhydryyliin kohdistetun sytotoksisuusjärjestelmän karakterisointi. J. Biol. Chem. 2001, 276, 215–224. [CrossRef]

78. Baldus, S.; Eiserich, JP; Mani, A.; Castro, L.; Figueroa, M.; Chumley, P.; Ma, W.; Tousson, A.; Valkoinen, CR; Bullard, DC; et ai. Myeloperoksidaasin endoteelin transsytoosi antaa spesifisyyden verisuonten ECM-proteiineille tyrosiininitraation kohteina. J. Clin. Tutki. 2001, 108, 1759–1770. [CrossRef] [PubMed]

79. Kalim, S.; Karumanchi, SA; Thadhani, RI; Berg, AH Proteiinin karbamylaatio munuaissairaudessa: Patogeneesi ja kliiniset vaikutukset. Olen. J. Kidney Dis. Vinossa. J. Natl. Munuainen löydetty. 2014, 64, 793–803. [CrossRef]

80. Apostolov, EO; Ray, D.; Savenka, AV; Shah, SV; Basnakian, AG krooninen uremia stimuloi LDL-karbamylaatiota ja ateroskleroosia. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 1852–1857. [CrossRef]

81. Apostolov, EO; Shah, SV; Ray, D.; Basnakian, AG Endoteelisolujen scavenger-reseptorit välittävät karbamyloidun LDL:n ottoa ja solujen proatherogeenisia vaikutuksia. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2009, 29, 1622–1630. [CrossRef]

82. Basnakian, AG; Shah, SV; Ok, E.; Altunel, E.; Apostolov, EO Karbamyloitu LDL. Adv. Clin. Chem. 2010, 51, 25–52. [PubMed]

83. Gonen, B.; Goldberg, AP; Harter, HR; Schonfeld, G. Epänormaalit solu-interaktiiviset ominaisuudet matalatiheyksisten lipoproteiinien eristetty potilaista, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta. Metabolism 1985, 34, 10-14. [CrossRef]

84. Hörkkö, S.; Huttunen, K.; Kervinen, K.; Kesäniemi, YA Ureemisen ja lievästi karbamyloidun matalatiheyksisen lipoproteiinin puhdistuma vähentynyt. euroa J. Clin. Tutki. 1994, 24, 105–113. [CrossRef]

85. Ok, E.; Basnakian, AG; Apostolov, EO; Barri, YM; Shah, SV Karbamyloitu matalatiheyksinen lipoproteiini aiheuttaa endoteelisolujen kuoleman: Linkki ateroskleroosiin potilailla, joilla on munuaissairaus. Kidney Int. 2005, 68, 173–178. [CrossRef]

86. Chu, M.; Wang, AYM; Chan, IHS; Chui, SH; Lam, CWK Seerumin pieni ja tiheä LDL-poikkeavuus kroonisissa munuaissairauspotilailla. Br. J. Biomed. Sci. 2012, 69, 99–102. [CrossRef]

87. Tao, J.-L.; Ruan, X.-Z.; Li, H.; Li, X.-M.; Moorhead, JF; Varghese, Z. Endoplasminen verkkokalvon stressi liittyy asetyloidun matalatiheyksisen lipoproteiinin aiheuttamaan apoptoosiin THP-1-erilaistuneissa makrofageissa. Leuka. Med. J. 2009, 122, 1794–1799.

88. Miyata, T.; Strihou, CVYD; Kurokawa, K.; Baynes, JW Muutokset ei-entsymaattisessa biokemiassa uremiassa: "Karbonyylistressin" alkuperä ja merkitys pitkäaikaisissa ureemisissa komplikaatioissa. Kidney Int. 1999, 55, 389-399. [CrossRef]

89. Peppa, M.; Uribarri, J.; Cai, W.; Lu, M.; Vlassara, H. Glykoksidaatio ja tulehdus munuaisten vajaatoimintapotilailla. Olen. J. Kidney Dis. 2004, 43, 690–695. [CrossRef]

90. Martinez, AW; Recht, NS; Hosttter, TH; Meyer, TW P-kresolisulfaatin poistaminen hemodialyysillä. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 3430–3436. [CrossRef]

91. Meijers, B.; Bammens, B.; De Moor, B.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. Vapaa p-kresoli liittyy sydän- ja verisuonisairauksiin hemodialyysipotilailla. Kidney Int. 2008, 73, 1174–1180. [CrossRef]

92. Watanabe, H.; Sakaguchi, Y.; Sugimoto, R.; Kaneko, K.-I.; Iwata, H.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Ishima, Y.; Otagiri, M.; Maruyama, T. Ihmisen orgaaniset anionien kuljettajat toimivat p-kresyylisulfaatin, ureemisen toksiinin, suuren kapasiteetin kuljettajana. Clin. Exp. Nephrol. 2013, 18, 814–820. [CrossRef]

93. Giachelli, CM; Speer, MY; Li, X.; Rajachar, RM; Yang, H. Verisuonten kalkkeutumisen säätely: Fosfaatin ja osteopontiinin roolit. Circ. Res. 2005, 96, 717–722. [CrossRef]

94. Mizobuchi, M.; Towler, D.; Slatopolsky, E. Verisuonten kalkkiutuminen: kroonista munuaissairautta sairastavien potilaiden tappaja. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 1453–1464. [CrossRef] [PubMed]

95. Martínez-Moreno, JM; Muñoz-Castañeda, JR; Herencia, C.; De Oca, AM; Estepa, JC; Canalejo, R.; Rodríguez-Ortiz, ME; Martínez, PP; Aguilera-Tejero, E.; Canalejo, A.; et ai. Verisuonten sileissä lihassoluissa parikalsitoli estää fosfaatin aiheuttamaa Wnt/-kateniinin aktivaatiota. Olen. J. Physiol. Physiol. 2012, 303, F1136–F1144. [CrossRef] [PubMed]

96. Martínez-Moreno, JM; Herencia, C.; de Oca, AM; Díaz-Tocados, JM; Vergara, N.; Gómez-Luna, MJ; López-Argüello, SD; Camargo, A.; Peralbo-Santaella, E.; Rodríguez-Ortiz, ME; et ai. Korkea fosfaatti saa aikaan tulehdusta edistävän vasteen verisuonten sileissä lihassoluissa ja modulaatiota D-vitamiinijohdannaisilla. Clin. Sci. 2017, 131, 1449–1463. [CrossRef]

97. Konya, H.; Miuchi, M.; Satani, K.; Matsutani, S.; Yano, Y.; Tsunoda, T.; Ikawa, T.; Matsuo, T.; Ochi, F.; Kusunoki, Y.; et ai. Asymmetrinen dimetyyliarginiini, sydän- ja verisuonikomplikaatioiden biomarkkeri diabetes mellituksessa. World J. Exp. Med. 2015, 5, 110–119. [CrossRef]

98. Böger, RH; Maas, R.; Schulze, F.; Schwedhelm, E. Asymmetrinen dimetyyliarginiini (ADMA) sydän- ja verisuonitautien ja kuolleisuuden potentiaalisena markkerina – Päivitys potilasryhmistä, joilla on monenlaisia ​​kardiovaskulaarisia riskejä. Pharmacol. Res. 2009, 60, 481–487. [CrossRef]

99. Woehlbier, U.; Hetz, C. UPRosomen stressireaktioiden modulointi: Elämän ja kuoleman kysymys. Trends Biochem. Sci. 2011, 36, 329–337. [CrossRef]

100. Walter, P.; Ron, D. Unfolded Protein Response: From Stress Pathway to Homeostatic Regulation. Tiede 2011, 334, 1081–1086. [CrossRef]

101. Snauwaert, E.; Holvoet, E.; Van Biesen, W.; Raes, A.; Glorieux, G.; Walle, JV; Roels, S.; Vanholder, R.; Askiti, V.; Azukaitis, K.; et ai. Ureemiset toksiinipitoisuudet liittyvät munuaisten jäännöstoimintaan lasten hemodialyysipopulaatiossa. Toxins 2019, 11, 235. [CrossRef] [PubMed]

102. Kanbay, M.; Segal, M.; Afsar, B.; Kang, D.-H.; Rodriguez-Iturbe, B.; Johnson, RJ Virtsahapon rooli ihmisen sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä. Heart 2013, 99, 759–766. [CrossRef] [PubMed]

103. Ryu, E.-S.; Kim, MJ; Shin, H.-S.; Jang, Y.-H.; Choi, HS; Jo, I.; Johnson, RJ; Kang, D.-H. Virtsahapon aiheuttama munuaisten tubulussolujen fenotyyppinen muutos kroonisen munuaissairauden uutena mekanismina. Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2013, 304, F471–F480. [CrossRef] [PubMed]

104. Sarnak, MJ; Levey, AS; Schoolwerth, AC; Coresh, J.; Culleton, B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Klag, MJ; et ai. Munuaissairaus sydän- ja verisuonitautien kehittymisen riskitekijänä. Levikki 2003, 108, 2154–2169. [CrossRef] [PubMed]

105. Ortiz, PA; Covic, A.; Fliser, D.; Fouque, D.; Goldsmith, D.; Kanbay, M.; Mallamaci, F.; Massy, ​​ZA; Rossignol, P.; Vanholder, R.; et ai. Epidemiologia, osallistujat ja kliiniset tutkimukset kuolleisuusriskistä kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Lancet 2014, 383, 1831–1843. [CrossRef]

106. Sallée, M.; Dou, L.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Brunet, P.; Burtey, S. Tryptofaaniaineenvaihdunnan aiheuttamien ureemisten toksiinien aryylihiilivetyreseptoria aktivoiva vaikutus: Uusi käsite kroonisen munuaissairauden sydän- ja verisuonikomplikaatioiden ymmärtämiseksi. Toxins 2014, 6, 934–949. [CrossRef]

107. Malatino, LS; Stancanelli, B.; Catalootti, A.; Villanueva, I.; Fatuzzo, PM; Rapisarda, FA; Leonardis, D.; Tripepi, G.; Mallamaci, F.; Zoccali, C. Kiertävä E-selektiini riskimarkkerina potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus. J. Intern. Med. 2007, 262, 479–487. [CrossRef]

108. Yi, T.; Wang, J.; Zhu, K.; Tang, Y.; Huang, S.; Shui, X.; Ding, Y.; Chen, C.; Lei, W. Aryl Hydrocarbon Receptor: Uusi pelaaja sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä ja terapiassa. BioMed Res. Int. 2018, 2018, 6058784. [CrossRef]

109. Zhu, K.; Meng, Q.; Zhang, Z.; Yi, T.; Hän, Y.; Zheng, J.; Lei, W. Aryl-hiilivetyreseptoreitti: Rooli, säätely ja interventio ateroskleroosin hoidossa (katsaus). Mol. Med. Tasavalta 2019, 20, 4763–4773. [CrossRef]

110. Reichert, S.; Triebert, U.; Santos, AN; Hofmann, B.; Schaller, H.-G.; Schlitt, A.; Schulz, S. Liukoinen reseptorin muoto edistyneille glykaation lopputuotteille ja uusien kardiovaskulaaristen tapahtumien esiintyvyys potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti. Ateroskleroosi 2017, 266, 234–239. [CrossRef]

111. Uekita, H.; Ishibashi, T.; Shiomi, M.; Koyama, H.; Ohtsuka, S.; Yamamoto, H.; Yamagishi, S.; Inoue, H.; Itabe, H.; Sugimoto, K.; et ai. Edistyneiden glykaation lopputuotteiden (RAGE) reseptorin olennainen rooli ei-diabeettisessa ateroskleroosissa. Fukushima J. Med. Sci. 2019, 65, 109–121. [CrossRef]

112. Jandeleit-Dahm, K.; Cooper, ME AGE:iden rooli sydän- ja verisuonisairauksissa. Curr. Pharm. Des. 2008, 14, 979–986. [CrossRef]

113. Baaten, CC; Sternkopf, M.; Henning, T.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Verihiutaleiden toiminta CKD:ssä: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 32, 1583–1598. [CrossRef]

114. Silswal, N.; Touchberry, CD; Daniel, DR; McCarthy, DL; Zhang, S.; Andresen, J.; Stubbs, JR; Wacker, MJ FGF23 heikentää suoraan endoteelistä riippuvaa verisuonten rentoutumista lisäämällä superoksiditasoja ja vähentämällä typpioksidin hyötyosuutta. Olen. J. Physiol. Metab. 2014, 307, E426–E436. [CrossRef]

115. Six, I.; Okazaki, H.; Gross, P.; Cagnard, J.; Boudot, C.; Maizel, J.; Drueke, TB; Massy, ​​ZA Direct, Klothon ja FGF23:n akuutit vaikutukset verisuonten sileään lihakseen ja endoteeliin. PLoS ONE 2014, 9, e93423.

116. Saito, Y.; Yamagishi, T.; Nakamuraa, T.; Ohyamaa, Y.; Aizawaa, H.; Sugaa, T.; Matsumuraab, Y.; Masudaab, H.; Kurabayashia, M.; Kuro-Ob, M.; et ai. Klotho-proteiini suojaa endoteelin toimintahäiriöltä. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 248, 324-329. [CrossRef]

117. Nagai, R.; Saito, Y.; Ohyama, Y.; Aizawa, H.; Suga, T.; Nakamura, T.; Kurabayashi, M.; Kuro-o, M. Endoteelin toimintahäiriö Klotho-hiirellä ja klothogeenin ilmentymisen alasäätely erilaisissa verisuoni- ja aineenvaihduntasairauksien eläinmalleissa. Cell. Mol. Life Sci. 2000, 57, 738–746. [CrossRef]

118. Shimada, T.; Takeshita, Y.; Murohara, T.; Sasaki, K.-I.; Egami, K.; Shintani, S.; Katsuda, Y.; Ikeda, H.; Nabeshima, Y.-I.; Imaizumi, T. Angiogeneesi ja vaskulogeneesi ovat heikentyneet ennenaikaisen ikääntymisen klotho-hiiressä. Levikki 2004, 110, 1148–1155. [CrossRef] [PubMed]

119. Saito, Y.; Nakamura, T.; Ohyama, Y.; Suzuki, T.; Iida, A.; Shiraki-Iida, T.; Kuro-o, M.; Nabeshima, Y.-I.; Kurabayashi, M.; Nagai, R. In Vivo, klotho Gene Delivery suojaa endoteelin toimintahäiriöltä useiden riskitekijöiden oireyhtymässä. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 276, 767–772. [CrossRef] [PubMed]

120. Maekawa, Y.; Ishikawa, K.; Yasuda, O.; Oguro, R.; Hanasaki, H.; Kida, I.; Takemura, Y.; Ohishi, M.; Katsuya, T.; Rakugi, H. Klotho vaimentaa TNF-alfa-indusoitua adheesiomolekyylien ilmentymistä endoteelissä ja heikentää NF-kappaB-aktivaatiota. Endocrine 2009, 35, 341–346. [CrossRef] [PubMed]

121. Chen, C.; Wu, L.; Xie, C.; Zhao, X.; Mao, H.; Xing, C. AMP-aktivoidun proteiinikinaasin 1-välitteisen endoplasmisen verkkokalvon stressin rooli ureemisen toksiinin indoksyylisulfaatin toksisen vaikutuksen lievittämisessä verisuonten endoteelisoluihin Klothon toimesta. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1446–1455. [CrossRef] [PubMed]

122. Kusaba, T.; Okigaki, M.; Matui, A.; Murakami, M.; Ishikawa, K.; Kimura, T.; Sonomura, K.; Adachi, Y.; Shibuya, M.; Shirayama, T.; et ai. Klotho liittyy VEGF-reseptoriin-2 ja ohimenevään reseptoripotentiaaliseen kanoniseen-1 Ca2 plus -kanavaan endoteelin eheyden ylläpitämiseksi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 19308–19313. [CrossRef] [PubMed]

123. Kang, JS; Poika, SS; Lee, J.-H.; Lee, SW; Jeong, AR; Lee, ES; Cha, S.-K.; Chung, CH Kloton suojaavat vaikutukset palmitaatin aiheuttamaan podosyyttivaurioon diabeettisessa nefropatiassa. PLoS ONE 2021, 16, e0250666.

124. Chen, J.; Zhang, X.; Zhang, H.; Liu, T.; Zhang, H.; Teng, J.; Ji, J.; Ding, X. Indoksyylisulfaatti tehostaa Klothon hypermetylaatiota ja edistää verisuonten kalkkiutumisprosessia kroonisessa munuaissairaudessa. Int. J. Biol. Sci. 2016, 12, 1236–1246. [CrossRef]

125. Gajjala, PR; Fliser, D.; Speer, T.; Jankowski, V.; Jankowski, J. Post-translationaalisten muutosten rooli kroonisessa munuaissairaudessa ja sydän- ja verisuonitaudeissa. Nephrol. Soita. Elinsiirto. 2015, 30, 1814–1824. [CrossRef] [PubMed]

126. Saar-Kovrov, V.; Zidek, W.; Orth-Alampour, S.; Fliser, D.; Jankowski, V.; Biessen, EAL Proteiiniin sitoutuneiden ureemisten toksiinien vähentäminen kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden plasmassa: Systemaattinen katsaus. J. Intern. Med. 2021, 290, 499–526. [CrossRef] [PubMed]

Eva Harlacher 1, Julia Wollenhaupt 1, Constance CFMJ Baaten 1,2 ja Heidi Noels 1,2

1 Institute for Molecular Cardiovascular Research, Aachenin yliopistollinen sairaala, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen University, 52074 Aachen, Saksa; evstraussfel@ukaachen.de (EH); jwirth@ukaachen.de (JW)

2 Biokemian laitos, Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastrichtin yliopisto, 6200 MD Maastricht, Alankomaat