Tuumorimikroympäristön immunofenotyyppi

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kasvainkudos on usein riippuvainen mikroympäristöstä, josta se riippuu, ja tuumorin immuunimikroympäristö (TIME) on erittäin monimutkainen järjestelmä, jossa erilaiset immuunisolut, stroomasolut ja sytokiinit voivat olla vuorovaikutuksessa kasvainten kanssa. Näiden immuunijärjestelmän verkostojen säätelyllä on monimutkaisia ​​vuorovaikutuksia kasvainten kanssa ja sillä on tärkeä vaikutus kasvaimen kehittymiseen ja immunoterapiavasteeseen.

Hyötycistanche: kasvaimia estävä ja parannettukasvaimen immuuni-mikroympäristö

Kasvaimen mikroympäristön yleinen immunofenotyyppi

Kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien (TIL:iden) yleinen tila kasvaimen mikroympäristössä (TME) korreloi immunoterapian tehokkuuden kanssa. Vakiomuotoisia patologisia syöpäkuvia voidaan saada syväoppimisesta johdetun "tietokonevärjäyksen" perusteella ja niitä voidaan käyttää kasvainten TIL:ien tunnistamiseen. Immuunisolujen tilan mukaan TIME:ssa kasvaimen immuuni-infiltraatiomallit voidaan karkeasti jakaa kolmeen tyyppiin: immuunitulehdustyyppi, immuunisulkutyyppi ja immuuniautiomaalainen. Immuuni-inflammatoriselle tyypille on tunnusomaista CD8 plus- ja CD4 plus T-solujen läsnäolo kasvainparenkyymassa, johon liittyy immuunitarkistuspistemolekyylien ilmentyminen, mikä viittaa siihen, että sellaisilla kasvaimilla on mahdollinen kasvainten vastainen immuunivaste ICI-hoidolle. Immuunisuljetulle tyypille on tunnusomaista erilaisten immuunisolutyyppien läsnäolo kasvaimen aggressiivisessa reunassa tai stroomassa, mutta ne eivät tunkeudu kasvaimen parenkyymiin. Tutkimuksissa on analysoitu näytteitä ennen hoitoa ohjelmoitua solukuolemaa 1 (PD-1) ja sen ligandia (ohjelmoitu solukuolema-ligandi 1, PD-L1) vastaan, ja tulokset osoittavat, että reagoijat tunkeutuvat. CD8- ja T-solujen runsaus oli suhteellisen korkea seksuaalisella marginaalilla, ja sarjanäytteenotto hoidon aikana osoitti lisääntynyttä CD8- ja T-solujen infiltraatiota kasvainparenkyymassa. Immuuniautiomaatyypille on ominaista runsaiden T-solujen puute kasvaimen parenkyymassa tai stroomassa, joka reagoi huonosti ICI:ihin. Äskettäin immuunipistemäärää on ehdotettu tehokkaaksi indikaattoriksi TME-immuunitilan, kasvainten luokittelun ja hoitovasteen ja ennusteen ennustamiseksi, mukaan lukien kahden lymfosyyttipopulaation (CD8 plus ja muisti [CD45RO plus ] T-solut) ilmentyminen keskus ja kasvaimen invasiiviset marginaalit. tiheys. MLECNIK ym. arvioivat immuunipistemäärän 599 vaiheessa I–IV paksusuolensyövän näytteessä ja vahvistivat, että se korreloi merkittävästi kasvainpotilaiden etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) ja kokonaiseloonjäämisen (OS) kanssa, ja monet tekijäanalyysit osoittivat myös immuunijärjestelmän paremmuus sairauden uusiutumisen ja eloonjäämisen ennustamisessa. Immuunipisteiden arvoa ICI-hoidon tehokkuuden ennustamisessa validoidaan melanooman ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) kliinisissä tutkimuksissa.

Paranna immuniteettia ja kasvainten vastaista: cistamche-lisäjauhe

Tutkimuksessa käytettiin transkriptioanalyysiä TME:n luokittelussa ja vahvistettiin, että mikroympäristöalatyyppejä voidaan käyttää immunoterapian tehokkuuden ennustajina. Tutkijat etsivät ensin julkaistusta kirjallisuudesta TME-komponenttien (kuten kasvaimen pääkomponenttien, immuunisolujen, stroomasolujen ja muiden solupopulaatioiden) funktionaalisia geenin ilmentymisen allekirjoituksia (Fges). sitten rakensi kattavan Delineate yksi malli TME; käytä sitten useita tietokantoja, kuten Cancer Genome Atlas (TCGA), International Cancer Genome Consortium (ICGC) tai Genotype-Tissue Expression (GTEx) Fges-luokituksen tarkkuus validoitiin tietojoukolla ja sen todettiin olevan erittäin solutyyppinen. spesifinen, kuten kasvaimen lisääntymiselle ominaisten geenien ilmentyminen (mukaan lukien solusykliin ja kasvaimen etenemiseen liittyvät geenit) verrattuna normaaliin kudokseen ja luomiin. Pahanlaatuisella melanoomalla on vahva korrelaatio; lopuksi 29 Fge:tä käytettiin luokittamaan melanooma TME ja jaettiin seuraaviin 4 mikroympäristöalatyyppiin: (1) immuunirikastettu ja fibroottinen (immuunirikastettu, fibroottinen, IE/F); (2) Immuunirikastus, ei-fibroottinen (immuunirikastettu, fibroottinen, IE); (3) fibroottinen (fibroottinen, F); (4) immuunipuutteinen (immuunivajautunut, D). Yllä mainitut erilaiset TME-alatyypit ovat merkittävästi erilaisia, niillä on korrelaatio immunoterapian kanssa ja niitä voidaan käyttää mahdollisina ennustavina biomarkkereina. Esimerkiksi antisytotoksisessa T-lymfosyyteihin liittyvässä proteiini 4:ssä (CTLA-4) -immunoterapiassa ihomelanooman tyyppiä IE:tä sairastavien potilaiden hoitovasteprosentti oli 82 prosenttia verrattuna tyypin F prosenttiin ja IE OS:ään 10:een. on pisin. Lisäksi analysoimalla ennen ja jälkeen immunoterapiaa voidaan havaita myös TME:n dynaaminen kehitys immunoterapiaa varten. Esimerkiksi melanoomapotilaiden joukossa, jotka saivat anti-PD-1-hoitoa, vasteet olivat periaatteessa IE/F tai IE, jotka pysyivät muuttumattomina hoidon aikana tai kehittyivät immuunirikkaaksi ympäristöksi; kun taas reagoimattomat olivat enimmäkseen F TME -tyyppisiä, jotka näyttävät säilyttävän immunosuppressiivisen TME:n tai siirtyvän sitä kohti hoidon aikana. Tämä TME-luokitusjärjestelmä voi myös selittää immunoterapian tehokkuuden potilailla, joilla on alhainen tuumorimutaatiotaakka (TMB), ja laajennetussa kohortissa, jossa ei ole TMB-tietoja, TME-luokittelulla ennen hoitoa ja hoidon aikana otettuja biopsioita on edelleen hyvä ennustepotentiaali. Siksi kaksi luokitusjärjestelmää, TME-tyypitys ja TMB-analyysi, voivat täydentää toisiaan immunoterapian biomarkkereina.

Lohikäärmeyrtti: cistamche

Erityiset mikroympäristön immunofenotyypit

Mikroympäristön yleisen immuunifenotyypin lisäksi joidenkin molekyylien ilmentyminen immuunisoluissa tai stroomasoluissa TME:ssä voi myös karakterisoida spesifisiä immuunifenotyyppejä mikroympäristössä, mikä vaikuttaa immunoterapian tehokkuuteen, ja sitä on vähitellen tutkittu ennustavana keinona. immunoterapian merkkiaine. . Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että CD28:aa voidaan käyttää ennakoivana markkerina immunoterapian tehokkuudelle, ja tämän pohjalta voidaan kehittää uusia immuunihoitoja. Toisin kuin CTLA-4, CD28 on kostimulatorinen reseptori, joka on vuorovaikutuksessa CD80/86:n kanssa ja säätelee immuunitoimintaa ja aktivoi useita mekanismeja, jotka edistävät immuunivasteita. T-lymfosyyttityrosiinikinaasi (LCK), fosfatidyyli-inositoli3-kinaasi (PI3K) -reitti ja proteiinikinaasi C (PKC) ja muut signalointireitit voivat aktivoida CD28:n ja sitten aktivoida useita alavirran transkriptiotekijöitä, kuten aktivaattoriproteiini{{ 9}} (AP-1) ja ydintekijä-κB (nukleaarinen transkriptiotekijä-κB, NF-κB). Nämä transkriptiotekijät ovat kriittisiä IL-2-tuotannon ja T-solujen aktivoitumisen ja eloonjäämisen kannalta. KAMPHORST et ai. havaitsivat, että CD28-signalointi näyttelee tärkeätä roolia CD8- ja T-soluproliferaation ja kasvainten vastaisen vasteen aktivoinnissa ja palautumisessa. Anti-PD-1-hoidolla on selektiivinen proliferaatiovaikutus CD28 plus -soluihin. Siksi on suositeltavaa käyttää CD28:aa CD8 plus T-solujen ennustajana kasvainpotilailla. Mahdolliset vasteen biomarkkerit. Lisäksi PD-1 estää signalointia T-solureseptorin (TCR) kautta sen jälkeen kun sen ligandi PD-L1 on aktivoinut. HUI et al. havaitsi, että kostimulatorinen reseptori CD28 todennäköisemmin kuin TCR PD-1-kohteena värväämään Shp2-fosfataasin defosforylaation; L1:n PD-1-aktivointi ensisijaisesti defosforyloi TCR:n sijaan. Siksi uskotaan, että PD-1 estää pääasiassa T-solujen toimintaa inaktivoimalla CD28-signaloinnin, mikä osoittaa, että yhteisstimulaatioreitillä on keskeinen rooli efektori-T-solujen (Teffs) toiminnan ja anti-PD-L1/PD:n säätelyssä. -1 terapeuttinen vastevaikutus. Tulevaisuudessa T-solujen ehtymisen fenotyypin pelastaminen estämällä paremmin PD-1:n sitoutuminen CD28:aan voi olla potentiaalisesti tehokas kasvainten vastainen immunoterapiastrategia.

Cistamche-tee parantaa vastustuskykyä ja syöpää ja kasvaimia

Aktivoivien molekyylien lisäksi immuunitarkistuspisteiden ilmentyminen immuunisolujen pinnalla heijastaa myös tietyn mikroympäristön immuunifenotyyppiä, joka voi vaikuttaa ja ennustaa immunoterapian tehokkuutta. Niistä PD-1 on tutkituin ja laajimmin käytetty tarkistuspistemolekyyli. Tutkimukset ovat osoittaneet, että PD-1-ekspression tasapaino efektori-T-solujen ja säätelevien T-solujen (Tregs) välillä TME:ssä voi ennustaa PD-1-salpaushoidon kliinisen tehon. Tutkimuksessa käytettiin virtaussytometriaa TIL:ien havaitsemiseen ja havaittiin, että PD-1 plus CD8 plus T-solujen/PD-1 plus Tregs-solujen suhde TME:ssä potilailla, joilla oli tehokas ja tehoton PD-1 Monoklonaalinen vasta-ainehoito oli merkittävästi erilainen, ja tehokkaan hoidon saaneiden potilaiden TME oli merkittävästi erilainen. TME:ssä on korkea PD-1 plus CD8 plus T-solujen infiltraatio, ja CD8 plus T-soluilla, joilla on korkea PD-1-ekspressio, on korkean affiniteetin antigeenipeptidejä; päinvastoin, PD-1 ekspressoituu voimakkaasti efektori-Treg-soluissa hoidossa tehottomien potilaiden TME:ssä. Toinen uusi immuunitarkistuspisteproteiini on T-solujen immunoglobuliini ja ITIM-domeeni (T-solu-immunoglobuliini ja immunoreseptorin tyrosiinipohjainen estävä motiividomeeni, TIGHT), jotka ovat mukana lymfosyyteissä, erityisesti efektori-CD8 plus T-soluissa ja luonnollisissa tappajissa. ilmentyy luonnollisissa tappajasoluissa (NK). TIGIT voi estää immuunisoluja kasvaimen immuunisyklin useissa vaiheissa. Kun NK-solujen ja T-solujen pinnalla oleva TIGIT sitoutuu kasvainsolujen pinnalla olevaan voimakkaasti ekspressoituvaan poliovirusreseptoriin (PVR tai CD155), NK-solujen ja T-solujen kasvainsoluja tappavat vaikutukset estyivät. Kasvainten vastainen immuniteetti voidaan palauttaa estämällä TIGITiä sitoutumasta ligandeihinsa. Esimerkiksi MK-7684 on humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka sitoo TIGIT:tä ja estää sen vuorovaikutuksen ligandien CD112 ja CD155 (NCT02964013, NCT04305041) kanssa. Lisäksi immuunisolut voivat ilmentää myös muita estäviä reseptoreita, kuten CTLA-4, T-soluimmunoglobuliini ja musiinia sisältävä molekyyli 3 (TIM-3) jne., jotka johtavat kasvaimen immuuniresistenssiin. THOMSEN et ai. havaitsi, että useiden immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden, kuten PD-1, TIM-3, CTLA-4 ja lymfosyyttien aktivaatiogeenin-3 (LAG-3) yhteisilmentyminen lisääntyi. ), voi edistää T-solujen etenemistä Seksuaalinen vakava uupumus, joka edelleen välittää resistenssin muodostumista ICI:ille. Kaiken kaikkiaan näiden immuunijärjestelmää aktivoivien molekyylien ja tarkistuspistemolekyylien ilmentyminen voi edustaa mikroympäristöspesifisiä immunofenotyyppisiä allekirjoituksia, joilla ei ole vain potentiaalista arvoa ICI:n terapeuttisen tehon ennustamisessa, vaan ne myös auttavat edistämään näihin molekyyleihin kohdistettujen immunoterapeuttisten strategioiden kehittämistä.