Immuunimuisti ikääntyessä: laaja näkökulma, joka kattaa mikrobiston, aivot, aineenvaihdunnan ja epigenetiikan 3

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Aineenvaihdunnan ja immuunimuistin vuorovaikutus

Aineenvaihdunta ja aineenvaihduntatulehdus ovat keskeisiä prosesseja, jotka sekä vaikuttavat ikääntymiseen että saavat siihen vaikutteita. Aineenvaihduntasairauksia, kuten tyypin 2 diabetes mellitus, sydän- ja verisuonitaudit ja liikalihavuus katsotaan myös ikääntymiselle. Näihin tiloihin liittyy krooninen tulehdus, jota kutsutaan metaflammaatioksi, joka johtuu ravinteiden liiallisuudesta. Vaikka laukaisevat syyt voivat vaihdella, metaflammation ja tulehduksen taustalla olevat mekanismit ovat melko samanlaisia.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt, vanhenevien solujen ja solujätteen kerääntyminen ja synnynnäisten immuunivasteiden, kuten tulehduksen, hyperaktivoituminen vaikuttavat molempiin prosesseihin [120]. Siksi on ratkaisevan tärkeää ymmärtää solujen ikääntymisen, aineenvaihdunnan ja tulehduksen välinen vuorovaikutus kronologisessa ikääntymisessä ja ikääntymiseen liittyvissä aineenvaihduntasairauksissa niiden palauttamiseksi.

T-solujen aineenvaihdunta

Lepotilassa olevat T-solut käyttävät pääasiassa katabolisia prosesseja, kun taas aktivoidut solut tukeutuvat anabolisiin prosesseihin tukeakseen proteiinien tuotantoa ja lisääntymistä. Solujen on aktivoitava kriittinen seriini/treoniinikinaasi, rapamysiinin (mTOR) nisäkäskohde, indusoidakseen anabolisia reittejä [121]. Samalla kun mTOR edistää kasvua ja lisääntymistä, se myös säätelee glukoosin kuljetusta ja glykolyysiä.cistanche tubulosa annostus redditGlykolyysi on yksi tärkeimmistä energiantuotannon reiteistä. Vaikka se ei ole energeettisesti tehokas – yhdestä glukoosimolekyylistä voidaan tuottaa vain 2 adenosiinitrifosfaatti (ATP) -molekyyliä, se tuottaa erittäin nopeasti energiaa, josta on hyötyä aktiivisille ja lisääntyville T-soluille[122]. Glukoosin käsittely tuottaa ATP:tä, NADH ja pyruvaatti. Pyruvaatti muunnetaan sitten laktaatiksi ja viedään maitohappona glykolyysin tapauksessa tai kuljetetaan muuten mitokondrioihin oksidatiivista fosforylaatiota (OXPHOS) varten.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

OXPHOS on paljon tehokkaampi bioenergeettinen reitti, joka tuottaa 36 ATP-molekyyliä jokaisesta glukoosimolekyylistä [123]. Tässä tapauksessa pyruvaatti muuttuu asetyyli-CoA:ksi ja siirtyy trikarboksyylihapposykliin (TCA-sykli), joka kytkeytyy elektroninkuljetusketjuun (TCA) elektronin luovuttajien NADH:n ja FADH2:n kautta. TCA-kiertoa voidaan täydentää aminohapoilla ja rasvahappojen hapetuksella. Rasvahappohapetusta (FAO) käyttävät pääasiassa solut, joilla on alhainen energiantarve, ja sillä on kriittinen rooli CD8-muistin ja CD4- ja Treg-kehityksessä [124]. Aktivoidut T-solut säätelevät glutamiinin sisäänottoaan ja suorittavat glutaminolyysin tuottaen -ketoglutaraattia, joka siirtyy TCA-kiertoon.

Lisäksi TCA-syklin metaboliitit voivat säädellä immuunitoimintoja muilla tavoilla kuin energiantuotannossa. Esimerkiksi asetyyli-CoA toimii histonin asetylaation avainkofaktorina [125]. Aktivoiduissa T-soluissa asetyyli-CoA:ta tarvitaan IFNy:n tuotantoon histoniasetyloinnin kautta [126]. Asetyyli-CoA edistää myös mitokondrioiden proteiinien asetylaatiota[127], millä on valtavia toiminnallisia seurauksia sekä synnynnäisille että adaptiivisille immuunisoluille [128].

Lepotilassa olevat naiivit T-solut täyttävät energiatarpeensa OXPHOS:n avulla [129].cistanche แอ ม เว ย์IL-7 ja TCR-signalointi ovat välttämättömiä niiden metabolisen säätelyn ja eloonjäämisen kannalta [130, 131]. Kun T-solut aktivoituvat, syntyy välitöntä energian tarvetta efektoritoimintoihin ja biomassan tuotantoon. Solut säätelevät glukoosinkuljettaja 1:n (GLUT1) kaltaisia ​​kuljettajia ja osallistuvat aerobiseen glykolyysiin edistäen sytokiinien tuotantoa reittejä, kuten fosfoinositidi-3--kinaasi (PI3K)-AKT-mTOR-akselin ja mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin (MAPK) kautta. signalointi[132]. Glykolyyttistä kytkintä tarvitaan efektoritoimintoihin, esim. IFNy:n tuotantoon, mutta se ei ole välttämätön lisääntymiselle[133]. OXPHOS:ia voidaan käyttää myös proliferaatio- ja selviytymistarkoituksiin. Vaikka aktivoidut T-solut ovat toiminnallisesti riippuvaisia ​​glykolyysistä, OXPHOS ei todellakaan ole tarpeeton: kun OXPHOS inhiboidaan oligomysiinillä, T-solujen aktivaatio ja lisääntyminen estyvät [133].

Vaikka ne luottavat OXPHOS:iin ja FAO:hon lepotilassa, muisti-T-solujen on reagoitava nopeasti ja tehokkaasti antigeenien kohtaamiseen. Siksi ne voivat siirtyä glykolyysiin nopeammin kuin naiivit T-solut[134]. Suurempi mitokondriomassa ja vahva mitokondrioiden ylimääräinen hengityskapasiteetti on yhdistetty tähän bioenergeettiseen etuun [135, 136]. Lisäksi mitokondrioiden fuusio on välttämätön muisti-T-solujen kehitykselle ja toiminnalle [137].

Ikääntymisen vaikutus T-solujen aineenvaihduntaan

Lisääntynyt p38 MAPK -aktiivisuus on yksi vanhenevien T-solujen ominaisuuksista. P38:n estäminen parantaa telomeraasiaktiivisuutta, proliferaatiota, autofagiaa ja mitokondrioiden kuntoa mTOR-riippumattomalla tavalla[17]. MAPK:n esto lisää myös T-solu- ja vasta-ainevasteita influenssarokotetuissa vanhoissa hiirissä[138].

Potilailla, joilla on PI3K:n toiminnallisia mutaatioita, naiivit T-solut ovat vähentyneet, mutta vanhentuneita efektorisoluja on kertynyt, aivan kuten vanhuksilla [139]. MTOR-aktiivisuuden estäminen rapamysiinihoidolla palauttaa osittain vanhenevan fenotyypin näille potilaille. Siksi yliaktiivista PI3K/AKT/mTOR-signalointia ehdotetaan yhdeksi T-solujen vanhenemisen tekijöistä.

Ikääntyneillä naiiveilla T-soluilla on suurempi mitokondriomassa, mutta mielenkiintoista kyllä, vähemmän mitokondrioiden hengityskapasiteettia, mahdollisesti hengitysketjun geenien transkription alentumisesta [140]. Lisäksi yhden hiilen aineenvaihdunnan entsyymit ovat puutteellisia ikääntyneissä naiiveissa T-soluissa, ja täydentäminen formiaatilla ja glysiinillä, yhden hiilen aineenvaihdunnan metaboliitteilla, parantaa solujen eloonjäämistä ja aktivaatiota [14].

Autofagia on tärkeä T-solumuistin syntymiselle, ja autofagian induktio spermidiinillä parantaa CD8- ja T-soluvasteita influenssarokotusta vastaan ​​iäkkäillä hiirillä [142]. Vanhusten CD4 plus muisti T-solut osoittavat lisääntynyttä oksidatiivista fosforylaatiota, reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa ja rasvahappojen hapettumista [143].bioflavonoiditHeillä on myös korkeampi Sirtuin 1:n (SIRT1), NAD-riippuvaisen deasetylaasi, ekspressio verrattuna nuorempiin soluihin. SIRT1 ja AMPK, kaksi tärkeää ravinteita aistivaa molekyyliä ja mTOR:n negatiivista säätelijää, vaikuttavat positiivisesti toisiinsa [144]. Toisin kuin CD4 plus muistisoluilla, ikääntymiseen liittyvillä terminaalisesti erilaistuneilla muisti-CD8 plus CD28-T-soluilla on korkea glykolyyttinen kapasiteetti, joka liittyy niiden vähentyneeseen SIRTI-ekspressioon [145].

CD8- ja TEMRA-soluilla on korkeampi glykolyysiin ja glutaminolyysiin liittyvien geenien ilmentyminen ja suurempi ATP-pooli verrattuna naiiveihin ja EM-soluihin[146]. Huolimatta lisääntyneestä glykolyyttisestä transkriptiosta TEMRA-soluissa, perusglykolyysitasot ovat samanlaisia ​​kuin naiiveissa ja EM-soluissa. Kuten EM-solut, TEMRA-solut voivat nopeasti lisätä glykolyysiä ja OXPHOS:ia aktivoituessaan [146]. Toiminnan suhteen TEMRA-solut kykenevät sytotoksisuuteen ja sytokiinien tuotantoon vanhenevasta tilastaan ​​ja heikentyneestä mitokondrioiden toiminnasta huolimatta [17, 36].

Pitkäaikainen CMV-infektio, jonka tiedetään edistävän immunosensenssia, muuttaa myös T-solujen soluaineenvaihduntaa, lisää glukoosinottoa, edistää glykolyysiä, uudistaa lipidilauttoja ja häiritsee kolesteroliaineenvaihduntaa [147, 148]. Lisäksi elinikäisen CMV:n aiheuttama krooninen tulehdus infektio häiritsee haiman soluja ja lisää tyypin 2 diabeteksen riskiä vanhuksilla [149].

B-solujen aineenvaihdunta

T-soluja säätelevät aineenvaihduntareitit ovat myös välttämättömiä B-solujen toiminnalle, vaikkakaan B-solujen aineenvaihduntaa ei ole tutkittu paljon. Kun B-solu aktivoituu BCR:n ja T-soluavun antigeenitunnistuksen jälkeen, se aktivoi PI3K/AKT/mTOR-signaloinnin [150]. Aivan kuten aktivoidut T-solut, aktivoidut B-solut tarvitsevat nopeaa energiantuotantoa lisätäkseen biomassaa ja lisääntyäkseen. Tämän seurauksena glukoosin ja glutamiinin otto lisääntyy sekä hapenkulutus, OXPHOS ja mitokondrioiden uusiutuminen [151]. OXPHOS:a ja TCA-syklin glutamiinipitoisuutta on ehdotettu kriittisiksi bioenergeettisiksi reiteiksi B-solujen kasvulle ja toiminnalle, kun taas glukoosi oli tarpeeton [152].

Tutkimus osoitti, että aktivoiduissa B-soluissa on enemmän mitokondrioita, mutta samat määrät mitokondrioiden DNA:ta, mikä osoittaa, että naiivien B-solumitokondrioiden fissiota useilla nukleoideilla tapahtuu aktivaation yhteydessä mitokondrioiden replikaation sijaan [152]. Toinen tutkimus ehdotti, että mitokondrioiden uudelleenmuotoilu ja ROS-tasot määräävät aktivoituneiden B-solujen kohtalon. Solut, joilla on lisääntynyt mitokondriomassa ja korkeammat ROS-tasot aktivoituessaan, on tarkoitettu luokan vaihtorekombinaatioon, kun taas solut, joilla on vähentynyt mitokondriomassa, käyvät läpi plasmasolujen erilaistumisen [153].

GC:iden aktivoituneiden B-solujen energiantarpeet muuttuvat usein [154].kuinka paljon cistanchea ottaaHypoksisella valovyöhykkeellä solut kuluttavat vähemmän happea ja ovat glykolyyttisempiä. mTORC1 ei ole välttämätön glykolyysin säätelylle, mutta se on c-Mycin kanssa kriittinen solujen positiiviselle valinnalle ja migraatiolle pimeälle vyöhykkeelle proliferaatioon ja somaattiseen hypermutaatioon [155,156].

Cistanche voi estää ikääntymistä

GC-kypsyessä, kun solu erilaistuu muisti-B-soluiksi, aineenvaihduntatila muuttuu rauhallisemmaksi hallitsevan OXPHOS:n kanssa. mTORC1:n nopea uudelleenaktivoituminen ja glykolyysi on kuitenkin mahdollista myöhempää erilaistumista varten vasta-aineita tuottaviksi plasmablasteiksi[157]. Lisäksi muisti-B-soluilla on korkea perusautofagia, mikä on välttämätöntä niiden selviytymiselle, kunnes antigeeni kohtaa [158, 159].

GC:t tuottavat myös pitkäkestoisia plasmasoluja, jotka voivat tuottaa tuhansia vasta-aineita sekunnissa. Tämä on luonnollisesti erittäin energiaa vaativaa. mTORC1 on välttämätön plasmasolujen muodostukselle ja vasta-ainesynteesille [160]. Plasmasolujen glukoosinottotaso on korkea, mutta suurin osa glukoosista käytetään proteiinien glykosylaatioon [161]. Silti plasmasolujen eloonjääminen ja vasta-ainetuotanto heikkenivät, kun glukoosin kuljettaja Glute poistettiin [162]. Myös glykolyysin aikaansaama pyruvaatin tuonti mitokondrioihin on kriittistä plasmasolujen pitkäaikaiselle ylläpidolle [161].

Lopuksi kudoksissa asuvat B1-B-solut ovat aktiivisempia glykolyysissä ja OXPHOS:ssa kuin muut B-solut, klassiset vasta-aineita tuottavat ja muisti-B-solut. Lisäksi autofagia on kriittinen B1-solujen mitokondrioiden toiminnalle ja itsensä uudistumiselle [163].

Ikääntymisen vaikutus B-solujen aineenvaihduntaan

Kirjallisuutta siitä, miten B-solujen aineenvaihdunta säätelee ja miten vaikutukset toimivat organismien ikääntyessä, on vähemmän. Tutkimus osoitti, että ikääntyneiden yksilöiden vasta-aineita erittävillä B-soluilla oli alhaisempi SIRTI-ekspressio ja korkeammat SIRT1-tasot liittyivät parempaan vasta-ainevasteeseen useille influenssaviruskannoille [164]. Myös vanhusten naiiveilla ja aktivoiduilla B-soluilla oli hieman vähemmän glykolyyttistä kapasiteettia ja silmiinpistävämpi OXPHOS-pitoisuuden väheneminen. Hiirillä iäkkäillä B-soluilla oli samanlainen glykolyysi- ja OXPHOS-nopeus kuin nuorilla vastineilla, mutta ne eivät voineet tehostaa OXPHOS:a entisestään stimulaation jälkeen[165]. . Solut pystyivät kuitenkin säätelemään glykolyysiä energiantarpeensa tyydyttämiseksi.

Leptiini, adiposyyttien erittämä tulehdusta edistävä hormoni, on korkeampi liikalihavien yksilöiden verenkierrossa [166]. Ei-lihavilla ihmisillä leptiinipitoisuudet ovat yllättävän korkeammat vanhuksilla [167]. Leptiinin runsaus seerumissa liittyy myös positiivisesti heikkouteen[168]. Leptiinille altistumisen jälkeen nuorten laihojen yksilöiden B-soluilla on samanlainen profiili kuin vanhempien laihojen ja nuorten liikalihavien yksilöiden B-soluilla transkriptioprofiilin ja vasta-aineerityksen suhteen[167]. Leptiini vähentää myös influenssaspesifisten vasta-aineiden tuotantoa B-soluista in vitro. Liikalihavuuden tiedetään heikentävän B-soluvasteita rokotuksiin, ja tutkimukset viittaavat siihen, että leptiini saattaa olla osittain vastuussa tästä [169].

Lisäksi vasta-aineiden transkription jälkeinen glykosylaatio moduloi niiden toimintaa, ja muuttuneet glykosylaatiomallit on liitetty ikääntymiseen [170, 171]. 4-Galaktosyylitransferaasiaktiivisuus lisääntyy iän myötä [172], millä olisi toiminnallisia seurauksia, vaikka niitä ei ole vielä tutkittu.

Aineenvaihdunta koulutetussa immuniteetissa

Metabolinen uudelleenohjelmointi on yksi tärkeimmistä mekanismeista, jotka ovat koulutetun immuniteetin (tunnetaan myös nimellä luontainen immuunimuisti) taustalla kromatiinin uudelleenmuodostumisen ohella. Itse asiassa aineenvaihduntamuutokset voivat aiheuttaa epigeneettisiä muutoksia, koska tietyt metaboliitit, kuten asetyyli-CoA, voivat säädellä epigeneettisiä entsyymejä[173]. Fumaraatti on yksi esimerkki TCA-metaboliiteista, jotka aiheuttavat epigeneettisiä muutoksia. Se voi indusoida harjoitellun immuniteetin yksinään, ja sen kerääntyminen tämän prosessin aikana indusoi histoni 3 lysiini 4:n trimetylaation IL-6- ja TNF-promoottoreissa [104]. Tämä johtuu fumaraatista, joka estää lysiinispesifisen histonidemetylaasi KDM5:n aktiivisuutta.

AKT/mTOR/HIFl-reitti on kriittisin reitti aerobisen glykolyysin indusoimiseksi glukaanilla koulutetuissa monosyyteissä[174]. Toisin kuin glukaanin aiheuttama koulutettu immuniteetti, BCG lisää glykolyysin lisäksi myös OXPHOS:ia [175]. Glutaminolyysi ja kolesterolin synteesi ovat muita tärkeitä aineenvaihduntareittejä glukaanin indusoiman koulutetun immuniteetin kannalta[104]. Näiden reittien keskeyttäminen estää nämä prosessit in vitro ja in vivo. BCG indusoi myös glutaminolyysiä, ja glutamiinin saatavuus on tärkeää harjoitetun vasteen kannalta [175].

Kolesterolin synteesi itsessään ei ole välttämätöntä koulutetulle immuniteetille, vaan pikemminkin välituotteen mevalonaatin kertymiselle. Mevalonaatin muodostumisen estäminen estää harjoitellun immuniteetin, kun taas mevalonaatti yksin voi indusoida harjoitellun immuniteetin monosyyteissä aktivoimalla insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1 (IGF1) -reseptorin ja mTOR:n [176].mikä on cistancheLisäksi muutoksia glykolyysi- ja mevalonaattireiteissä havaitaan paitsi monosyyteissä myös HSPC:issä[108].

oxLDL, ei-mikrobiaalinen synnynnäisen immuunimuistin indusoija, säätelee sekä glykolyysiä että hapenkulutusta, ja korkea glukoosin saatavuus parantaa entisestään koulutettua immuunivastetta[103]. Samoin katekoliamiinin aiheuttamaan koulutettuun immuniteettiin liittyy lisääntynyt glykolyysi ja hapenkulutus. On huomattava, että tietty metabolinen uudelleenkytkentä voi vaihdella eri synnynnäisen immuunimuistin indusoijilla. Esimerkiksi stimulaatio aldosteronilla ei liity kohonneeseen glykolyysiin tai OXPHOS:iin, vaan se on riippuvainen rasvahapposynteesistä [177].

Toistaiseksi koulutettuja immuunivasteita ja niihin liittyviä metabolisia tiloja ei ole karakterisoitu ikääntymisen yhteydessä. Useat meneillään olevat laajamittaiset tutkimukset vanhusten BCG-rokotuksesta paljastaisivat kuitenkin pian BCG:n aiheuttaman koulutetun immuniteetin vaikutuksen ikääntyneiden immuunisolujen metaboliaan (NCT04537663, NCT04417335).

Epigeneettisten muutosten rooli immuunimuistissa

Epigeneettiset muutokset sisältävät histonien modifikaatioita ja DNA:n metylaatiota, jotka säätelevät geenin toimintaa. Nämä muutokset ovat dynaamisia ja vaikuttavat kaikkiin soluihin ja kudoksiin koko elämän ajan. Ympäristö ja elämäntavat sekä ikääntyminen voivat johtaa dramaattisiin epigeneettisiin muutoksiin. Tässä katsauksessa keskitymme siihen, kuinka iästä riippuvat epigeneettiset modifikaatiot muuttavat synnynnäistä ja mukautuvaa immuunimuistia.

DNA-metylaatio mukautuvassa immuniteetissa

DNA:n metylaatio on yleisin epigeneettinen modifikaatio, joka tapahtuu siirtämällä metyyliryhmä sytosiinin 5. hiileen [178]. DNA:n metylaatio ei aina osoita alhaisempaa geeniekspressiota; kuitenkin metylaatio geenipromoottoreissa liittyy yleensä huonoon TF-sitoutumiseen ja vähentyneeseen transkriptioon [179]. Biologinen sukupuoli, geneettinen tausta, ympäristötekijät ja ikä vaikuttavat DNA:n metylaatioprofiiliin [180]. Näistä tekijöistä iästä riippuva metylaatio on hyvin karakterisoitu. On huomattavaa, että erilaisia ​​matemaattisia malleja kehitetään ennustamaan biologista ikää eri kudosten tai solujen tiettyjen CpG-kohtien metylaatiotasojen perusteella [180-182].

Ikääntyminen liittyy DNA:n metylaatiomerkkien asteittaiseen häviämiseen [183], vaikka joissakin geenipromoottoreissa havaitaan myös epänormaaleja hypermetylaatiomalleja [184]. Muutokset metylaatiomaisemassa ovat CD28-kostimulatorisen proteiinin menetys CD4- ja T-soluissa on yksi hyvin karakterisoiduista ikääntymisen merkeistä, mikä johtaa heikentyneeseen T-solujen aktivaatioon ja erilaistumiseen. CD28 plus- ja CD28"l-T-solujen metylaatioprofiilien vertailu paljasti 296 erilaisesti metyloitua geeniä, jotka liittyivät huonoon TCR-signalointiin ja sytotoksiseen vasteeseen[194]. Lisäksi tulehdukselliseen aktivaatioon osallistuvien geenien ilmentyminen oli korkeampaa CD28nul-T-soluissa, mikä viittaa toisessa tutkimuksessa raportoitu, että lisääntynyt metylaatio CD4 plus T-solujen BACH2-lokuksessa keski- ja vanhusten ryhmissä johtaa alhaisempaan BACH2-ekspressioon [195].BACH2:lla on säätelevä rooli immuunijärjestelmässä vasteet, moduloivat CD4 plus T-solujen erilaistumista ja säätelevät tulehdusta [196] Kaiken kaikkiaan muutokset DNA:n metylaatiokuvioissa myötävaikuttavat CD4 plus T-solujen tulehduksellisuuteen vanhuksilla.

Muutamat tutkimukset valaisevat B-solujen DNA-metylaatioprofiilia aktivaation ja sairauksien aikana [197-200]; ei kuitenkaan vielä tiedetä, vaikuttavatko iästä riippuvat metylaatiomuutokset B-soluihin.

Histonien modifikaatiot adaptiivisessa immuniteetissa

N-terminaaliset histonihännät ovat kohteita translaation jälkeisille entsymaattisille modifikaatioille, mukaan lukien asetylaatio, metylaatio, fosforylaatio, ubikvitylaatio ja sumoylaatio [201]; Tässä katsauksessa keskitytään kuitenkin metylaatioon ja asetylaatioon, jotka ovat parhaiten karakterisoidut histonirakennetta säätelevät muutokset. Metyyliryhmiä lisäävät histoniin histonimetyylitransferaasit ja poistavat histonidemetylaasit [202]. Histoni 3 -lysiinien 4 (H3K4me3), histoni 3 lysiini 36 (H3K36) ja histoni 3 lysiinin 79 (H3K79) trimetylaatio on kytketty avoimiin ja aktiivisesti transkriptoituihin alueisiin [203]. Toisaalta histoni 3 lysiini 9 (H3K9me), histoni 3 lysiini 27 (H3K27me) ja histoni 4 lysiini 20 (H4K20me) monometylaatio liittyy suljettuihin ja inaktiivisiin kromatiinialueisiin. Lisäksi histonin asetylaatio liittyy löystyneeseen kromatiinin rakenteeseen ja lisääntyneeseen geenin transkriptioon [204]. Histoniasetyylitransferaasit katalysoivat lysiinin asetylaatiota, kun taas histonideasetylaasit (HDAC:t) kumoavat modifikaatiota [205]. Histonien translaation jälkeiset modifikaatiot eivät vaikuta vain geenien saatavuuteen ja transkriptioon, vaan myös moduloivat vaihtoehtoista silmukointia, DNA:n replikaatiota ja korjausta [206]. Histonit ja histonien epigeneettiset merkit käyvät läpi siirtymiä ikääntymisen myötä. Vanhojen hiirten HSC:illä on enemmän H3K4me3- ja H3K27me3-piikkejä verrattuna nuoriin HSC:ihin [186]. Lisäksi FLT3:n, yhden CLP:n säätelijöistä, ilmentyminen väheni H3K27me3:n vuoksi vanhoissa HSC:issä, mikä viittaa yhteyteen heikon lymfaattisen erilaistumispotentiaalin välillä. HSC:t vanhuksilla. Laaja tutkimus nuorilla ja vanhoilla monotsygoottisilla kaksosilla osoitti, että kromatiinin muutokset ikääntymisen aikana eivät ole periytyviä [207]. Lisäksi histonin modifikaatioprofiilit ovat jossain määrin homogeenisia nuorilla yksilöillä ja heterogeenisia vanhuksilla. Histonimuunnosten heterogeenisyyttä havaittiin yksilöiden välillä ja myös solutyyppien välillä vanhuksilla.

Epigeneettiset muutokset ovat yksi vanhusten CD8- ja T-soluissa havaittujen suurten vikojen taustalla. Suljetumpia kromatiinialueita havaitaan T-solusignalointiin liittyvien geenien tehostaja- ja promoottorialueilla vanhuksilla verrattuna nuoriin [208]. Lisäksi -7R, muisti-CD8 plus T-soluissa, on yksi tärkeimmistä geeneistä, jotka liittyvät useisiin suljettuihin kromatiinihuippuihin vanhuksilla. Koska IL-7 varmistaa homeostaasin ja T- ja B-solujen ylläpidon, huono IL-7-signalointi vanhuksilla saattaa olla taustalla heikentyneen adaptiivisen immuunivasteen taustalla [209]. Lisäksi vanhusten naiiveilla CD8 plus -soluilla on heikompi kromatiinin saatavuus geenipromoottoreissa, jotka liittyvät huonoon tuman hengitystekijä 1:n (NRF1) sitoutumiseen[140]. Ottaen huomioon NRF1:n roolin oksidatiivisessa fosforylaatiossa, kromatiiniaktiivisuuden väheneminen saattaa osittain selittää CD8-T-solujen heikentyneen aineenvaihdunnan vanhuksilla[210]. Muita tutkimuksen merkittäviä havaintoja ovat, että avoimet kromatiinialueet liittyvät muistisoluprofiiliin ja promoottorien saatavuus on heikentynyt ikääntyneillä yksilöillä.

Kuten DNA-metylaatio-osiossa mainittiin, CD4 plus T-soluissa havaitaan ikään liittyvää BACH2-ekspression vähenemistä. Toinen mekanismi, joka johtaa alhaisempaan BACH2-geenin transkriptioon, johtuu immuunivanhenemisvaiheessa havaitusta Meninin puutteesta [211]. Meniini indusoi BACH2:n ilmentymistä sitoutumalla sen lokukseen ja ylläpitämällä histonin asetylaatiota. Meninin vähentynyt sitoutuminen BACH2-lokukseen ja sen jälkeen vähentynyt BACH2-ekspressio myötävaikuttavat immunosensenssiin CD4 plus T-soluissa. Tutkimus, jossa tutkittiin epigeneettisiä muutoksia B-soluprekursoreissa vanhoilla ja nuorilla hiirillä, liitti nämä muutokset geeniekspressioon [212]. Se paljasti, että vanhoissa pre-B-soluissa on H3K4me3:n menetys insuliinireseptorisubstraatin 1 (IRSI) promoottorikohdassa, mikä liittyy alhaisempaan transkriptioon. Koska insuliinisignalointi on välttämätöntä B-solujen kehittymiselle luuytimessä[213], insuliinin kasvutekijän (IGF) signaalin heikkeneminen voi johtaa B-solujen kehitykseen.

Epigeneettinen uudelleenohjelmointi koulutetun immuniteetin tunnusmerkkinä

Selkeä epigeneettinen profiili säätelee koulutettuja immuunivasteita ensimmäisen loukkauksen jälkeen. Tiettyjen infektioiden tai stimulaatioiden seurauksena pohjustetut solut käyvät läpi epigeneettisen uudelleenohjelmoinnin, jonka ansiosta ne voivat reagoida voimakkaammin heterologiseen infektioon helpottamalla tulehdukseen ja aineenvaihduntaan liittyvien geenien transkriptiota [106].

H3K4me3 on ensimmäinen karakterisoitu epigeneettinen merkki monosyyteissä glukaanihoidon jälkeen [91]. Lisäanalyysi paljasti, että H3K4me3-huiput ovat rikastuneet TNF-, IL6-, IL18-, DESTINY- ja MYD88-geenien promoottorikohdissa, mikä osoittaa, että geenin transkriptiot ovat aktiivisempia näillä alueilla. Lisäksi lisääntynyt H3K27ac on hyvin karakterisoitu histonimerkki koulutetuissa soluissa, mikä edistää glykolyysiä ja PI3K/AKT-reitin aktivaatiota [174, 214]. H3K4me3:n ja H3K27ac:n rikastamisen lisäksi sytokiinien tuotantoon ja glykolyysiin liittyvien geenien promoottoreissa havaittiin vähentynyttä H3K9me3:a[175]. Koska H3K9me3 on repressiivinen merkki, vähentynyt trimetylaatio viittaa avoimien kromatiinialueiden läsnäoloon. Nämä tutkimukset osoittavat, että koulutettuja immuunivasteita moduloivat epigeneettiset modifikaatiot, jotka edistävät tehostettuja sytokiinivasteita ja spesifisiä metabolisia muutoksia. Koulutetuilla soluilla on yhteinen epigeneettinen profiili; erilaiset ärsykkeet voivat kuitenkin johtaa vähäisiin ainutlaatuisiin epigeneettisiin muutoksiin.

Infektiot ja tietyt stimulaatiot jättävät jälkiä synnynnäisten immuunisolujen DNA-metylaatioprofiiliin sekä histoneihin [215]. Tutkimukset osoittavat DNA-metylaation roolin mykobakteerien vastaisessa vasteessa BCG-rokotuksen jälkeen, mikä erottaa vasteen saaneet ja ei-reagoivat [216,217]. BCG-rokotuksiin reagoineille oli tunnusomaista vähentynyt DNA-metylaatio tulehdusgeenien promoottoreissa [216]. Kuitenkin, onko DNA(de)metylaatiolla suoraa roolia epäspesifisten suojaavien vasteiden kehittymisessä, tutkitaan edelleen.

Kuten aikuisilla, histonimuutokset moduloivat koulutettua immuniteettia vanhuksilla. Giamarellos-Bourboulis ja kollegat osoittivat äskettäin, että lisääntynyttä sytokiinituotantoa BCG-rokotuksen yhteydessä vanhuksilla liittyi H3K27:n asetylaatio TNF- ja IL6-geenien promoottorialueilla [113]. Lisätutkimukset ovat kuitenkin perusteltuja vertailla epigeneettisiä eroja synnynnäisen immuunimuistin kehittymisen jälkeen aikuisten ja iäkkäiden yksilöiden välillä ja tutkia, kuinka ikääntyminen vaikuttaa epigeneettisiin merkkeihin harjoitetun immuniteetin yhteydessä.

Suoliston mikrobiota moduloiva immuunimuisti

Ikääntyminen aiheuttaa muutoksia kaikkialla ihmiskehossa, eikä siellä asuville biljoonille mikrobeille ole poikkeuksia. Suoliston mikrobiotan koostumus ja monimuotoisuus muuttuvat dynaamisesti vauvaiässä, pysyvät suhteellisen vakaina aikuisiän aikana ja alkavat laskea vanhuuden myötä [218].

Mikrobiotan ja adaptiivisen immuunijärjestelmän vuorovaikutus

Suoliston mikrobiotalla on olennainen rooli adaptiivisen immuunijärjestelmän kasvattamisessa indusoimalla tietyn tason immuunivastetta ja hienosäätämällä tulehdusta. Esimerkiksi Bacteroides fragilis, suolistossa komensaali, tehostaa ja säätelee CD4- ja T-solujen erilaistumista T-auttajaksi 1:ksi (Th1) ja Th2:ksi[219]. Suolistobakteerien ja TGF:n läsnä ollessa naiiveista CD4- ja T-soluista tulee Tregejä, tuottaa IL-10-proteiinia immuunihomeostaasin ylläpitämiseksi. Toisaalta Treg- ja Th17-solut suolen lymfoidirakkuloissa indusoivat B-soluluokan vaihtamista, mikä johtaa IgA-eritykseen [220,221]. Mikrobiotaan liittyvä IgA-, IgM- ja IgG-eritys B-soluista tapahtuu myös TLR-signalointiaktivoinnin kautta ilman T-solujen apua [22].

Mukautuva immuunijärjestelmä voi rajoittaa synnynnäisen immuunijärjestelmän välittämää tulehdusvastetta kommensaalisia suoliston mikrobeja vastaan. B-solujen tuottaman IgA:n selitetään osana kestävää isäntä-mikrobi-vuorovaikutusta, joka säätelee tulehdusvastetta hyödyllisiä mikro-organismeja vastaan ​​[223]. Lisäksi suoliston Treg-solut ekspressoivat TCR:itä suoliston antigeeneille, kuten aineenvaihduntatuotteille ja kommensaaleille, kun taas muut kehon Treg-solut ilmentävät TCR:itä oma-antigeeneille [224]. Tällä tavalla suoliston Treg-solut estävät immuunivasteita suolen antigeenejä vastaan ​​ja niillä on immunosäätelyä. rooli suolistossa.

Se, miten mikrobiota mullistaa muokattavan immuunijärjestelmän kehitystä, osoitettiin myös mikrobittomilla hiirillä: mikrobilajien puutteelle suolistossa on tunnusomaista sekundaarisen lymfoidikudoksen kehityksen puutteet [225] ja alhainen IgA:n tuotanto[226] sekä vähentynyt Th17. solut ja Tregs [227]. On huomattava, että suoliston mikrobilajien tuottamat lyhytketjuiset rasvahapot (SCFA:t) edistävät suuresti immuunijärjestelmän kehitystä ja vasteita [228].

Terve suolen mikrobiston koostumus on tärkeä yksilöiden suojelemisessa sairauksilta. Esimerkiksi IL-10:a erittävät IgA:ta plus plasmasolut ja suolistosta peräisin olevat plasmablastit antavat vastustuskyvyn kokeelliselle autoimmuunienkefalomyeliitille, joka on indusoitu hiirillä [229]. Toinen tutkimus raportoi, että suoliston mikrobiota suojaa S. pneumoniaen ja K. pneumoniaen aiheuttamilta hengitystieinfektioilta indusoimalla GM-CSF:n ja IL-17A:n eritystä [230].

Dysbioosin rooli ikääntymisessä

Suoliston dysbioosin, eli mikrobilajien epätasapainon ilmaantuvuus lisääntyy iän myötä ja siihen liittyy lukuisia terveysongelmia [231]. On kuitenkin epäselvää, vaikuttavatko immuunisolujen solu- ja molekyylimuutokset ikääntymisen aikana suolen mikrobiotan koostumukseen ja toimintaan vai laukaiseeko ikään liittyvä dysbioosi puutteellisia immuunivasteita. On todennäköistä, että molemmat ovat yhtä aikaa totta, mutta suoliston mikrobiotan ja immuunijärjestelmän vuorovaikutusten parempi ymmärtäminen on tarpeen tämän kysymyksen ratkaisemiseksi.

Yksilöiden ikääntyessä tiettyjen hyödyllisten bakteerilajien, kuten Bifidobacteriumin, väheneminen korvataan patogeenisten lajien eli Enterobacteriaceaen kasvulla [232]. Firmicutien vähentymistä ja proteobakteerien lisääntymistä on raportoitu myös vanhemmilla ihmisillä [233]. Lisäksi suoliston dysbioosi liittyy useisiin ikään liittyviin sairauksiin, mukaan lukien liikalihavuus [234], tyypin 2 diabetes [235], Alzheimerin tauti [236] ja lisääntynyt infektioiden esiintyvyys [237-239]. Riski sairastua syöpään on myös suurempi vanhuksilla dysbioosiin liittyvän kroonisen tulehduksen, vanhenevien ja lepotilassa olevien kasvainsolujen heikentyneen fagosytoosin ja kasvainspesifisten CD8- ja T-solujen aktivoitumisen heikkenemisen vuoksi [240].

Dysbioosin ehdotettiin myös olevan pääasiallinen syy erilaisiin ikään liittyviin patologioihin ja ennenaikaiseen kuolemaan iäkkäillä henkilöillä, koska se laukaisi liiallisen tulehduksen ja useita komplikaatioita, mukaan lukien vuotava suoli ja maha-suolikanavan toiminnan heikkeneminen [228]. Tämän mukaisesti mikrobilajien erityinen koostumus ja monimuotoisuus korreloi vanhusten terveyteen, kuntoon ja lisääntyneeseen eloonjäämiseen [241 242]. Äskettäinen tutkimus paljasti, että terveet vanhukset kokevat tietynlaista ajautumista mikrobiotansa koostumuksessa, kun taas tämä ajautuminen puuttuu heikkokuntoisilta vanhuksilta [242]. Lisäksi korkea Bacteroides-määrä ikääntymisen aikana korreloi alentuneen eloonjäämisasteen kanssa 4-vuoden seurannan aikana. Toisessa äskettäin tehdyssä 15 vuoden seurannassa tehdyssä työssä raportoitiin, että Enterobacteriaceae-bakteerien runsaus liittyi merkittävästi vanhusten maha-suolikanavan ja hengitysteiden aiheuttamiin kuolemiin [243].

Dysbioosi voi johtaa puutteisiin suoliston esteen eheydessä, mikä johtaa bakteerilajien siirtymiseen isäntäkudoksiin. Nämä bakteerit aiheuttavat tulehdusta neutrofiilien ja erilaistuneiden Th17-solujen värväämisen kautta [244]. Esimerkiksi grampositiivisen patobiontin E.gallinarumin translokaatio, joka johtuu suoliston esteen puutteista, indusoi Th17-vasteen ja autovasta-ainetuotantoa [245].

Akkermansia on hyödyllinen kommensaali, jonka on osoitettu suojaavan suolen esteen eheyttä [228] ja lisäävän vasta-aine- ja T-soluvasteita [246]. Akkermansian häviäminen liittyy insuliiniresistenssiin iäkkäillä kädellisillä ja hiirillä [247. Vähentynyt butyraatin ja Akkermansian runsaus lisää suoliston vuotoa, mikä puolestaan ​​lisää tulehdusta edistäviä vasteita.

Ihmisellä tehty tutkimus puolestaan ​​raportoi, että Akker-mania on yleisempää vanhuksilla [248]. Lisäksi Akkermansia korreloi merkittävästi seerumin IgA- ja CD8 plus T-solujen kanssa ja negatiivisesti CD4 plus T-solujen kanssa vanhemmilla ihmisillä. Bakteroidit, joita esiintyy vähemmän vanhuksilla, korreloivat positiivisesti seerumin IgG-tasojen ja CD4- ja T-solujen runsauden kanssa keski-ikäryhmässä. Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä tutkimus korostaa adaptiivisen immuunijärjestelmän ja suoliston mikrobiotakoostumuksen välistä suhdetta, vaikka suora yhteys niiden välillä puuttuu.

Mikrobiota vaikuttaa myös ikääntyneiden taudin kulkuun ja rokotevasteisiin. Vaikka ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) viruslääkitys on onnistunut ja pidentää potilaiden elinikää, iäkkäät HIV ja ihmiset kärsivät enemmän liitännäissairauksista kuin iäkkäät HV-potilaat. HIV:llä ja vanhuksilla on vähemmän CD4 plus T-soluja ja enemmän CD8 plus T-soluja kuin HIV-ihmisillä, jotka ovat yli 55-vuotiaita[249]. Lisäksi Prevotellan runsaus suolistossa on merkittävästi suurempi henkilöillä, joilla on alhainen CD4- ja T-solujen määrä. Prevotella yhdistettiin aiemmin sydän- ja verisuonitauteihin [250], mutta kuinka se vuorovaikuttaa immuunijärjestelmän kanssa, ei ole vielä selvää. Ikäriippuvaiset muutokset suoliston mikrobiotassa vaikuttavat todennäköisesti huonoihin immuunivasteisiin rokotusten jälkeen [251]. Jotkut tutkimukset raportoivat, että probioottiset lisäravinteet nostavat vasta-ainetiittereitä influenssarokotteen jälkeen vanhuksilla [252-255], kun taas muutamat tutkimukset osoittivat rajoitettua tai ei ollenkaan vaikutusta [87 256 257]. Tulosten vaihtelut voivat johtua useista tekijöistä, kuten näytteen koosta, probioottien tyypistä ja toimitusreitistä. Siitä huolimatta tutkimukset viittaavat vahvasti siihen, että mikrobiotan epätasapaino aiheuttaa heikentynyttä immuunivastetta, ja terveen koostumuksen palauttaminen voi olla hyödyllistä paremman rokotevasteen saavuttamiseksi vanhuksilla.

Suoliston mikrobiotan synnynnäinen immuunimuistin induktio

Mukautuvina immuunisoluina synnynnäisen immuunijärjestelmän jäsenet ovat läheisessä vuorovaikutuksessa suoliston mikrobiston kanssa. Muutamat tutkimukset viittaavat siihen, että mikrobiota voisi säädellä immuunimuistin kehitystä pohjustamalla tai sietämällä soluja mikrobiantigeeneillä ja SCFA:illa. Esimerkiksi -glukaani, sienen soluseinäkomponentti, ja BCG toimivat Dectin-1- ja NOD2-signalointireittien kautta, vastaavasti [91 100]. Koska Dectin-1 ja Nod-like reseptoreita (NLR) löytyy eri solutyypeistä suolistossa, mukaan lukien ei-immuunisolut, on todennäköistä, että nämä solut kehittävät immuunimuistia, koska ne altistuvat suoliston mikrobiomille. . Tämän väitteen tueksi suoliston mikrobiosta peräisin olevien peptidoglykaanifragmenttien osoitettiin käynnistävän synnynnäistä immuunijärjestelmää ja edistävän neutrofiilien tappamiskykyä [258].

Lisäksi suoliston mikrobiotan osoitettiin indusoivan myelopoieesia suojellakseen hiiriä infektioilta [259], samalla tavalla kuin myelooisten progenitorien lukumäärän lisääntyminen hiirten luuytimessä sen jälkeen, kun -glukaanin antamisella on indusoitunut immuniteetti [108]. Muut mikrobiosta peräisin olevat komponentit, kuten lipopolysakkaridi (LPS), flagelliini ja -glukaani, saattavat myös kyetä saamaan aikaan koulutetun immuniteetin suolistossa, vaikka ärsykkeiden annos on kriittinen immuunimuistin tai toleranssivasteen kannalta [260]. Kuten aiemmin mainittiin, harjoitettua immuniteettia välittää laaja metabolinen ja epigeneettinen ohjelmointi. Kommensaalisten suolistomikrobien ja mikrobien tuottamat molekyylit ja metaboliitit pystyvät indusoimaan tällaisia ​​muutoksia sekä synnynnäisissä että adaptiivisissa immuunisoluissa [261]. Esimerkiksi vaikka suolistomikrobien tuottama butyraatilla on lisääntynyt antimikrobinen aktiivisuus, sillä on makrofagien harjoitellulle immuniteetille vastakkaisia ​​vaikutuksia, mikä saattaa johtua alentuneesta mTOR-aktiivisuudesta ja HDAC3:n estymisestä [262].

On tärkeää huomata, että ei-immuunisolut, esim. fibroblastit [263], epiteelisolut [264] ja suoliston stroomasolut (ISC:t)[265], pystyvät myös muodostamaan immuunimuistia, mikä osoittaa lisääntynyttä vastetta sekundaarisen infektion jälkeen. Osoitettiin, että ISC:t pystyivät poistamaan infektion nopeammin sekundaarisen tai siihen liittymättömän infektion aikana, mikä osoittaa immuunimuistin olemassaolon [266]. Siksi myös ei-immuunisolut edistävät suolistomikrobien ja immuunijärjestelmän välistä homeostaasia.

Kun otetaan huomioon vahvat yhteydet suoliston mikrobiotan ja synnynnäisen immuunimuistin induktion välillä, olisi mahdollista olettaa, että iäkkäiden dysbioosi saattaa häiritä harjoitettua immuunivastetta. Huonosti koulutettu immuunivaste voi tehdä vanhuksista alttiimpia infektioille, kun taas ylenpalttisen vasteen saattaa edistää taudin patogeneesiä. Lisätutkimusta tarvitaan kuitenkin, jotta ymmärrettäisiin, kuinka ikään liittyvät muutokset mikrobiotassa vaikuttavat synnynnäiseen immuunimuistiin.

Ristikeskustelu immuunijärjestelmän ja aivojen välillä

Ikääntyminen aiheuttaa paljon keskushermoston (CNS) heikkenemistä DNA-vaurioiden, kuona-aineiden kertymisen, oksidatiivisen stressin, häiriintyneen energian homeostaasin ja toiminnan heikkenemisen kautta [267]. Aivot ja muu keskushermosto eivät ole immunologisesti eristettyjä, kuten kerran luultiin: immuunijärjestelmän ja keskushermoston välillä on laaja ristiinkeskustelu. Aivojen homeostaasi ja regeneraatio riippuvat vahvasta immuunijärjestelmästä [268]. Siksi immuunijärjestelmän heikkeneminen vanhuuden myötä edistää ja lisää aivojen ikääntymistä ja hermostoa rappeuttavia sairauksia.

Keskushermoston parenkyymassa pysyvä immuunisolutyyppi on mikroglia, joka on peräisin primitiivisistä makrofagien progenitoreista keltuapussissa varhaisessa kehityksessä [269]. Mikrogliat ovat erittäin tärkeitä terveiden aivojen ylläpitämiselle. Ne suorittavat immuunivalvontaa, reagoivat infektioihin, organisoivat kommunikaatiota kiertävän immuunijärjestelmän kanssa, säätelevät hermosoluja ja muita aivojen solutyyppejä, fagosytoosivat solujätteitä, väärin laskostuneita proteiineja, myrkyllisiä tuotteita ja jopa synapseja [270]. Mikrogliat muuttuvat ikääntymisen myötä ja myötävaikuttavat ikään liittyviin hermostoa rappeutuviin sairauksiin [271]. Niiden fagosyyttinen kapasiteetti heikkenee iän myötä, ja ne edistävät kroonisen matala-asteisen tulehduksen tilaa. Koska tässä katsauksessa keskitytään immuunimuistiin, emme mene yksityiskohtiin mikrogliaan, vaan keskitymme sen sijaan adaptiivisen immuniteetin ja koulutetun immuniteetin rooliin aivojen ikääntymisen yhteydessä.

Veri-aivoeste (BBB) ​​estää suurelta osin immuunisolujen tunkeutumisen aivoihin. Tietyt immuunisolutyypit ovat kuitenkin läsnä aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ja veri-CSF-esteessä suonikalvon plexuksessa (CP)[272]. CP, joka sijaitsee aivojen kammioissa, on CSF:ää tuottava epiteelisoluverkko, jossa on upotetut kapillaarit. T-soluja on läsnä CP:ssä, ja ne säätelevät immuunisolujen kulkeutumista CSF:ään IFNy-riippuvaisen CP-epiteelin aktivaation avulla [273].

Immuunisolut edistävät hermosolujen eloonjäämistä ja neurogeneesiä homeostaasin aikana, vamman yhteydessä tai hermostoa rappeutuvissa olosuhteissa [272]. Keskushermoston vaurio aiheuttaa suojaavan T-soluvasteen, joka estää hermosolujen katoamisen [274]. CD4 plus lymfosyyteillä on merkittävin rooli tässä "neuroprotektiivisessa immuniteetissa".

Neuroprotektiivinen T-soluimmuniteetti

CP:ssä on CD4 plus T-soluja, joissa on efektorimuistifenotyyppi ja jotka tunnistavat keskushermostolle spesifisiä oma-antigeenejä [275]. Nämä solut voivat vastaanottaa signaaleja verenkierrosta epiteelin ja keskushermoston kautta CSF:n kautta ja järjestää integroidun vasteen aivojen homeostaasin ylläpitämiseksi [276]. Astrosyytit, solutyyppi, joka auttaa ylläpitämään synapseja ja BBB:tä, monien muiden toimintojen ohella, omaksuvat neuroprotektiivisen fenotyypin ja vähentävät hermosolujen apoptoosia, kun niitä viljellään yhdessä T-solujen kanssa [277]. Selkäydinvaurion aikana keskushermostospesifiset autoreaktiiviset T-solut siirtyvät vauriokohtaan, estävät kystojen muodostumista ja edistävät aksonien säilymistä [278].

T-solupuutteellisissa hiirissä progenitorisolujen proliferaatio vähenee, mikä johtaa pienempiin uusien hermosolujen määrään, kun taas neurogeneesi tehostuu siirtogeenisissä hiirissä, joissa on ylimäärä CNS-spesifisiä autoreaktiivisia T-soluja [268]. T-soluista peräisin olevan sytokiinin IFNy:n täydentäminen voi tehostaa neurogeneesiä vanhoilla hiirillä, joilla on Alzheimerin tauti [279]. Keskushermostospesifiset T-solut ovat myös kriittisiä avaruudellisen oppimisen ja muistin kannalta. Immuunivajautuneilla hiirillä spatiaalinen muisti on heikentynyt, mutta se voidaan palauttaa immuunisolujen uudelleenmuodostuksella jopa iäkkäillä hiirillä [280]. Motorisen neuronitaudin, amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS) malleissa T-solujen puute kiihdyttää sairauden etenemistä, kun taas palautuminen edistää hermosolujen suojaamista ja viivästyttää taudin etenemistä [281-283]. Huomaa kuitenkin, että T-solut edistävät dopaminergisten hermosolujen kuolemaa Parkinsonin taudin hiirimalleissa [284].

Yksi mekanismi, jonka avulla T-solut parantavat aivojen ylläpitoa, on aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) säätely. Tropomyosiinireseptorikinaasi B:n (TrkB) kautta tapahtuvalla BDNF-signaalilla on laaja-alainen rooli, esimerkiksi aikuisten neurogeneesissä [285], muistin muodostumisessa. , ja haku [286 287], ja sitä säätelevät masennuslääkehoidot [288]. BDNF-tasot ovat alhaisemmat T-solupuutteellisilla hiirillä [268]. BDNF liittyy masennuskäyttäytymiseen ja hiirten immunisointiin myeliiniperäisellä peptidillä, joka tuottaa keskushermostolle spesifisen immuniteetin, palauttaa BDNF-tasoja, parantaa neurogeneesiä ja vähentää masennuskäyttäytymistä [289]. Lisäksi terve stressivaste hiirillä liittyy T-solujen kauppaan aivoissa ja BDNF-tasoihin. Stressin aiheuttamaa ahdistunutta käyttäytymistä vähentää myös immunisointi myeliiniperäisellä peptidillä [290]. Hermosolujen ja mikroglian lisäksi T-solujen itsensä on osoitettu erittävän BDNF:ää [291].

Tregien on myös osoitettu suojaavan ja hidastavan taudin etenemistä ALS:ssä vähentämällä mikrogliaaktivaatiota [292]. Alzheimerin taudin malleissa Treg-siirto parantaa kognitiivisia kykyjä ja vähentää amyloidiplakkeja [293]. Lisäksi alhaisempi Treg/Th17-suhde korreloi vakavamman sairauden kanssa potilailla, joilla on multippeliskleroosi, heikentävä autoimmuunisairaus, joka vaikuttaa hermosoluihin [294].

Vaikka liiallinen immuunivaste heikentäisi aivojen toimintaa, hienosäädetty T-soluimmuniteetti on selvästi elintärkeä terveen aivojen homeostaasin ja vammoista toipumisen kannalta. Kaikki tähän ilmiöön kohdistuvat toimet on valvottava huolellisesti tulehdusvaurioiden välttämiseksi; Kuitenkin oivallukset adaptiivisen immuniteetin roolista aivojen terveydessä avaavat uusia keinoja torjua aivovammoja tai ikääntymiseen liittyviä hermoston rappeutumissairauksia.

Koulutettu immuniteetti Microgliassa

Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että luontainen immuunimuisti voidaan indusoida mikrogliasoluissa. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että epigeneettinen uudelleenohjelmointi mikroglioissa esiintyi vähintään 6 kuukauden ajan systeemisen LPS:n antamisen jälkeen [295]. Mielenkiintoista on, että vaikka yksi LPS-injektio indusoi koulutetun fenotyypin mikrogliassa, toistuva LPS-injektio johti toleranssin indusoitumiseen. Samoin pieniannoksisen TNF:n antamisen havaittiin myös indusoivan mikroglian harjoittelua. Alzheimerin taudin hiirimallissa koulutettu immuniteetti pahensi tautia, kun taas toleranssi lievitti sitä. Äskettäinen tutkimus vahvisti löydön LPS-indusoidusta harjoittelusta ja osoitti, että systeeminen glukaanin antaminen voi myös indusoida koulutetun immuniteetin mikrogliassa [296]. Mikroglian koulutettu fenotyyppi havaittiin kuitenkin vain kaksi päivää esikäsittelyn jälkeen, eikä se ollut enää läsnä päivänä 7, mikä mahdollisesti viittaa jatkuvan epigeneettisen uudelleenohjelmoinnin puutteeseen. Siksi harjoittelun vahvuutta ja kestävyyttä kannattaa tutkia eri annoksilla ja erilaisilla injektioohjelmilla.

Ikääntyvät aivot

Monet aivojen toiminnot heikkenevät ikääntymisen myötä, ja jotkut jopa alkavat heikentyä kolmannen elinvuosikymmenen jälkeen [297]. Heikentyneet toiminnot sisältävät käsittelyn nopeuden, ongelmanratkaisun, sujuvan päättelyn, havainnointikyvyt, verbaalisen sujuvuuden ja työmuistin. Vammat eivät kuitenkaan välttämättä korreloi kronologisen iän kanssa. Se on pikemminkin seurausta lisääntyneestä ylläpitotarpeesta, joka johtuu vaurioiden kertymisestä ja immuunijärjestelmän kyvyttömyydestä seurata aivoja näiden vaatimusten täyttämiseksi. Tietysti ikääntyminen lisää sekä immuunijärjestelmän kysyntää että toimintakyvyttömyyttä aiemmin käsiteltyjen mekanismien kautta.

Ikääntyneet mikrogliat kehittävät tulehdusta edistävän fenotyypin [298]. Päävamman tai infektion jälkeen ne tuottavat liikaa tulehdusta edistäviä sytokiinejä pidemmän aikaa verrattuna terveisiin nuoriin aivoihin[299]. Tämä tulehdustila johtaa estyneeseen neurogeneesiin [300, 301]. Tulehdusta edistävä ympäristö estää myös pitkäaikaisen muistin modulaattoreita, kuten BDNF:n ja aktiivisuudesta riippuvaisen sytoskeletaaliin liittyvän proteiinin, ja aiheuttaa muistin toimintahäiriöitä [299]. Verenkierron BDNF-tasot laskevat iän myötä ihmisillä, ja aivotasojen on osoitettu laskevan jyrsijämalleissa [302], mikä saattaa heijastaa ikään liittyvää T-solujen määrän ja toiminnan laskua.

Ikääntyminen liittyy myös efektorimuistin CD8- ja T-solujen lisääntyneeseen rekrytoitumiseen CP:hen ja aivokalvoihin – aivoja peittäviin kalvoihin [303]. Näiden solujen osoitettiin heikentävän mikrogliatoimintaa homeostaasin aikana, mutta lisäävän tulehdusta edistävän sytokiinin tuotantoa vaurion jälkeen. Lisäksi Treg-luvut ovat kohonneita iäkkäillä henkilöillä; kuitenkin heidän vaelluskykynsä ja toimintansa ovat todennäköisesti heikentyneet, koska he eivät pysty hallitsemaan hermoston rappeutumista. Esimerkiksi multippeliskleroosipotilaiden Tregeillä on vähemmän immunosuppressiivista kapasiteettia, eivätkä ne pysty selviytymään skleroottisissa leesioissa aivoissa [304].

Kroonisen tulehduksen tapauksessa, vaikka synnynnäiset immuunisolut osoittavat tyypillisesti sietokykyä, mikä johtaa alhaisempaan sytokiinien tuotantoon, mikrogliat alkavat osoittaa tulehduksellisempaa fenotyyppiä, mikä kiihdyttää kognitiivista heikkenemistä [305]. Lisäksi ikääntyneissä organismeissa havaitaan korkeita verenkierron TNFa-tasoja. saattaa myös aiheuttaa vahinkoa indusoimalla harjoitellun immuniteetin mikrogliassa, kuten edellä on käsitelty. Siksi tasapainoinen synnynnäinen immuniteetti on yhtä tärkeä aivojen terveelle ylläpitämiselle kuin adaptiivinen immuniteetti.

Immuuniikääntymisen torjuminen kaikista näkökulmista

Pyrkimykset hidastaa tai palauttaa ikääntyminen eivät ole läheskään niukkoja. Useimpien tutkimusten arvioimat tulosmittaukset ovat kuitenkin rajoitettuja siinä mielessä, että ne eivät tarjoa mekanistisia oivalluksia tai keskittyä tiettyihin prosesseihin. Silti jotkut jännittävät interventiot, mukaan lukien kalorirajoitus, metformiini ja fyysinen harjoittelu, häiritsevät ikääntymistä useilla tasoilla, mukaan lukien immuniteetti, aineenvaihdunta, epigenetiikka, mikrobiota ja hermosto (kuva 2). Seuraavissa luvuissa keskustellaan

Kuva 2 Lupaavia ikääntymistä estäviä interventioita, jotka kohdistuvat ikääntymisprosessin moniin puoliin. Metformiini hidastaa kantasolujen ikääntymistä, parantaa mitokondrioiden toimintaa, estää telomeerien lyhenemistä, kumoaa ikääntymiseen liittyviä epigeneettisiä muutoksia ja vähentää suoliston vuotamista ja dysbioosia. Fyysinen harjoittelu, vaikka se aloitettaisiinkin myöhään, parantaa immuunisolujen määrää ja toimintoja, palauttaa mitokondrioiden aineenvaihduntaa, ehkäisee solujen vanhenemista, ehkäisee kognitiivista heikkenemistä ja vähentää hermoston rappeutumissairauksien riskiä. Rypäleissä ja punaviinissä saatavilla oleva resveratroli toimii antioksidanttina, pidentää eri malli-organismien elinikää, vaimentaa systeemistä tulehdusta ja hidastaa epigeneettistä ikääntymistä. Kalorirajoitus 20-40 prosentilla pidentää kädellisten elinikää ja vähentää kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta, viivästyttää epigeneettistä ikääntymistä, palauttaa suoliston mikrobiota ja hidastaa kognitiivista heikkenemistä. Näille hoidoille yhteisiä solumekanismeja ovat mTOR/AKT-akselin rajoittaminen ja AMPK:n ja SIRT1:n aktivointi eri tavoilla ikääntymisongelman ratkaisemiseksi ja lupaavimpien ikääntymistä ehkäisevien hoitojen mekanismien yksityiskohtaisesti.

Metaboliset interventiot

Suurimman osan ihmisen evoluutiosta ravintoaineita oli niukasti, ja niiden saaminen vaati paljon fyysistä aktiivisuutta. Siten ihmiset kehittyivät sopeutumaan näihin olosuhteisiin. Nykyisen liikkumattoman elämäntavan, jossa on runsaasti ravintoaineita, uskotaan aiheuttavan aineenvaihduntasairauksien, kuten liikalihavuuden, diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien, suuren esiintyvyyden [306]. Lisäksi ikä on näiden sairauksien riskitekijä, kuten aiemmin mainittiin, ja immunosensenssilla on paljon yhteistä aineenvaihduntasairauksien profiilien kanssa. Siksi keskittyminen aineenvaihduntainterventioihin on järkevä lähestymistapa ikääntymisen ja aineenvaihduntahäiriöiden torjumiseksi samanaikaisesti. Kalorirajoitus (CR) ja liikunta, jotka tuovat meidät lähemmäksi esi-isien olosuhteita, ovat johtavassa asemassa tässä tutkimuslinjassa.

CR tarkoittaa kokonaiskaloreiden vähentämistä 20-40 prosentilla. CR:n on toistuvasti osoitettu pidentävän elinikää hiivoista muihin kuin kädellisiin [307]. Reesusapinoilla nuoresta aikuisiästä alkaen CR vähensi ikään liittyviin syihin liittyvän kuolleisuuden riskiä kolminkertaisesti ja kokonaiskuolleisuutta 1:llä.{101}{101} {6}}kertaiseksi [308]. Toisessa tutkimuksessa CR vähensi diabeteksen, syövän ja sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuutta ja viivästytti samalla taudin puhkeamista [309]. Vastakkaisessa tutkimuksessa ei raportoitu eloonjäämisen paranemista, vaikka syövän ja diabeteksen ilmaantuvuus väheni [310].

Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 218 ei-lihavaa henkilöä, 2-vuoden CR-ruokavalio alensi verenkierron TNF-tasoja ja vähensi silmiinpistävästi kardiometabolisia riskimarkkereita, kuten kolesterolia ja triglyseridejä, ilman interventioon liittyviä haittavaikutuksia [311]. Toistaiseksi ei ole tehty ihmistutkimuksia, joissa olisi raportoitu CR:n merkittävästä vaikutuksesta pitkäikäisyyteen. Laajoja ja laajoja tutkimuksia geneettisesti monimuotoisilla populaatioilla tarvitaan vahvistamaan lupaus CR:stä ihmisillä.

CR:n erilaisiin metabolisiin vaikutuksiin kuuluu mTOR:n ja insuliinin signaloinnin väheneminen ja SIRT1:n aktivaatio, joilla kaikilla on laaja vaikutus immuunisolujen toimintaan [312]. CR:n on osoitettu viivästävän T-solujen vanhenemista reesusapinoissa [313]. Lisäksi CD4t ja CD8 plus naiivit T-solupoolit laajennettiin ja kateenkorvan tuotanto ja T-solujen lisääntyminen lisääntyivät, mutta CD8 plus -solujen IFNy-tuotanto väheni CR:n jälkeen. Vaikka kulutettujen kalorien määrän vähentäminen näyttää kääntävän iän aiheuttamia aineenvaihdunnan muutoksia ja parantavan terveyttä ja pitkäikäisyyttä, on tärkeää huomata, että muutamat jyrsijöillä tehdyt tutkimukset raportoivat heikentyneestä adaptiivisesta vasteesta ja lisääntyneestä kuolleisuudesta influenssa A- ja Länsi-Niilin viruksia vastaan ​​iäkkäillä eläimillä. CR:n jälkeen [314 315]. Äskettäinen hiiritutkimus paljasti kuitenkin CR:n suojaavat vaikutukset M.tuberculosis-infektiota vastaan. Tämä vaikutus liittyi metaboliseen siirtymään, jolle oli tunnusomaista mTOR:n esto, mutta tehostunut glykolyysi ja vähentynyt FAO sekä

lisääntynyt autofagia [316].mTOR-inhibiittori rapamysiini toimi synergistisesti CR:n kanssa ja lisäsi autofagiaa entisestään, mikä johti tehokkaampaan M. tuberculosisin estoon.

Kuten CR, harjoitus lupaa häiritä immunosensenssia. Säännöllisesti treenaavilla iäkkäillä naisilla oli paremmat NK- ja T-solujen toiminnot verrattuna samanikäisiin istumista harjoittaviin naisiin [317]. Naiivit T-solumäärät ja kateenkorvan tuotanto olivat korkeammat fyysisesti aktiivisilla vanhuksilla, kuten nuorilla aikuisilla, verrattuna istuviin [318]. Heillä oli myös alhaisempi verenkierrossa oleva IL-6 ja korkeampi IL-7, mikä on välttämätöntä T-solujen kehitykselle. Vanhenevien CD8- ja T-solujen määrät eivät kuitenkaan eronneet ryhmien välillä. 8-viikon harjoitteluohjelman jälkeen iäkkäiden aikuisten immuunisoluissa ilmeni voimistunutta autofagiaa ja vähentynyt NLRP3-tulehdus [319]. Liikunta myös paransi mitofagiaa ja mitokondrioiden biogeneesiä sekä luurankolihassoluissa että immuunisoluissa palauttaen ikääntymisen heikentämän solujen metabolisen tilan[320].

Elintapatoimenpiteiden lisäksi kemiallisten aineenvaihdunnan säätelijöiden kykyä ehkäistä ikääntymistä tutkitaan. Metformiini, jota on käytetty turvallisesti ihmisillä yli 60 vuoden ajan glukoosia alentavan vaikutuksensa vuoksi, heikentää ikään liittyviä tunnusmerkkejä lukuisten mekanismien kautta. Näitä ovat AMPK:n aktivaatio, mTORCl:n esto, parantunut mitokondrioiden biogeneesi, insuliini/IGF1-signaloinnin vaimeneminen ja SIRT1:n aktivaatio [321]. Lisäksi met-formiini hidastaa kantasolujen ikääntymistä ja vähentää telomeerien lyhenemistä. Kaiken kaikkiaan se näyttää vaikuttavan kaikkiin ikääntymisen tunnusmerkkeihin. Parhaillaan suunnitellaan laajaa kliinistä tutkimusta, johon osallistuu yli 3 000 65-79-vuotiasta henkilöä, metformiinin ikääntymistä ehkäisevän potentiaalin arvioimiseksi (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimuusi, toinen mTOR-estäjä, heikensi immunosenssia ja paransi vasta-ainevasteita influenssarokotteelle iäkkäillä [322]. Vaikka useimpia immuunisolujen alaryhmiä ei muutettu tässä tutkimuksessa, T-solut, jotka olivat positiivisia ohjelmoidulle solukuolemaproteiinille 1 (PD-1), joka on uupumusmerkki, vähenivät huomattavasti. Seurantatutkimuksessa 264 iäkkäällä koehenkilöllä raportoitiin lisääntynyttä antiviraalista ilmentymistä, parantunutta vastetta influenssarokotteelle ja kaiken kaikkiaan vähemmän infektioita [323]. SIRT1-aktivointi on toinen tapa torjua immunosensenssia. Sen tiedetään parantavan B-solujen lisääntymistä ja toimintaa, ja siksi se voisi auttaa parantamaan iän myötä heikkeneviä vasta-ainevasteita [324]. SIRT1 voi moduloida metabolisia reittejä proteiinien ja histonien deasetylaatiolla [325]. SIRTl:n kohteita ovat NF-KB, hypoksian aiheuttama tekijä 1-alfa (HIFla) ja FOXO-transkriptiotekijät. Lisäksi SIRT1-aktivaatio voimistaa BCG-indusoitua koulutettua immuunivastetta [326]. Huolimatta SIRT{16}}aktivaattoreiden hiirillä tehdyistä tutkimuksista, jotka osoittavat viivästyneitä ikääntymiseen liittyviä fenotyyppejä ja pidentynyttä elinikää [327, 328], ei ole näyttöä siitä, että SIRTl liittyisi ihmisten pitkäikäisyyteen [329].

Resveratroli, punaviinissä oleva polyfenoliyhdiste, on voimakas SIRT1:n aktivaattori [330]. Sen on myös osoitettu aktivoivan AMPK:ta, mikä estää mTOR-signaloinnin[331]. Lukuun ottamatta in vitro -tutkimuksia ja tulehdussairausmalleja, jotka osoittavat resveratrolin antioksidanttista ja anti-inflammatorista aktiivisuutta[332], useat hiirillä tehdyt tutkimukset paljastavat sen antiviraalisen kapasiteetin[333 334]. Mitä tulee pitkäikäisyyteen, tutkimukset eivät raportoineet merkittävää eliniän pidentämistä resveratrolin avulla terveet hiiret [327 335]. Kuitenkin hiirillä, joita ruokittiin korkeakalorisella ruokavaliolla, resveratroli muutti transkriptioprofiilia kohti standardiruokittujen hiirten transkriptioprofiilia [336]. Se myös paransi insuliiniherkkyyttä ja lisäsi eloonjäämistä. Samankaltaisia ​​tuloksia havaittiin reesusapinoilla, jotka käyttivät runsaasti rasvaa ja sokeria sisältävää ruokavaliota [337]. Ylipainoisten miesten 30 päivän lisäravinto resveratrolilla aiheutti aineenvaihdunnan muutoksia AMPK-SIRT1-akselin kautta ja alensi systeemistä tulehdusta, glukoosi- ja triglyseriditasoja [338]. Samankaltaisessa tutkimuksessa ei kuitenkaan raportoitu resveratrolin hyödyllisistä vaikutuksista [339].

Kaiken kaikkiaan on olemassa erittäin lupaavia terapeuttisia lähestymistapoja, jotka kohdistuvat immunosensenssin ja ikään liittyvien aineenvaihduntasairauksien taustalla oleviin aineenvaihduntareitteihin. Laajamittaisia ​​satunnaistettuja kontrollikokeita ihmisillä tarvitaan kuitenkin sen selvittämiseksi, ovatko nämä kädellisillä ja pienemmillä malliorganismeilla tehdyt havainnot käännettävissä ihmiskäyttöön.

Epigenetiikkaa moduloivat strategiat

Epigeneettisiä interventioita on käytetty useisiin ikääntymiseen liittyviin sairauksiin, esim. syöpään, diabetekseen ja Alzheimerin tautiin; kuitenkin vain muutamat tutkimukset kohdistuvat erityisesti iästä riippuviin muutoksiin epigeneettisessä rakenteessa[340]. Sen sijaan immunogeenin pysäyttämiseen käytetyt aineenvaihduntatoimenpiteet toimivat myös muuttamalla ikään liittyvää epigeneettistä maisemaa. Resveratroli, CR ja metformiini ovat kolme lupaavaa terapeuttista vaihtoehtoa ikääntymiseen liittyvien DNA-metylaation ja histonimuutosten uudelleenkonfiguroimiseksi vanhuksilla.

Kiehtova tutkimus paljasti, että kateenkorvan uudistaminen johti 2{1}}vuotta nuorempaan epigeneettiseen ikään [341]. 51–65-vuotiaat osallistujat saivat 1-vuoden hoidon rekombinantilla ihmisen kasvuhormonilla, dehydroepiandrosteronilla (DHEA), joka on steroidihormonin esiaste, ja metformiinilla. Hoito johti toiminnallisen kateenkorvan massan palautumiseen, muutoksiin immuunisolujen alaryhmissä ja sytokiinien tuotantoon sekä epigeneettisen profiilin muuttumiseen, mikä liittyi nuorempaan ikään.

Reesusapinat, jotka altistettiin 40 prosentin kalorirajoitukselle, olivat myöhässä osoittamaan vanhemmissa apinoissa havaitut metylaatiomuutokset [342]. Vaikka tämä tutkimus ei anna suoria todisteita pidemmästä eliniästä, joka liittyy viivästyneeseen metylaatioon, se viittaa siihen, että CR:ää voitaisiin käyttää ikääntymisprosessin hidastamiseen. Tämän mukaisesti hiirten eliniän pidentäminen resveratrolin tai CR:n avulla johti hitaampaan epigeneettiseen ikääntymiseen [343]. Elinikäisen CR:n on myös osoitettu estävän ikään liittyviä DNA-metylaatiomuutoksia aivoissa tarjoten hermosuojaa [344].

Muutamat tutkimukset selittävät, kuinka CR voi vaikuttaa epigenetiikkaan. Näitä mekanismeja ovat lisääntyneen SIRTI-ilmentymisen välittämä vähentynyt histonin asetylaatio, korkeampi DNA-metyylitransferaasin (DNMT) aktiivisuus ja spesifisten säätelygeenien, kuten Ras:n, hypermetylaatio [340]. Samoin metformiini vaikuttaa epigeneettisiin merkkeihin aktivoimalla SIRT1:tä ja estämällä HDAC:itä [345]. Tietojemme mukaan CR:n vaikutuksia ikääntymiseen liittyviin epigeneettisiin muutoksiin ei ole tutkittu, mikä saattaa johtua tällaisten pitkäaikaisten interventioiden toteuttamisen rajoituksista ihmisiin.

Mahdolliset mikrobiotaan kohdistuvat hoidot

Koska suoliston mikrobiota säätelee isännän aineenvaihduntaa, aineenvaihduntaan kohdistetut ikääntymistä estävät toimenpiteet vaikuttavat väistämättä suolen mikrobiotaan. Esimerkiksi, sen lisäksi, että metformiini vaikuttaa aineenvaihduntareitteihin, se moduloi suoliston mikrobiota. Tutkimuksessa, jossa tutkittiin metformiinin vaikutuksia lihavilla ja iäkkäillä hiirillä, havaittiin IL-1- ja IL-6-arvon lasku lisäkivesrasvassa, mikä liittyi muutoksiin suolistomikrobissa [346]. Lisäksi metformiinia saaneiden tyypin 2 diabetespotilaiden suolistossa oli enemmän Akkermansiaa [347], mikä korreloi bakteerien alhaisemman translokaation ja dysbioosiriskin kanssa [348]. Näiden mukaisesti metformiini vähensi ikääntymiseen liittyvää vuotavaa suolistoa ja tulehdus hiirillä [349].

Toinen hoitostrategia immunogeenin pysäyttämiseksi mikrobiotaan kohdistamalla on pro- ja prebioottien käyttö. Probiootit ovat lisäravinteita, jotka sisältävät eläviä mikro-organismeja, kun taas prebiootit ovat substraatteja, joita mikro-organismit voivat hyödyntää elämiseen [350]. Vaikka on olemassa ristiriitaisia ​​todisteita, tutkimukset viittaavat siihen, että säännöllinen probioottien käyttö voi muuttaa suoliston mikrobien monimuotoisuutta ja runsautta, mikä vähentää dysbioosin ilmaantuvuutta [351,352]. Probiootit liittyvät parantuneisiin immuunivasteisiin, jotka ilmenevät lisääntyneestä B- ja T-solumäärästä, lisääntyneestä NK-solujen aktiivisuudesta [353] ja korkeammasta IgA-tuotannosta influenssavirusta vastaan ​​iäkkäillä yksilöillä [354]. Lisäksi probioottien lisääminen auttoi vähentämään opportunististen Clostridium dif-file -bakteerien kasvua vanhuksilla[355]. Vastoin näitä havaintoja 10 satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen meta-analyysi ei osoittanut probioottien myönteistä vaikutusta tulehduksellisen sytokiinin tuotannon vähentämiseen [356].

Probioottien yhdistelmällä prebioottien kanssa eli synbioottien kanssa on myös hyödyllisiä vaikutuksia, kuten probioottien lisäyksellä. Kahden kuukauden hoito iäkkäillä henkilöillä synbioottisella koostumuksella paransi merkittävästi metabolisen oireyhtymän parametreja verenkierrossa ja vähensi tulehdusproteiinien, kuten TNF:n ja C-reaktiivisen proteiinin, määrää [357]. Kaksoissokkoutettu 4-viikon symbioottinen hoitotutkimus raportoi Bifidobakteereiden, Actinobacteria, Firmicutes- ja metaboliittibutyraatin lisääntyneen hoitoryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna, kun taas proteobakteerit ja tulehdusta edistävät sytokiinit olivat alhaisempia [358].

Kalorirajoitus voisi olla toinen hoitostrategia kognitiivisten toimintojen, aineenvaihdunnan parametrien ja suoliston mikrobiotan parantamiseksi vanhuksilla. CR hidasti kognitiivista heikkenemistä Alzheimerin taudin hiirimallissa, joka liittyi lisääntyneeseen Bacteroides-määrään suolistossa. Ikääntyneet hiiret, jotka saivat 30 prosenttia vähemmän kaloreita 2 kuukauden ajan, osoittivat merkittäviä muutoksia mikrobiossaan kohti tasapainoisempaa koostumusta, joka oli samanlainen kuin nuorten hiirten [359]. Elinikäinen CR aiheutti laajempia muutoksia mikrobiotaan, vähensi tulehduksellisten peptidien pitoisuutta ja pidensi hiirten elinikää [360]. Äskettäinen tutkimus kuitenkin paljasti, että vaikea CR, yli 50 prosenttia, häiritsee mikrobiotan monimuotoisuutta ja johtaa patogeenisten C. difficile -bakteerien kasvuun [361]. Siksi on tärkeää määrittää huolellisesti CR:n laajuus ja kesto.

Interventiot aivojen ikääntymiseen

Liikunta on erinomainen tapa edistää aivojen terveyttä. Liikunta ehkäisee kognitiivista heikkenemistä, vähentää dementiariskiä, ​​parantaa spatiaalista muistia ja lisää neuroplastisuutta [362]. Fyysinen aktiivisuus voi heikentää riskialleelien vaikutuksia muistin heikkenemiseen [363] ja suojata Alzheimerin taudin kehittymiseltä [364 365]. Järjestelmällinen katsaus 16 tutkimukseen, joissa oli yhteensä 163 797 osallistujaa, raportoi, että säännöllinen harjoittelu vähensi dementian ja Alzheimerin taudin riskiä 28 prosenttia ja 45 prosenttia [366]. On huomattava, että harjoitukseen liittyvä riskin pieneneminen havaittiin useimmissa yksittäisissä tutkimuksissa riippumatta harjoituksen tiheydestä ja intensiteetistä.

Tutkimukset ehdottavat liikunnan antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia mahdollisina hermosuojan takana olevina mekanismeina [367,368]. Harjoittelun tulehdusta ehkäiseviä seurauksia ovat verenkierron vähentynyt IL-6, mutta lisääntynyt IL-10 ja IL-1RA, pienempi Treg-määrä, suurempi määrä tulehduksellisia monosyyttejä verenkierrossa ja estynyt monosyyttien toiminta [ 369]. Näiden lisäksi fyysiseen harjoitteluun liittyy vähentynyt vanhenevien T-solujen määrä, lisääntynyt NK-solujen sytotoksisuus ja neutrofiilien fagosytoosi sekä pitemmät telomeerit leukosyyteissä [370]. Lisäksi kohtalainen kardiovaskulaarinen harjoittelu paransi serosuojaa influenssarokotuksen jälkeen iäkkäillä [371]. Immunosensenssin hidastuminen rajoittaisi aivojen ikääntymistä ja kognitiivista heikkenemistä parantamalla immuunivalvontaa ja keskushermoston korjausta.

Lisäksi yksittäinen harjoituskerta lisää BDNF-tasoja, mikä paranee entisestään säännöllisellä harjoittelulla [372]. Mielenkiintoista on, että harjoitukseen liittyvä BDNF:n nousu on selvempää miehillä kuin naisilla. Ketonikappaleiden on myös osoitettu indusoivan BDNF:n ilmentymistä [373 374], mikä mahdollisesti edistää ketogeenisten ruokavalioiden hermoja suojaavaa vaikutusta neurologisissa sairauksissa [375].

CR on toinen interventio, jonka on osoitettu estävän hermosolujen vaurioita. Se johtaa lisääntyneeseen BDNF-ilmentymiseen ja tehostettuun neurogeneesiin [376], aiheuttaa energisen siirtymän glykolyysistä ketonikappaleiden käyttöön, suojaa valkoisen aineen eheyttä ja parantaa pitkäkestoista muistia hiirillä[377]. Rotilla vaihtoehtoinen CR-ohjelma edistää hermosolujen vastustuskykyä kemiallisesti aiheutettuja vaurioita vastaan ​​[378]. Yksi CR-indusoidun hermosolujen suojauksen mekanismi johtuu todennäköisesti oksidatiivisen stressin tukahduttamisesta aivoissa [379 380]. Vakavan CR:n, jossa kalorien saanti pieneni 50 prosenttia, on kuitenkin raportoitu aiheuttavan masentavaa käyttäytymistä rotilla [381]. Alzheimerin taudin hiirimalleissa CR pystyy rajoittamaan amyloidiplakin kertymistä [382 383], mahdollisesti SIRT1:n aktivoitumisen mekanismin kautta. [384].

Kaikista jyrsijöillä saaduista myönteisistä tuloksista huolimatta CR:n hermostoa suojaavat vaikutukset eivät ole kovin selkeitä kädellisillä, kun taas laajat ihmistutkimukset puuttuvat [385]. Siitä huolimatta pieni satunnaistettu kontrolloitu koe ihmisillä ei johtanut merkittävään kognitiivisten toimintojen paranemiseen [386]. Toinen kliininen tutkimus vanhemmilla aikuisilla osoitti parantuneet muistipisteet 3 kuukauden CR:n jälkeen [387]. Lihavilla naisilla, jotka käyttivät 3-kuukauden CR-ruokavaliota [388], raportoitiin parantuneen muistin ja paremman toiminnallisen yhteydet aivotursossa. Laajemmat ihmistutkimukset CR:llä ovat tarpeen neuroprotektiivisten vaikutusten laajuuden ymmärtämiseksi.

Mielenkiintoista on, että BCG-rokotteen on äskettäin osoitettu vähentävän Alzheimerin ja Parkinsonin tautien riskiä BCG-immunoterapiaa saaneilla virtsarakon syöpäpotilailla verrattuna hoitamattomiin potilaisiin [389, 390]. Virtsarakon syövän hoidossa BCG:tä levitetään suoraan virtsarakkoon tavanomaisen ihonsisäisen antoreitin sijaan. Jännittäviä tulevia tutkimusprojekteja olisi arvioida ihonsisäisen BCG:n vaikutuksia hermostoa rappeutuviin sairauksiin ja tutkia taustalla olevia mekanismeja selvittääkseen, onko koulutetulla immuniteetilla roolia hermostoa suojaavissa vaikutuksissa. Tällä hetkellä on meneillään kliininen tutkimus, jossa käytetään ihonsisäisiä BCG-injektioita myöhään alkaneilla Alzheimerin taudilla (NCT04449926).

Päätelmät

Biologinen ikääntyminen on monimutkainen prosessi, johon osallistuvat kaikki organismin järjestelmät. Immuunijärjestelmä on sen keskellä ja on vuorovaikutuksessa kaikkien muiden kanssa. Ikääntyvä immuunijärjestelmä on syyllinen muun muassa vanhusten korkeaan infektioalttiuteen ja ikääntymiseen liittyviin aineenvaihdunta- ja hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Siksi luontaisten ja adaptiivisten immunologisten vasteiden parantaminen on äärimmäisen tärkeää infektioihin liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi ja rokotusvasteen parantamiseksi iäkkäillä yksilöillä. Täällä esittelimme myös suuren määrän tutkimusta, joka vihjasi immuunimuistin uusiin rooleihin aineenvaihdunnan säätelyssä ja terveen keskushermoston ylläpitämisessä. Ikääntymisen lähestyminen kaikista näkökulmista, immuniteetti keskeisenä solmukohtana ja ikääntymistä ehkäisevien toimenpiteiden suunnittelu, jotka kohdistuvat yleisiin mekanismeihin, joihin ikääntyminen vaikuttaa kaikkialla, on järkevä tapa jatkaa tutkimusta. Käyttäytymiseen liittyvät interventiot, kuten kalorirajoitukset ja fyysinen harjoittelu, sekä farmakologiset aineet, kuten metformiini ja resveratroli, pystyvät säätelemään monia ikääntymisen puolia ja ovat tuottaneet lupaavia tuloksia eläinmalleissa ja ihmisissä. Kattava strategia on välttämätön ihmisille, jotka pyrkivät elämään pitkää elämää terveillä suolilla, toimivilla aivoilla ja vailla vakavia infektioita.

julistukset

Eturistiriita Kirjoittajat eivät ilmoittaneet kilpailevia etuja.

Open Access Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Attribution 4.0 International License -lisenssillä, joka sallii käytön, jakamisen, mukauttamisen, jakelun ja jäljentämisen missä tahansa välineessä tai muodossa, kunhan mainitset asianmukaisesti alkuperäisen kirjoittajan. (s)ja lähde, anna linkki Creative Commons -lisenssiin ja ilmoita, onko muutoksia tehty. Tämän artikkelin kuvat tai muu kolmannen osapuolen materiaali sisältyy artikkelin Creative Commons -lisenssiin, ellei materiaalin luottorajassa toisin mainita. Jos materiaali ei sisälly artikkelin Creative Commons -lisenssiin ja käyttötarkoituksesi ei ole lakisääteinen tai ylittää sallitun käytön, sinun on hankittava lupa suoraan tekijänoikeuksien haltijalta. Näet kopion tästä lisenssistä osoitteessa http://creativecommons.org/licenses/by/4.{4}}/.

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x