COVID-hoidon tunnistus ja kehittäminen{0}}

Ota yhteyttä: ali.ma@wecistanche.com

Halie M. Rando, a, b, c Nils Wellhausen, Soumita Ghosh, d Alexandra J. Lee, Anna Ada Dattoli, ja Fengling Hu, James Brian Byrd, g Diane N. Rafizadeh, h, Ronan Lordan, j Yanjun Qi, k Yuchen Sun, k Christian Brueffer, l Jeffrey M. Field, e Marouen Ben Guebila, m Nafisa M. Jadavji, n, o Ashwin N. Skelly, h, p Bharath Ramsundar, q Jinhui Wang, r Rishi Raj Goel ,p YoSon Park,a COVID{0}} Review Consortium, Simina M. Boca,s,t Anthony Gitter,u,v Casey S. Greeneb,c,e,w

COVID{0}}-pandemia on nopeasti kehittyvä kriisi. Maailmanlaajuisen tiedeyhteisön painopisteen siirtyessäSARS-CoV-2virus jaCOVID-19,monia mahdollisia farmaseuttisia lähestymistapoja hoitoon ja ehkäisyyn on ehdotettu. Se, mitä kustakin näistä mahdollisista interventioista tiedettiin, kehittyi nopeasti vuosien 2020 ja 2021 aikana. Tämä nopeatempoinen tutkimusalue tarjoaa tärkeän näkemyksen siitä, miten meneillään olevaa pandemiaa voidaan hallita, ja osoittaa myös tieteidenvälisen yhteistyön voiman ymmärtää viruksen nopeasti ja sovittaa yhteen sen olemassa olevien tai uusien lääkkeiden ominaisuudet. Kuten nykyisen vuosituhannen jatkuva virusepidemioiden uhka osoittaa, nopea ja strateginen vastaus uusiin virusuhkiin voi pelastaa ihmishenkiä. Tässä katsauksessa tutkimme, kuinka erilaiset potilasehdokkaiden terapeuttisten aineiden tunnistamistavat ovat osoittautuneet COVIDin aikana-19.

KEYWORDS COVID-19, arvostelu, terapia

Napsauttamalla voit tarkistaa NZ:n koskemattomuuden

Oppitunnit aiemmista HCoV-epidemioista

Ensiksi,SARS-CoV-2Sen nopea siirtyminen tuntemattomasta viruksesta merkittäväksi maailmanlaajuiseksi uhkaksi oli tiiviisti rinnakkain vuoden 200222003 SARS-epidemian aiheuttaneen vakavaan akuuttiin hengitystieoireyhtymään liittyvän koronaviruksen 1 (SARS-CoV-1) ilmaantumisen kanssa. Ensimmäinen dokumentoitu tapausCOVID-19Kiinan Wuhanissa ilmoitettiin marraskuussa 2019, ja tauti levisi nopeasti maailmanlaajuisesti vuoden 2020 alkukuukausina. Sitä vastoin ensimmäinen SARS-tapaus ilmoitettiin marraskuussa 2002 Kiinan Guangdongin maakunnassa, ja se levisi alueella. Kiinaan ja sitten useisiin maihin eri mantereilla vuoden 2003 ensimmäisellä puoliskolla (3, 8, 9). Itse asiassa genomin sekvensointi paljasti nopeasti COVID{8}}-viruksen olevan uusi beetakoronavirus, joka liittyy läheisesti SARS-CoV-virukseen-1 (10).

Vaikka näiden kahden viruksen väliset yhtäläisyydet eivät ole yllättäviä niiden läheisen fylogeneettisen suhteen vuoksi, on myös joitain eroja siinä, miten virukset vaikuttavat ihmisiin. SARS-CoV-1-infektio on vakava, ja arvioitu SARS-tapausten kuolleisuusaste (CFR) on 9,5 prosenttia (8), kun taas arviot COVID-19:aan liittyvästä CFR:stä ovat paljon alhaisemmat, jopa 2 prosenttia (1). SARS-CoV{{10}} on erittäin tarttuva ja leviää pääasiassa pisaratartuntana. Sen lisääntymisperusluku (R0) on 4 (eli jokainen tartunnan saanut henkilö arvioitiin. tartuttaa neljä muuta ihmistä) (8). Edelleen on kiistanalaista, leviääkö SARS-CoV-2 ensisijaisesti pisaroiden välityksellä vai pääasiassa ilmassa (11–14). Useimmat arviot sen R0:sta ovat välillä 2,5 ja 3 (1). Siksi SARSin uskotaan olevan tappavampi ja tarttuvampi tauti kuin COVID-19.

Kun näiden kahden taudinpurkauksen välillä oli 17-vuoden ero, kansainvälisten toimenpiteiden järjestämiseen käytettävissä olevissa työkaluissa oli suuria eroja. Kun SARS-CoV-1 ilmaantui, uutta HCV:tä ei ollut tunnistettu lähes 40 vuoteen (9). SARS-taudin taustalla olevan viruksen identiteetti pysyi tuntemattomana huhtikuuhun 2003 asti, jolloin SARS-CoV-1 -virus karakterisoitiin Maailman terveysjärjestön (WHO) johtaman maailmanlaajuisen tieteellisen työn avulla (9). Sitä vastoin SARS-CoV{11}} -genomisekvenssi julkaistiin 3. tammikuuta 2020 (10), vain päiviä sen jälkeen, kun kansainvälinen yhteisö sai tiedon uudesta keuhkokuumeen kaltaisesta sairaudesta, joka tunnetaan nyt nimellä COVID{16}}. Vaikka SARS-CoV-1 kuului erilliseen sukulinjaan kahdesta muusta löydöshetkellä tunnetusta HCoV:sta (8), SARS-CoV-2 on läheistä sukua SARS-CoV-1 ja on kauempi sukulainen toiselle vuonna 2012 karakterisoidulle HCoV:lle, Lähi-idän hengitystieoireyhtymään liittyvälle koronavirukselle (MERS-CoV) (15, 16). Merkittäviä ponnisteluja on ponnistettu SARS-CoV-1- ja MERS-CoV-viruksen ymmärtämiseen ja niiden vuorovaikutukseen ihmisisäntien kanssa. Siksi SARS-CoV-2 syntyi hyvin erilaisissa olosuhteissa kuin SARS-CoV-1, mitä tulee tieteelliseen tietämykseen HCV-viruksista ja niiden karakterisointiin käytettävissä olevista työkaluista.

MAHDOLLISET LÄHESTYMISTAVAT COVIDIN HOITOON-19

Terapeuttisissa interventioissa voidaan hyödyntää kahta lähestymistapaa: niillä voidaan lieventää tartunnan saaneelle henkilölle haitallisen infektion vaikutuksia tai ne voivat estää tartunnan leviämistä isännässä häiritsemällä viruksen elinkaarta. Edellisen strategian tavoitteena on vähentää aktiivisen infektion vakavuutta ja riskejä, kun taas jälkimmäisen strategian tavoitteena on estää viruksen replikaatiota, kun yksilö on saanut tartunnan, mikä saattaa jäädyttää taudin etenemisen. Lisäksi voidaan käyttää kahta tärkeää lähestymistapaa sellaisten interventioiden tunnistamiseen, joilla voi olla merkitystä uuden taudin tai uuden viruksen hallinnassa: lääkkeiden uudelleenkäyttöä ja lääkekehitystä. Huumeiden uudelleenkäyttöön kuuluu olemassa olevan yhdisteen tunnistaminen, joka voi tarjota etuja kiinnostuksen yhteydessä (17). Tämä strategia voi keskittyä joko hyväksyttyihin tai tutkimuslääkkeisiin, joista voi olla soveltuvaa prekliinistä tai turvallisuustietoa (17). Lääkekehitys puolestaan ​​tarjoaa mahdollisuuden tunnistaa tai kehittää tiettyyn tarpeeseen spesifisesti sopiva yhdiste, mutta se on usein pitkä ja kallis prosessi, jolle on ominaista toistuva epäonnistuminen (18). Siksi lääkkeiden uudelleenkäyttöä korostetaan yleensä COVID-19-pandemian kaltaisissa tilanteissa, koska siihen on mahdollista reagoida nopeammin.

Jo pandemian alkukuukausina tutkimukset alkoivat julkaista tuloksia COVID-tilanteessa hyväksyttyjen ja tutkittavien lääkkeiden analyyseistä-19. Tämän vasteen nopea aikataulu tarkoitti, että alun perin suurin osa todisteista tuli havainnointitutkimuksista, joissa verrataan potilasryhmiä, jotka saivat ja eivät saaneet hoitoa sen määrittämiseksi, onko sillä saattanut olla vaikutusta. Tämäntyyppinen tutkimus voidaan suorittaa nopeasti, mutta se on hämmentävää. Sitä vastoin satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) ovat kultainen standardi menetelmä toimenpiteen vaikutusten arvioinnissa. Tässä potilaat määrätään ennakoivasti ja satunnaisesti hoito- tai kontrolliolosuhteisiin, mikä mahdollistaa paljon vahvempien tulkintojen tekemisen; näiden kokeiden tietojen kerääminen kestää kuitenkin paljon kauemmin. Molemmat lähestymistavat ovat osoittautuneet tärkeiksi tietolähteiksi kehitettäessä nopeaa reagointia COVID-19-kriisiin, mutta kun pandemian edetessä ja RCT:istä tulee lisää tuloksia, lopulliset vastaukset ovat tulossa. saatavilla ehdotetuista terapioista. Interventiokliinisissä tutkimuksissa tutkitaan parhaillaan tai on tutkittu useita mahdollisia terapeuttisia aineita ja niiden yhdistelmiä COVIDin-19 hoitoon (kuva 1).

Tämän katsauksen tarkoituksena on tarjota kehittyvä resurssi, joka seuraa COVIDin hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden uudelleenkäyttöä ja kehittämistä koskevien pyrkimysten tilaa-19. Korostamme neljää strategiaa, jotka tarjoavat erilaisia ​​paradigmoja mahdollisten farmaseuttisten hoitojen tunnistamiseen. WHO:n suuntaviivat (20) ja systemaattinen katsaus (21) ovat toisiaan täydentäviä asiakirjoja, joissa esitetään yhteenveto COVID{5}}-hoidosta.

LÄÄKKEIDEN MYÖNTÄMINEN OIREIDEN HALLINTAAN

COVID{{0}} (1) liittyy monenlaisiin oireprofiileihin, joiden vakavuus vaihtelee. Monissa tapauksissa COVID-19 ei ole hengenvaarallinen. Saksan Berliinin sairaalassa tehdyssä COVID-19 -potilailla tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että suurin kuolemanriski liittyi infektioon liittyviin oireisiin, kuten sepsikseen, hengitystieoireisiin, kuten ARDS:iin, ja sydämen ja verisuonten vajaatoimintaan tai keuhkoemboliaan ( 22). Samoin Wuhanissa Kiinassa tehdyssä analyysissä raportoitiin, että hengitysvajaus (liittyy ARDS:iin) ja sepsis/monielinten vajaatoiminta aiheuttivat 69,5 prosenttia ja 28,0 prosenttia kuolleista 82 kuolleen potilaan joukossa (23). COVID-19 on kaksivaiheinen. Ensimmäinen on akuutti vaste, jossa muodostetaan adaptiivinen immuunivaste virukselle ja joka voi monissa tapauksissa lieventää virusvaurioita elimille (24). Toinen vaihe kuvaa vakavampia COVID-tapauksia-19. Täällä potilaat kokevat sytokiinimyrskyn, jossa liiallinen sytokiinien tuotanto tulvii verenkiertoon, mikä johtaa systeemiseen tulehdukseen, immuunijärjestelmän häiriöihin ja monielinten toimintahäiriöihin, jotka voivat johtaa monielinten vajaatoimintaan ja kuolemaan, jos niitä ei hoideta (25). Tässä vaiheessa voi esiintyä ARDS:iin liittyvää hengitysvajetta. Sytokiinien säätelyhäiriöt havaittiin myös SARS-potilailla (26, 27).

COVID{0}}-pandemian alkuaikoina lääkärit yrittivät tunnistaa mahdollisia hoitoja, joista voisi olla hyötyä potilaille, ja joissakin tapauksissa jakoivat kokemuksiaan ja neuvojaan lääketieteellisen yhteisön kanssa sosiaalisen median sivustoilla, kuten Twitterissä (28). Näitä paikan päällä suoritettavia hoitostrategioita voitaisiin myöhemmin analysoida takautuvasti havainnointitutkimuksissa tai tutkia interventioparadigmassa RCT:iden avulla. Useissa merkittävissä tapauksissa käytettiin pienimolekyylisiä lääkkeitä, jotka ovat syntetisoituja yhdisteitä, joiden molekyylipaino on pieni, tyypillisesti alle 1 kDa (29). Pienimolekyyliset farmaseuttiset aineet ovat olleet lääkekehityksen selkäranka siitä lähtien, kun penisilliini löydettiin 1900-luvun alussa (30). Se ja muut antibiootit ovat pitkään olleet pienten molekyylien tunnetuimpia sovelluksia terapiassa, mutta bioteknologinen kehitys, kuten proteiini-proteiini-vuorovaikutusten (PPI:t) ennustaminen, on helpottanut edistystä tiettyjen rakenteiden tarkassa kohdentamisessa pienten molekyylien avulla (30). ). Pienimolekyyliset lääkkeet kattavat nykyään laajan valikoiman terapeuttisia aineita antibioottien lisäksi, mukaan lukien viruslääkkeet, proteiini-inhibiittorit ja monet laajakirjoiset lääkkeet.

LÄHESTYMISTAJAT VIRUKSEN KOHDESTA

Terapeutioilla, jotka kohdistuvat suoraan virukseen itsessään, on potentiaalia estää SARS-CoV-2-tartunnan saaneita ihmisiä kehittämästä mahdollisesti haitallisia oireita (kuva 3). Tällaiset lääkkeet kuuluvat tyypillisesti laajaan viruslääkkeiden luokkaan. Antiviraaliset hoidot estävät viruksen leviämisen isännässä sen sijaan, että tuhoavat olemassa olevia viruksen kopioita, ja näiden lääkkeiden spesifisyys voi vaihdella kapeaan tai laajaan viruskohteiden joukkoon. Tämä prosessi edellyttää viruksen replikaatiosyklin estämistä häiritsemällä yksi kuudesta perusvaiheesta (69). Ensimmäisessä näistä vaiheista virus kiinnittyy isäntäsoluun ja menee sisään endosytoosin kautta. Sitten viruksen päällystys poistuu, mikä on klassisesti määritelty virussisällön vapautumiseksi isäntäsoluun. Seuraavaksi viruksen geneettinen materiaali pääsee ytimeen, jossa se replikoituu biosynteesivaiheen aikana. Kokoamisvaiheen aikana virusproteiinit transloidaan, mikä mahdollistaa uusien viruspartikkelien kokoamisen. Viimeisessä vaiheessa uusia viruksia vapautuu solunulkoiseen ympäristöön. Vaikka viruslääkkeet on suunniteltu kohdistamaan virukseen, ne voivat vaikuttaa myös muihin isäntäprosesseihin ja niillä voi olla ei-toivottuja vaikutuksia. Siksi näiden lääkkeiden tehokkuus ja turvallisuus on arvioitava. Koska uusiin virusuhkiin reagoiva tekniikka on myös kehittynyt viimeisen kahden vuosikymmenen aikana, aiemmille viruksille on tunnistettu useita hoitovaihtoehtoja, joilla voi olla merkitystä COVIDin hoidossa-19.

Monet viruslääkkeet on suunniteltu estämään viruksen geneettisen materiaalin replikaatiota biosynteesivaiheen aikana. Toisin kuin DNA-virukset, jotka voivat käyttää isäntäentsyymejä lisääntyäkseen, RNA-virukset, kuten SARS-CoV-2, ovat riippuvaisia ​​omasta polymeraasistaan, RNA-riippuvaisesta RNA-polymeraasista (RdRP), replikaatiossaan (71, 72). RdRP on siksi mahdollinen kohde RNA-viruksia vastaan ​​suunnatuille viruslääkkeille. RdRP:n häiriintyminen on ehdotettu mekanismi SARS:n ja MERS:n hoidossa ribaviriinilla (73). Ribaviriini on muita virusinfektioita vastaan ​​tehokas viruslääke, jota käytettiin usein yhdessä kortikosteroidien ja joskus interferonilääkkeiden (IFN) kanssa SARS- ja MERS-hoitoon (9). Sen vaikutusten analyysit SARS- ja SARS-CoV-1 -viruksen retrospektiivisissä ja in vitro -analyyseissä eivät kuitenkaan ole olleet vakuuttavia (9). Vaikka IFN:t ja ribaviriini ovat osoittautuneet lupaaviksi MERSin in vitro -analyyseissä, niiden kliininen tehokkuus on edelleen tuntematon (9). Nykyinen COVID{13}}-pandemia on tarjonnut mahdollisuuden arvioida näiden hoitojen kliinisiä vaikutuksia. Yhtenä esimerkkinä ribivariinia käytettiin myös COVID{14}}:n alkuaikoina, mutta retrospektiivinen kohorttitutkimus, jossa verrattiin potilaita, jotka saivat ja eivät saaneet ribivariinia, eivät paljastaneet vaikutusta kuolleisuuteen (74).

Koska nukleotidit ja nukleosidit ovat RNA-synteesin luonnollisia rakennuspalikoita, vaihtoehtoinen lähestymistapa on ollut tutkia nukleosidi- ja nukleotidianalogeja niiden kyvyn inhiboida viruksen replikaatiota. Analogit, jotka sisältävät modifikaatioita nukleotideihin tai nukleosideihin, voivat häiritä keskeisiä prosesseja, mukaan lukien replikaatio (75). Yksittäinen sisällyttäminen ei vaikuta RNA:n transkriptioon; kuitenkin useat liittymistapahtumat johtavat RNA-synteesin pysähtymiseen (76). Yksi COVID-19:n hoitoon harkittu viruslääkeehdokas on favipiraviri (Avigan), joka tunnetaan myös nimellä T-705, jonka Toyama Chemical Co., Ltd. löysi (77). Sen todettiin aiemmin olevan tehokas estämään viruksen monistumista useissa influenssaviruksen alatyypeissä sekä muissa RNA-viruksissa, kuten Flaviviridae ja Picornaviridae vähentämällä plakin muodostumista (78) ja viruksen replikaatiota Madin-Darby-koiran munuaissoluissa. (79). Favipiraviiri (6-flu- oro-3-hydroksi-2-pyratsiinikarboksamidi) toimii puriini- ja puriininukleosidianalogina, joka estää viruksen RNA-polymeraasia annoksesta riippuvalla tavalla useissa RNA-viruksissa, mukaan lukien influenssavirukset (80–84). Biokemialliset kokeet osoittivat, että favipiraviiri tunnistettiin puriininukleosidianalogiksi ja sisällytettiin viruksen RNA-templaattiin. Vuonna 2014 lääke hyväksyttiin Japanissa sellaisen influenssan hoitoon, joka oli vastustuskykyinen tavanomaisille hoidoille, kuten neuraminidaasin estäjille (85). Vaikka favipiraviirin alustavat analyysit havainnointitutkimuksissa sen vaikutuksista COVID{21}}-potilaisiin olivat lupaavia, kahden pienen RCT-tutkimuksen viimeaikaiset tulokset viittaavat siihen, että se ei todennäköisesti vaikuta COVID-19-tuloksiin (liite).

Sitä vastoin toinen nukleosidianalogi, remdesivir, on yksi harvoista COVID{0}} -hoidoista, joka on saanut FDA:n hyväksynnän. Remdesivir (GS-5734) on suonensisäinen viruslääke, jota Gilead Sciences ehdotti mahdolliseksi ebola-virustaudin hoidoksi. Se metaboloituu GS-441524:ksi, adenosiinianalogiksi, joka estää laajan valikoiman polymeraaseja ja välttää sitten eksonukleaasien korjauksen aiheuttaen ketjun päättymisen (86–88). Gilead sai hätäkäyttöluvan (EUA) remdesivirille FDA:lta pandemian alussa (toukokuu 2020), ja sen havaittiin myöhemmin vähentävän kuolleisuutta ja toipumisaikaa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa 60 kokeilupaikkaa, joista 45 oli Yhdysvalloissa (89–92). Myöhemmin WHO:n Solidarity-tutkimus, laajamittainen avoin tutkimus, johon osallistui 11 330 aikuista sairaalapotilasta 405 sairaalassa 30 maassa eri puolilla maailmaa, ei raportoinut remdesivirin vaikutuksesta sairaalakuolleisuuteen, sairaalahoidon kestoon tai sairauden etenemiseen. koneellinen ilmanvaihto (93). Tästä syystä saatetaan tarvita kliinisiä lisätutkimuksia remdesiviristä eri potilasryhmissä ja yhdessä muiden hoitomuotojen kanssa sen käytön tarkentamiseksi klinikalla ja näiden erilaisiin tuloksiin vaikuttavien voimien määrittämiseksi. Remdesivir tarjoaa periaatteellisen todisteen siitä, että SARS-CoV-2 voidaan kohdistaa viruksen replikaation tasolle, koska remdesivir kohdistaa viruksen RNA-polymeraasin suurella teholla. Tällaisten ehdokkaiden tunnistaminen riippuu tietämyksestä uuden uhan virologisista ominaisuuksista. Remdesivirin ja favipiraviirin menestys ja suhteellinen epäonnistuminen korostavat kuitenkin sitä tosiasiaa, että samanlaisilla mekanismeilla toimivat lääkkeet eivät aina tuota samanlaisia ​​tuloksia kliinisissä tutkimuksissa.

Tämä on tuotteemme.

Saat lisätietoja napsauttamalla kuvaa.