Okskarbatsepiinin aiheuttama hypotermia ohimenevän etuaivojen iskemian jälkeen tarjoaa terapeuttisen neurosuojauksen ohimenevän reseptoripotentiaalin vanilloidin tyypin 1 ja 4 kautta gerbiileissä osassa 1

Abstrakti:

Tässä tutkimuksessa tutkimme iskemian jälkeisen okskarbatsepiinihoidon (OXC; kouristuksia estävä yhdiste) hermostoa suojaavaa vaikutusta ohimenevän etuaivojen iskemian aiheuttamaa iskeemistä vauriota vastaan ​​ja sen mekanismeja gerbiileissä.

Okskarbatsepiini on lääke, jota käytetään mielenterveyssairauksien, kuten masennuksen ja ahdistuksen, hoitoon. Monet ihmiset pelkäävät, että okskarbatsepiinin käyttö vahingoittaa heidän muistiaan. Onko tämä huoli kuitenkin perusteltu?

Ensinnäkin meidän on ymmärrettävä, että muistin muodostuminen on monimutkainen prosessi ihmisen aivoissa. Aivojen neuronit välittävät tietoa kemikaalien välillä ajattelu- ja muistitoimintojen saavuttamiseksi. Okskarbatsepiini vähentää serotoniiniksi kutsutun kemikaalin vaikutusta aivoissa ja parantaa siten potilaan tunnetilaa. Tätä lääkettä ei ole erityisesti kohdistettu ihmisten muistitoimintoihin, joten kliinisessä käytännössä se ei yleensä aiheuta haitallisia vaikutuksia ihmisten muistiin.

Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että potilailla, jotka käyttävät okskarbatsepiinia mielenterveyssairauksien, kuten masennuksen ja ahdistuneisuuden, hoitoon, on usein parantunut muisti. Tämä paraneminen voi liittyä heidän emotionaaliseen paranemiseensa, koska emotionaalinen vakaus voi myös parantaa heidän muistikykyään työssä ja elämässä.

Tämä ei tietenkään tarkoita, että meidän pitäisi käyttää okskarbatsepiinia mielellään parantaaksemme muistiamme. Tällaisten lääkkeiden käyttö lääkärin ohjeiden mukaisesti ja annostelu- ja käyttöohjeiden mukaisesti voi vähentää niiden kielteisiä terveysvaikutuksia. Parempi tapa on parantaa muistiasi ja yleistä terveyttäsi todellisilla kasvumenetelmillä, kuten aivojen harjoittelulla ja hyvien elintapojen ylläpitämisellä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että okskarbatsepiini ei vaikuta haitallisesti tavallisten ihmisten muistiin. Kliinisessä hoidossa se voi auttaa joitain potilaita lievittämään mielenterveysongelmia, kuten masennusta ja ahdistusta, ja voi parantaa heidän muistitoimintaansa. Meidän tulee kuitenkin käyttää sitä viisaasti ja varovasti, käyttää sitä lääkärin ohjeiden mukaisesti ja käyttää muita menetelmiä parantaaksemme muistia ja terveyttämme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistiamme, ja Cistanche voi parantaa muistiamme merkittävästi, koska Cistanche on perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanchen teho perustuu sen erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne., jotka voivat edistää aivojen terveyttä monin tavoin.

Napsauta Know-lisäaineita lisätäksesi muistia

Ohimenevä iskemia aiheutettiin etuaivoissa tukkimalla molemmat yhteiset kaulavaltimot 5 minuutin ajaksi normotermisissä olosuhteissa (37 ± 0,2 ◦C). Ikeemisiä gerbiilejä hoidettiin vehikkelillä, hypotermia (koko kehon jäähdytys; 33. 0 ± 0,2 ◦C) tai 200 mg/kg OXC.

Iskemian jälkeiset hoidot vehikkelillä ja hypotermia eivät onnistuneet vähentämään ja parantamaan vastaavasti iskemian aiheuttamaa hyperaktiivisuutta ja kognitiivista heikkenemistä (tila- ja lyhytaikaisen muistin väheneminen). Iskeeminen hoito OXC:llä kuitenkin vähensi merkittävästi yliaktiivisuutta ja kognitiivista heikkenemistä, mikä osoitti, että OXC-hoito alensi merkittävästi ruumiinlämpöä (noin 33 ◦C).

Kun hippokampus tutkittiin histopatologisesti, pyramidisolut (päähermosolut) olivat kuolleita (kadonneet) vehikkelillä käsiteltyjen gerbiilien Cornu Ammonis 1 (CA1) -alakentässä 4 päivänä iskemian jälkeen, mutta nämä solut säilytettiin OXC:llä käsitellyistä gerbiileistä. .

Gerbiileissä, joita hoidettiin OXC:llä iskemian jälkeen, ohimenevän reseptoripotentiaalin vanilloidityypin 1 (TRPV1; yksi ohimenevien reseptoripotentiaalin kationikanavien) ilmentyminen lisääntyi merkittävästi CA1-alueella verrattuna gerbiileihin, joita hoidettiin vehikkelillä ja hypotermialla.

Lyhyesti sanottuna tuloksemme osoittivat, että OXC:n aiheuttama hypotermia ohimenevän aivoiskemian jälkeen suojasi tehokkaasti iskemia-reperfuusiovauriolta lisääntyneen TRPV1:n ilmentymisen ansiosta gerbiilin hippokampuksen CA1-alueella, mikä osoittaa, että TRPV1 on osallisena OXC:n aiheuttamassa hypotermiassa.

Avainsanat: epilepsialääkkeet; kognitio; hippokampus; iskemia-reperfuusio; pyramidisolut; ohimenevät reseptoripotentiaaliset kationikanavat

1. Johdanto

Kehon lämpötila voi vaikuttaa aivoiskemian tuloksiin [1–3]. Hypotermia on yksi aivohalvauksen käytettävissä olevista hoidoista, kuten Stroke Therapy Academic Industry Roundtable -kriteerit arvioivat [4].

Hypotermian neuroprotektiiviset vaikutukset on vakiintunut kokeellisiin malleihin [5,6]. Vaikka tarkkaa mekanismia, jolla hypotermia suojaa hermosolujen kuolemaa vastaan, ei tunneta, hypotermia vaikuttaa todennäköisesti useisiin reitteihin ja estää lopulta hermosolujen kuoleman [7,8]. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa hypotermia johtuu kehon pinnan jäähtymisestä.

Valitettavasti tämä pakkojäähdytysmenetelmä on hidas ja hankala. Kehon tavoitelämpötilan saavuttaminen kestää useita tunteja, ja sitä tulee seurata tarkasti, jotta varmistetaan, että tavoitelämpötila saavutetaan [9].

Viime aikoina on ehdotettu menetelmiä, joissa käytetään aineita aivohalvaushoitoon, keinona alentaa kehon sisälämpötilaa tehokkaammin ja nopeammin kuin pintajäähdytyksellä [10–12].

Siten aineen aiheuttaman hypotermian käyttö voi auttaa voittamaan edellä mainitut esteet. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että epilepsialääkkeillä on hyödyllisiä vaikutuksia kokeellisesti aiheutettujen aivovaurioiden, kuten iskeemisen aivohalvauksen, aivoverenvuotojen ja traumaattisen aivovaurion, aiheuttamien hermosolujen vaurioiden ehkäisyyn [13]. –15].

OXC on kouristuksia ehkäisevä yhdiste, jota käytetään yleisesti epilepsian hoidossa [16]. OXC:n suuren mekanismin on raportoitu estävän jänniteriippuvaisia ​​natriumkanavia [17].

Lisäksi OXC:llä on hyödyllisiä vaikutuksia estämällä solunulkoisen glutamaatin vapautumista ja muuttamalla toistuvaa depolarisaatiota [18]. Lisäksi OXC vähentää Ca2+-virtausta estämällä synaptisten Ca2+-kanavien rotan hippokampuksen viipaleissa [19].

Erityisesti raportoimme äskettäin, että OXC-hoito ohimenevän etuaivojen iskemian jälkeen gerbiileissä antoi hermosuojan iskeemisiä vaurioita vastaan ​​aktivoimalla Nrf2-puolustusreitin [20].

OXC:n neuroprotektiivisen vaikutuksen mekanismi iskeemisiä vaurioita vastaan ​​on kuitenkin edelleen epäselvä. On raportoitu, että ohimenevät reseptoripotentiaaliset kationikanavat (TRP-kanavat) ovat avainasemassa lämpötilan säätelyssä [21,22].

TRP-kanavien jäsenistä lyhytaikainen reseptoripotentiaalinen vanilloidityyppi 1 (TRPV1), jota kutsutaan myös kapsaisiini-vanilloidireseptoriksi-1, ilmentyy laajalti keskushermostossa (CNS) [23,24] ja sillä on merkittävä merkitys. rooli lämmönsäätelyssä [25–27].

Lisäksi TRPV4 ei-selektiivisenä kationikanavana reagoi mekaanisiin, lämpö- ja kemiallisiin ärsykkeisiin [28,29].

Huolimatta todisteista, jotka viittaavat siihen, että TRPV:illä on erilaisia ​​fysiologisia rooleja keskushermostossa, niiden patofysiologisista rooleista neurologisissa häiriöissä, erityisesti aivoiskeemisissä vammoissa, tiedetään vain vähän.

TRPV:iden toimintojen perusteella tämän tutkimuksen tavoitteena oli siksi tutkia OXC:n terapeuttisia vaikutuksia iskeemistä vauriota vastaan ​​ja sen mekanismeja hippokampuksessa, joka on erittäin herkkä iskemia-reperfuusiovauriolle, ohimenevän forebrain iskemian (tFI) jälkeen gerbiileissä.

Lisäksi OXC:n terapeuttisia vaikutuksia iskeemistä vauriota vastaan ​​verrattiin koko kehon viilentämiseen (hypotermia).

2. Tulokset

2.1. Kehon lämpötila

Kuten kuviosta 1 näkyy, vehikkelillä (suolaliuoksella) käsiteltyjen gerbiilien ruumiinlämpö ei muuttunut valeleikkauksen jälkeen (huijaus+vehikkeliryhmä) leikkauksen jälkeen.

Kuitenkin gerbiileillä, joita hoidettiin vehikkelillä tFI:n jälkeen (tFI+vehikkeliryhmä), ruumiinlämpö nousi äkillisesti (noin 39 ◦C) tunnin ja kahden tunnin kuluttua tFI:n jälkeen ja sen jälkeen laski vähitellen (normotermia kuuden tunnin kuluttua tFI:n jälkeen).

Gerbiileillä, joita hoidettiin OXC:llä tFI:n jälkeen (tFI+OXC-ryhmä), ruumiinlämpö laski merkittävästi (noin 33 ◦C) yhden ja kahden tunnin kuluttua FI:n jälkeen ja nousi sen jälkeen asteittain (noin 35 ◦C:seen kuuden tunnin kuluttua tFI:n jälkeen): vaikutus oli tilastollisesti merkitsevä (p < 0,05) verrattuna tFI+-ajoneuvoryhmään (kuva 1).

Hypotermialla (HyT, koko kehon jäähdytys) hoidetut inkeriput (tFI+HyT-ryhmä), kehon lämpötilan muutos oli samanlainen kuin tFI+OXC-ryhmässä.

Kuva 1. Kehon lämpötilan muutokset kuuden tunnin ajan tFI- tai valeleikkauksen jälkeen. Kehon lämpötila oli merkittävästi alhainen tFI+HyT- ja tFI+OXC-ryhmissä verrattuna tFI+ajoneuvoryhmään.

Valkoinen nuoli osoittaa hypotermian induktion ja OXC-hoidon ajan. Palkki ilmaisee keskiarvot ± SEM (n {0}} kullekin ryhmälle; * p < 0,05 vs. huijaus+ajoneuvoryhmä, # p < 0,05 vs. tFI+ajoneuvon vastaava aika ryhmä). BL, perusviiva; OP, leikkaus (huijaus tai niiden aiheuttaminen).
2.2. Hyperaktiivisuus

Hyperaktiivisuuden muutoksen tutkimiseksi kaikissa ryhmissä suoritettiin spontaani motorinen aktiivisuus (SMA) -testi (kuva 2).

Vale+ajoneuvoryhmässä ajettu matka oli keskimäärin 208,4 m. Keskimääräiset kuljetut etäisyydet (211,0 m ja 207,9 m, vastaavasti) thesham+HyT- ja vale+OXC-ryhmissä olivat samanlaiset kuin vale+ajoneuvoryhmässä.

Kuitenkin tFI+ajoneuvo- ja tFI+HyT-ryhmissä keskimääräiset kuljetut etäisyydet (600,1 m ja 588,4 m, vastaavasti) kasvoivat merkittävästi verrattuna thesham+ajoneuvo -ryhmään. Sitä vastoin tFI+OXC-ryhmän gerbiilit kulkivat merkittävästi lyhyemmän matkan (239,1) kuin tFI+ajoneuvoryhmässä.

Kuva 2. SMA-testi 24 tuntia huijauksen tai leikkauksen jälkeen. Ryhmissä tFI+ajoneuvo ja tFI+HyT keskimääräiset ajetut matkat olivat merkitsevästi pidempiä kuin arvioitiin vale+ajoneuvo -ryhmässä.

Sitä vastoin tFI+OXC-ryhmässä keskimääräinen kuljettu matka oli samanlainen kuin Thesham+ajoneuvoryhmässä. Palkit osoittavat keskiarvon ± SEM (n=7 kullekin ryhmälle; * p < 0.05 vs. huijaus+ajoneuvoryhmä ja # p < 0,05 vs. vastaava aika tFI+ajoneuvoryhmä).

2.3. Kognitiiviset toiminnot

2.3.1. Spatiaalinen muisti

Avaruusmuistin muutoksen tutkimiseksi kaikissa ryhmissä suoritettiin radial arm maze -testi (RAMT) (kuva 3A). Yksi, kaksi ja kolme päivää ennen tFI- tai valeleikkausta muutokset virheiden määrässä eivät olleet merkitsevästi erilaisia ​​kaikissa ryhmissä: tämä löytö osoittaa, että kaikki eläimet olivat käyneet läpi samanlaisen esikoulutuksen RAMT:lle.

Allsham-ryhmissä merkittävää eroa virheiden määrässä ei havaittu joka kerta (yksi päivä, kaksi päivää, kolme päivää ja neljä päivää) valeleikkauksen jälkeen.

Toisaalta tFI+ajoneuvo -ryhmässä virheiden määrät olivat merkittävästi suurempia kuin huijausajoneuvo -ryhmässä tFI-leikkauksen jälkeisinä päivinä 1, 2, 3 ja 4. Lisäksi tFI+HyT-ryhmässä arvioidut luvut olivat samanlaisia ​​kuin tFI+ajoneuvoryhmässä.

Kuitenkin tFI+OXC-ryhmässä virheiden määrä oli merkittävästi pienempi kuin tFI+ajoneuvoryhmässä.

Kuva 3. (A) RAMT:n virheiden keskimääräiset määrät kaikissa kuudessa ryhmässä 72, 48 ja 24 h ennen tFI/huijausoperaatiota ja 24, 48, 72 ja 96 h tFI/huijausoperaation jälkeen.

Virheluku tFI+OXC-ryhmässä pieneni merkittävästi 48 tunnista tFI:n jälkeen verrattuna siihen intFI+-ajoneuvoon. (B) Latenssiaika (sekunteina) PAT:ssa kaikissa ryhmissä 24 tuntia ennen tFI/huijausoperaatiota ja 96 tuntia tFI/huijausoperaation jälkeen.

tFI+OXC-ryhmässä esitetty latenssiaika oli merkittävästi pidentynyt verrattuna tFI+-ajoneuvoryhmän vastaavaan. Palkit osoittavat keskiarvon ± SEM(n=7 kullekin ryhmälle; * p < 0.05 vs. huijaus+ajoneuvoryhmä; # p < 0,05 vs. thetFI vastaava aika +ajoneuvoryhmä).

2.3.2. Lyhytaikainen muisti

Passiivinen välttelytesti (PAT) suoritettiin lyhytkestoisen muistin muutosten tutkimiseksi kaikissa ryhmissä (kuvio 3B). Yhtä päivää ennen tFI- tai valeleikkausta ei havaittu merkittäviä eroja latenssiajassa kaikissa ryhmissä: tämä havainto viittaa siihen, että kaikille gerbiileille oli tehty identtinen esikoulutus.

Kaikissa valeryhmissä latenssiaika arvioitiin päivänä 4 tFI:n jälkeen ja oli samanlainen kuin päivää ennen tFI:tä. Kuitenkin tFI+ajoneuvoryhmässä saatiin merkittävästi lyhentynyt latenssiaika päivänä 1 tFI:n jälkeen.

Lisäksi latenssiaika tFI+HyT-ryhmässä oli samanlainen kuin tFI+ajoneuvoryhmässä. Sitä vastoin tFI+OXC-ryhmässä arvioitu latenssiaika oli merkittävästi pidempi verrattuna tFI+ajoneuvoryhmässä esitettyyn.

2.4. TRPV1- ja TRPV4-tasot

Muutoksia TRPV1:n ja TRPV4:n ilmentymistasoissa kaikkien ryhmien CA1-alueilla tutkittiin käyttämällä Western blot -tekniikkaa (kuvio 4).

Kaikissa valeryhmissä TRPV1-taso havaittiin pohjimmiltaan, eikä merkitsevää eroa TRPV1-tasossa havaittu valeryhmien välillä (kuvio 4A, B).

tFI+-vehikkeliryhmässä TRPV1-taso säilyi kaksi päivää tFI:n jälkeen (kuvio 4A, B). Myös tFI+HyT-ryhmässä TRPV1-taso muuttui merkittävästi vasta kaksi päivää tFI:n jälkeen (kuvio 4A, B).

Näissä kahdessa ryhmässä neljä päivää tFI:n jälkeen havaittiin merkittävä lasku TRPV1-tasossa (37,1 % ja 39,8 % vs. vale+vehikkeliryhmä, vastaavasti) (kuvio 4A, B).

Kuitenkin tFI+OXC-ryhmässä TRPV1-taso parani merkittävästi (154,8 % vs. vale+vehikkeliryhmä) 30 minuutin kohdalla tFI:n jälkeen, ja kohonnut TRPV1-taso säilyi neljään päivään tFI:n jälkeen (kuvio 4A, B).

Kuva 4. (A) Edustavat TRPV 1:n immunoblottit kaikissa ryhmissä 30 min, 12, 24, 48 ja 96 tunnin kuluttua FI:n tai valeleikkauksen jälkeen.

TFI+vehikkeli- ja tFI+HyT-ryhmissä sekä TRPV1- että TRPV4-tasot eivät muuttuneet merkittävästi ennen kuin 48 tuntia tFI:n jälkeen, mutta ne laskivat huomattavasti 96 tunnin kuluttua tFI:stä verrattuna vastaavaan vale+vehikkeliryhmään.

tFI+OXC-ryhmässä TRPV1- ja TRPV4-tasot paranivat merkittävästi 30 minuutin ja 12 tunnin kohdalla tFI:n jälkeen, ja kohonneet tasot säilyivät 96 tuntiin tFI:n jälkeen. (B, C) Proteiinitasot normalisoituivat TRPV1:n (B) ja TRPV4:n (C) -aktiiniksi.

Palkit osoittavat keskiarvon ± SEM (n {{0}} kullekin ryhmälle; * p < 0,05 vs. vale+ajoneuvoryhmä, # p < 0,05 vs. tFI+:n vastaava aika ajoneuvoryhmä).

TRPV4-taso löydettiin pohjimmiltaan kaikista valeryhmistä, eikä merkitsevää eroa tasossa havaittu valeryhmien välillä (kuvio 4A, C). tFI+vehicle- ja tFI+HyT-ryhmissä TRPV4-taso muuttui vasta kaksi päivää tFI:n jälkeen (kuvio 4A, C).

Näissä ryhmissä TRPV4-taso laski merkittävästi (39,8 % ja 43,6 % vs. vale+vehicle-ryhmä, vastaavasti) neljänä päivänä tFI:n jälkeen (kuvio 4A, C).

tFI+OXC-ryhmässä TRPV4-taso nousi kuitenkin merkitsevästi (132,1 % vs. vale+vehikkeliryhmä) 12 tunnin kuluttua FI:n jälkeen, ja kohonnut taso säilyi neljään päivään tFI:n jälkeen (kuvio 4A, C).

For more information:1950477648nn@gmail.com