Humoraalinen immuniteetti MRNA SARS-CoV-2 -rokotteen jälkeen allogeenisilla HCT-saajilla – parantamisen varaa ja paljon opittavaa

"Toimiiko rokote? Pitäisikö minun tarkistaa vasta-ainetiitteri? Miten tulkitsen tulokset"? Tämänkaltaiset kysymykset hematopoieettisten solujen siirron (HCT) saajilta ja heidän terveydenhuollon ammattilaisilta ovat tällä hetkellä päivittäistä todellisuutta hematologeille/onkologeille ja infektiotautilääkäreille.

Haasteenamme on tarjota näyttöön perustuvia vastauksia immuunipuutteisille potilaille perusperiaatteista, joilla he voivat jatkaa elämäänsä jatkuvasti kehittyvässä maailmassa, jossa SARS-CoV-2 on tullut jäädäkseen. Allogeenisen HCT:n saajille vastaukset näihin kysymyksiin ovat erityisen kiireellisiä, koska havaittu kokonaiseloonjäämisaste on vain 68 prosenttia kuukauden sisällä COVID{5}}-diagnoosin jälkeen.

Allogeenisuus viittaa samaan lajiin kuuluvien, mutta geneettisesti eroavien yksilöiden väliseen sekoitukseen. Allotyypeillä, joilla on sama veriryhmä, on yleensä korkeampi vastavuoroinen tunnustaminen ja pienempi hyljintä immuniteetin suhteen. Tämä johtuu siitä, että niiden leukosyyttiantigeenit (HLA) ovat samankaltaisia, mikä tekee niistä vähemmän antigeenisesti heterogeenisiä keskenään. Eri verityyppien allografteilla on kuitenkin yleensä korkea immuniteetin hyljintäreaktio. Tämä johtuu siitä, että niiden HLA-erot ovat suuret ja ne tuottavat ilmeisiä antigeenisiä heterogeenisiä reaktioita keskenään, mikä laukaisee immuunijärjestelmän tuottamaan tulehdus- ja hylkimisreaktioita. Allografteissa vastaanottajille annetaan immunosuppressantteja hylkimisreaktion vähentämiseksi.

Lisäksi sellaisen allogeenisen luovuttajan valinta, jolla on korkea HLA-sovitusaste, lisää onnistuneen transplantaation todennäköisyyttä. Siksi voidaan sanoa, että allogeenisen ja immuniteetin välinen suhde määräytyy pääasiassa niiden HLA-sovituksen perusteella. Joten elämässämme meidän on ymmärrettävä immuniteetin parantamisen merkitys. Cistanche voi parantaa immuniteettia elämässämme. Cistanche sisältää erilaisia ​​biologisesti aktiivisia ainesosia, kuten polysakkarideja, kahta sientä ja Huang Li. jne. Nämä ainesosat voivat stimuloida erilaisia ​​immuunijärjestelmän soluja ja lisätä niiden immuunitoimintaa.

Napsauta cistanchen terveyshyötyjä

Le Bourgeois ja kollegat2 tarjoavat joitakin ensimmäisiä tietoja näiden tärkeiden kysymysten tiedoksi. He suorittivat yhden keskuksen prospektiivisen havainnointitutkimuksen kahdesta annoksesta BNT162b2 lähetti-RNA (mRNA) -rokotetta (Pfizer-BioNTech), jotka annettiin 117 allogeeniselle HCT:n vastaanottajalle yli 3 kuukautta HCT:n jälkeen ja ilman aktiivista siirrännäis-isäntätautia ( GVHD). Sitoutumisvasta-ainevasteet (IgG) SARS-CoV-2-piikkiproteiinin reseptoriin sitoutuvaan domeeniin testattiin semikvantitatiivisella määrityksellä (Elecsys® anti-SARS-CoV-2-S) juuri ennen ja mediaani oli 35 päivää toisen rokoteannoksen jälkeen.

Ensimmäisen annoksen jälkeen 54 prosenttia osallistujista serokonvertoitui (tiitteri 0,8 mielivaltaista yksikköä [AU]/ml) mediaanitiittereillä 15,8 AU/ml. Toisen annoksen jälkeen 83 prosenttia osallistujista oli seropositiivisia. Kvantitaation ylärajan (250 AU/ml) ylittäviä tiittereitä havaittiin 3,4 prosentilla osallistujista ensimmäisen rokotteen jälkeen verrattuna 61,5 prosenttiin toisen rokotteen jälkeen, vaikka laimennuksia ei tehty todellisten tiitterien määrittämiseksi.

Kaikille neljälle potilaalle, joilla oli aiempi COVID-19-infektio, kehittyi tiitterit yli 250 AU/ml. Kliinisten ja immunologisten ominaisuuksien mukaan ositettuna vasteet olivat huomattavasti alhaisemmat (50 prosenttia -65 prosenttia) potilailla, jotka oli rokotettu 12 kuukauden sisällä HCT:stä, ja potilailla, joilla oli lymfopenia (<1000 cells/μL) or on immunosuppression; these individuals also had lower absolute titers. There were no serious adverse events based on questionnaires administered for the first 7 days after each vaccine dose, although no details were provided about the incidence of GVHD exacerbations.

Nämä tiedot antavat samanlaisen kuvan verrattuna äskettäin raportoituihin tutkimuksiin allogeenisilla HCT-saajilla ja muilla erittäin immuunipuutteisilla potilailla. Vastaavasti suunnitellussa tutkimuksessa, johon sisältyi allogeenisiä HCT-saajia, jotka saivat 2-annos-mRNA SARS-CoV-2 -rokotteen ja jotka testattiin samalla serologisella määrityksellä, serokonversio havaittiin 75 prosentilla 57 testatusta osallistujasta mediaanitiittereillä. 178 AU/ml.3 SARS-CoV-2-spesifiset T-soluvasteet dokumentoitiin entsyymi-immuuniabsorbenttipistemäärityksellä 19 prosentilla 37 testatusta yksilöstä, jotka kaikki myös serokonvertoituivat. Kuten nykyisessä tutkimuksessa, suurin osa osallistujista oli myös yli 12 kuukautta HCT:n jälkeen, ja serokonversio liittyi positiivisesti pidempään kestoon HCT:n jälkeen. Kirjoittajat osoittivat myös positiivisen yhteyden serokonversion ja korkeamman CD19 plus B-solumäärän (mutta ei CD4 plus T-solumäärän) välillä.

Noin 5 prosentille potilaista kehittyi ohimeneviä asteen 3-4 sytopenioita ja 5 prosentille GVHD:n paheneminen jokaisen rokotuksen jälkeen, mutta ilmenemismuotoja saatiin helposti hallintaan immunosuppressantteilla. Toinen tutkimus osoitti samanlaisia ​​haittavaikutuksia ja päätteli, että mRNA SARS-CoV-2 -rokotteet näyttävät olevan suhteellisen turvallisia allogeenisen HCT:n jälkeen.4

Näiden ensimmäisten havainnointiraporttien havainnot ovat yhdenmukaisia ​​allogeenisten HCT-saajien odotettujen rokotevasteiden kanssa, jotka perustuvat muita rokotteita käyttäviin tutkimuksiin. Ohjeissa suositellaan yleensä rutiininomaisten ei-elävien rokotteiden antamista vähintään 6 kuukautta sen jälkeen, kun HCT on antanut immuunijärjestelmän palautumismallin ja suhteellisen huonon vasteen (<50%) at earlier time points, although earlier vaccination can be considered for pathogens such as influenza in the context of community outbreaks.5 

Satunnaistetussa noninferiority-tutkimuksessa, jossa 7-valenttinen pneumokokki-konjugaattirokote (PCV7; Prevnar) 3-annossarja annettiin 3 kuukauden ja 9 kuukauden kuluttua allogeenisesta HCT:stä, samanlainen vasteprosentti, noin 80 prosenttia, osoitettiin. , vaikka humoraalinen immuunivaste näytti olevan vähemmän kestävä varhaisessa rokotuskohortissa.

Niistä osallistujista, jotka eivät saaneet vastetta, myöhempi rokotus 23-valenttisella pneumokokkipolysakkaridirokotteella (PPV23) johti serokonversioon vielä 41 prosentilla. Tällaisten historiallisten tietojen perusteella National Comprehensive Cancer Network ja muut säätiöt suosittelevat SARS-CoV-2-rokotuksen harkitsemista jo 3 kuukautta HCT:n jälkeen.

Pelkästään Yhdysvalloissa tehdään reilusti yli 10 000 allogeenistä HCT:tä vuodessa, joten suurella potilasjoukolla on edelleen suuri riski sairastua COVID-tautiin-19. Vaikka yleiset rokotusvasteet ovat rohkaisevia raportoiduissa tutkimuksissa, kohorteissa hallitsivat potilaat yli 12 kuukautta HCT:n jälkeen, ja rokotevasteet olivat vähemmän vakuuttavia aikaisemmilla jaksoilla HCT:n jälkeen. Lisäksi serokonvertoituneiden joukossa saavutetut absoluuttiset vasta-ainetiitterit ovat huomattavasti alhaisemmat kuin terveillä kontrolleilla, jotka ovat tyypillisesti yli 1000 AU/ml.6

Vaikka olemme oppineet paljon terveiden ja immuunipuutteisten potilaiden SARS-CoV{1}}-rokotuksesta, moniin kysymyksiin on vielä vastattava. Sellaisen vasta-ainetiitterin kynnyksen etsiminen, joka ennustaa tarkasti suojan infektioilta ja taudeilta, jatkuu, mutta annos-vastesuhde on todennäköinen. Mikään saatavilla olevista tutkimuksista HCT:n saajilla ei raportoi neutraloivia vasta-ainetiittereitä, jotka eivät välttämättä korreloi täysin sitoutuvien vasta-ainetiittereiden kanssa, mutta jotka ovat parempia korvikkeita suojaamaan vakavalta COVID-virukselta-19.7

Ymmärrämme SARS-CoV-2-spesifisten T-soluvasteiden esiintymistiheydestä ja luonteesta on edelleen rajallinen tässä potilaspopulaatiossa. Lisäksi ei ole olemassa vakiintuneita kliinisiä tai immunologisia muuttujia, jotka ennustavat rokotevastetta millekään rokotteelle HCT-potilailla. Lopuksi, kaikki saatavilla olevat tiedot HCT:n jälkeen ovat peräisin potilailta, jotka saavat mRNA SARS-CoV-2 -rokotteita; muiden formulaatioiden immunogeenisyys voi vaihdella.

Käytettävissä olevat tiedot osoittavat yhdessä, että SARS-CoV-2-rokotuksen tulisi jatkossakin olla prioriteetti allogeenisen HCT:n jälkeen, mutta se on vain yksi osa laajempaa hallintastrategiaa.

Toistaiseksi potilaiden, jotka ovat ensimmäistä vuotta HCT:n jälkeen tai joilla on muuten immuunivaste heikentynyt, tulee pitää SARS-CoV{1}} vakavana uhkana rokotuksesta huolimatta ja noudattaa heille jo tuttua käyttäytymistä: välttää altistumista suurelle riskille, peittää käsihygieniasta ja varmistaa, että heidän läheiset kontaktinsa rokotetaan. Strategiat HCT-saajien suojelemiseksi SARS-CoV-2-tartunnalta ovat edelleen erittäin tärkeitä lääketieteellisille yhteisöille. Tutkittavana olevat lähestymistavat sisältävät homologiset tai heterologiset tehosterokotteet, joille on olemassa kliininen ennakkotapaus, jossa käytetään tavallisia (esim. hepatiitti B -virus) tai SARS-CoV-2 -rokotteita muissa yhteyksissä. Profylaktisia monoklonaalisia vasta-aineita tai T-soluinfuusioita koskevia kokeita on myös meneillään.

Tartunnan saaneille henkilöille on tällä hetkellä saatavilla erilaisia ​​hoitomuotoja, mutta tehokkaita viruslääkkeitä, joita voidaan antaa helposti sekä sairaalan sisällä että ulkopuolella, tarvitaan edelleen kipeästi. Tässä raportoidut alustavat havainnot ovat syitä optimismiin, mutta silti on selvästi parantamisen varaa ja paljon muuta opittavaa COVID{0}} ehkäisystä ja hallinnasta allogeenisen HCT:n jälkeen.

ARTIKKELITIEDOT

Julkaistu: 14. syyskuuta 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.27454

Open Access: Tämä on avoimen pääsyn artikkeli, joka jaetaan CC-BY-lisenssin ehtojen mukaisesti. © 2021 Hill JA. JAMA-verkko auki.

Vastaava kirjoittaja: Joshua A. Hill, MD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, 1100 Fairview Ave N, Mail Stop E4-100, Seattle, WA 98109 (jahill3@fredhutch.org).

Tekijän jäsenet: Rokote- ja tartuntatautiosasto, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington; Allergia- ja tartuntatautien osasto, Washingtonin yliopisto, Seattle.

Eturistiriitailmoitukset:

Dr. Hill raportoi Gilead Sciencesin apurahoista ja henkilökohtaisista maksuista; henkilökohtaiset maksut Amplyxilta; Allovirin apurahat ja henkilökohtaiset maksut; henkilökohtaiset maksut Allogene-terapia-, CRISPR-, CSL Behring-, Optum Health- ja Octapharmalta; Takedan apurahat ja henkilökohtaiset palkkiot; ja Kariuksen apurahat jätetyn työn ulkopuolelta.

Muita lahjoituksia:

Kirjoittaja kiittää Paul Carpenteria, MBBS, ja Ashley Sherridiä, Ph.D. (molemmat Fred Hutchinson Cancer Centeristä, Seattlesta, Washingtonista), heidän oivalluksistaan ​​ja käsikirjoituksen arvioinnista. Heille ei maksettu korvausta.

VIITTEET

1. Sharma A, Bhatt NS, St Martin A, et ai. COVID-19:n kliiniset ominaisuudet ja tulokset hematopoieettisten kantasolusiirtojen vastaanottajilla: havainnollinen kohorttitutkimus. Lancet Haematol. 2021;8(3):e185-e193. doi:10. 1016/S2352-3026(20)30429-4

2. Le Bourgeois A, Coste-Burel M, Guillaume T, et ai. Turvallisuus ja vasta-ainevaste 1 ja 2 BNT162b2-mRNA-rokoteannoksen jälkeen allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron vastaanottajilla.JAMA Netw Open. 2021;4(9): e2126344. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.26344

3. Ram R, Hagin D, Kikozashvilli N, et ai. BNT162b2 mRNA COVID-19 -rokotteen turvallisuus ja immunogeenisyys potilailla allogeenisen HCT- tai CD19-pohjaisen CART-hoidon jälkeen – yhden keskuksen prospektiivinen kohorttitutkimus. Transplant Cell Ther. 2021;(kesäkuu):S2666-6367(21)01027-7. doi:10.1016/J.JTCT.2021.06.024

4. Ali H, Ngo D, Aribi A, et ai. SARS-CoV-2 hätäkäyttöön hyväksyttyjen rokotteiden turvallisuus ja siedettävyys allogeenisten hematopoieettisten kantasolusiirtojen vastaanottajat. Transplant Cell Ther. 2021;(heinäkuu):S2666-6367(21)01073-3. doi:10. 1016/j.jtct.2021.07.008

5. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et ai.; Kansainvälisen veren ja luuytimen tutkimuksen keskus; Kansallinen luuytimen luovuttajaohjelma; European Blood and Marrow Transplant Group; American Society of Blood and Marrow Transplantation; Kanadan veren ja luuytimen siirtoryhmä; Infectious Diseases Society of America; Society for Healthcare Epidemiology of America; Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada; Tautien torjunta- ja ehkäisykeskukset. Ohjeet tarttuvien komplikaatioiden ehkäisemiseksi hematopoieettisten solujen siirron saajien keskuudessa: globaali näkökulma. Biol Veriytimensiirto. 2009;15(10):1143-1238. doi:10. 1016/j.bbmt.2009.06.019

6. Herishanu Y, Avivi I, Aharon A, et ai. BNT162b2 mRNA COVID-19 -rokotteen teho potilailla, joilla on krooninen lymfaattinen leukemia. Veri. 2021;137(23):3165-3173. doi:10.1182/veri.2021011568

7. Dispinseri S, Secchi M, Pirillo MF, et ai. SARS-CoV-2 -vasta-ainevasteiden neutralointi oireellisessa COVID-19:ssa on jatkuvaa ja ratkaisevaa selviytymisen kannalta. Nat Commun. 2021;12(1):2670. doi:10.1038/s{10}}

For more information:1950477648nn@gmail.com