Hsv{0}} Erityinen humoraalinen vaste ja Cistanche Tubulosan mahdollinen rooli Parkinsonin taudin patogeneesissä

Abstrakti:Parkinsonin tauti (PD) on etenevä liikkumiseen vaikuttava neurologinen häiriö, jonka syytä ei tunneta; Sekä geneettisten että ympäristötekijöiden uskotaan osallistuvan taudin puhkeamiseen ja etenemiseen. Erityisesti tyypin 1 herpes simplex -viruksen (HSV-1) epäillään olevan osallisena Parkinsonin taudissa. Parillinen immunoglobuliinin kaltainen tyypin 2 reseptori alfa (PILRA) on estävä reseptori, joka vähentää tulehdusta ja ilmentyy synnynnäisissä immuunisoluissa. PILRA rs1859788 -polymorfismi suojaa Alzheimerin taudilta ja liittyy jopa HSV{5}}-vasta-ainetiittereihin, mutta PD:stä ei ole saatavilla tietoja. Analysoimme PD:n (n=51) ja iän ja sukupuolen mukaan vastaavat terveet kontrollit (HC; N=73). Tulokset osoittivat, että HSV{10}}-vasta-ainetiitterit olivat merkittävästi korkeammat PD-ryhmässä kuin HC-ryhmässä, ja sytomegaloviruksen (CMV) tai ihmisen herpesviruksen tyypin 6 (HHV-6) vasta-ainetiitterit olivat merkittävästi korkeammat HC-ryhmässä. ryhmässä kuin HC-ryhmässä (p=0.045). Samanaikaisesti hiirillä, joita käsiteltiin cistanche-uutteella, oli vähemmän HSV{15}}-vasta-aineita kuin hiirillä, joita ei käsitelty cistanche-uutteella. Tuloksemme viittaavat siihen, että HSV-1 on osallisena PD:ssä ja viittaa mahdolliseen vuorovaikutukseen PILRA-geenipolymorfismin jacistanchetubulosa tämän neuropatologian kanssa.

Avainsanat: cistanche; Parkinsonin tauti; HSV-1; parillinen immunoglobuliinin kaltainen tyypin 2 reseptori alfa; vasta-ainetiitterit; kuntoutus

1. Esittely

Parkinsonin tauti (PD) on yksi yleisimmistä neurodegeneratiivisista sairauksista, ja sitä sairastaa noin 2 prosenttia vanhuksista ja noin 6 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. Se on etenevä neurologinen sairaus, joka heikentää liikettä [1]. Yleisimmät PD:n oireet ovat lepovapina, asennon epävakaus, hidas liike, jäykkyys ja ei-motoriset oireet, kuten dysfagia. Parkinsonin taudille on tunnusomaista neuronien menetys substantia nigrassa, mikä saattaa johtua alfa-synaptisten nukleoproteiinien väärin laskostuneiden ja aggregoituneiden muotojen kerääntymisestä Louiessa. Alfa-synaptinen nukleoproteiini on 140 aa:n proteiini, joka sijaitsee presynaptisessa terminaalissa. Sen tarkkaa roolia ei täysin ymmärretä, mutta se näyttää säätelevän välittäjäaineiden vapautumista säätelevien SNARE-kompleksien määrää.

Krooninen hermotulehdus, oksidatiivinen stressi, autofagian keskeytys ja mikrogliasolujen aiheuttama mitokondrioiden toimintahäiriö ovat tyypillisiä patologisia piirteitä. Tällä hetkellä taudille ei ole parannuskeinoa, mutta dopaminergisiä hoitoja, kuten levodopa- ja dopamiiniagonisteja ja kiistansuutetta, käytetään yleisesti motoristen oireiden hallintaan. Parkinsonin taudin syytä ei tunneta, mutta epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet vahvan korrelaation geneettisten ja ympäristötekijöiden välillä taudin alkaessa ja etenemisessä. Tämän seurauksena tautiin liittyy useita viruksia: influenssa A, tuhkarokko, C-hepatiittivirus ja herpesvirus.

Kuva: Faw Cistanche

Herpesviruksista erityisesti ihmisen herpes simplex -viruksen tyyppi 1 (HSV-1) epäillään vahvasti osallisena taudissa. Tämän seurauksena korkeat HSV-1-spesifisten vasta-aineiden tiitterit ja korkeampi HSV-1-infektioiden esiintyvyys on havaittu potilailla, joilla on idiopaattinen PD, vaikka näitä löydöksiä ei aina vahvisteta.

HSV-1 on kaksijuosteinen DNA-virus, joka kuuluu alfaherpesvirusten alaperheeseen ja tartuttaa yleisesti ihmisiä. Ensimmäisen tunteen jälkeen, joka tapahtuu yleensä ennen aikuisuutta, HSV-1 voi aiheuttaa latenssin aistihermosolmuissa; Viruksen uudelleenaktivoitumista havaittiin ajan myötä, mutta isännän immuunivaste kontrolloi niitä. HSV-1 on maailmanlaajuisesti erittäin yleinen infektio, ja noin 67 prosentilla alle 50-vuotiaista väestöstä on todettu olevan tartunnan saaneita. Tutkimukset ovat osoittaneet, että jos tasapaino viruksen uudelleenaktivaation ja isännän immuunivasteen välillä menetetään, HSV-1:n ylireplikaatiosta ja hermotulehduksesta tulee avaintekijöitä PD:n patogeneesissä. Tämä hypoteesi on sopusoinnussa PD:n kaksoisvikateorian kanssa, jonka mukaan taudin alkutapahtuma on patogeeninen reitti, jota pitkin virus pääsee aivoihin mahan ja nenän kautta: havainto, jonka mukaan HSV-1 voi saada aikaan elinikäisen hajusipulin pysyvyys vahvistaa viruksen mahdollista patogeenistä roolia PD:ssä.

HSV-1 voi olla osallisena PD:n lisäksi myös Alzheimerin taudin (AD) patogeneesissä. Siksi:(1) HSV-1-spesifinen IgG-tiitteri ja -affiniteetti olivat korkeammat AD-potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin; (2) HSV-1-vasta-aineen affiniteetti potilailla, joilla oli lievä kognitiivinen vajaatoiminta (MCI), korreloi AD:n muuntumisen kanssa; (3) HSV-1-spesifinen IgG-tiitteri korreloi positiivisesti harmaan aineen tilavuuden ja aivokuoren ohenemisen kanssa AD-potilailla; (4) In vitro ja eläintutkimukset ovat osoittaneet, että HSV-1 indusoi amyloidi-beetan ja hyperfosforyloituneen tau:n kertymistä, jotka ovat taudin avaintekijöitä; (5) Ihmisen hermosoluilla tehdyt in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että HSV{10}} heikentää suoraan autofagiaa ja vähentää amyloidi-beetan hajoamista.

Kuva: Cistanchesin edut

2. Materiaalit ja metodit

2.1. Potilaat ja kontrollit

Mukana oli yhteensä 124 henkilöä: 51 (15 miestä ja 36 naista), joilla oli diagnosoitu Parkinsonin tauti (PD) ja 73 (32 miestä ja 41 naista) ikään ja sukupuoleen sopivaa tervettä kontrollia (HCS). Kaikki tutkittavat rekrytoi Yhdistyneessä kuningaskunnassa sijaitseva säätiö ja osallistui kuntoutusohjelmaan. Hänellä diagnosoitiin PD kliinisen arvioinnin jälkeen, joka perustui MDS:n PD-kliinisen diagnoosin kriteereihin. Sairauden vaikeusaste perustui modifioituun Hoehnin ja Yahrin (H&Y) stagingin ja mds-yhdistettyyn Parkinsonin taudin luokitusasteikko III (MDS-UPDRS-III) pisteisiin jokaisesta potilaasta sekä dopaminergisesta ja ei-dopaminergisesta Parkinsonin vastaisesta hoidosta. Levodopa-ekvivalenttinen päiväannos (LEDD) laskettiin kullekin potilaalle. Tämä tutkimus on Helsingin julistuksen eettisten periaatteiden mukainen; Kaikille koehenkilöille annettiin tietoinen ja kirjallinen suostumus säätiön paikallisen eettisen toimikunnan hyväksymien protokollien mukaisesti. Kaikilta koehenkilöiltä kerättiin kokoveri- ja seeruminäytteet.

2.2. ELISA

2.2.1. Alfa-nukleoproteiinin mittaus

Liukoinen alfa-synukleoproteiini plasmassa kaikista tutkimukseen osallistuneista koehenkilöistä mitattiin käyttämällä kaupallista entsyymikytkettyä immunosorbenttimääritystä (ELISA) valmistajan ohjeiden mukaisesti. Yksinkertaisesti 100 µl näytteen ohentimella laimennettuja plasmanäytteitä (1:2) siirrettiin esipäällystettyihin mikrohuokosiin ja inkuboitiin yön yli 4 ◦C:ssa. Pesupuskurilla pesuvaiheiden jälkeen kuhunkin kuoppaan lisättiin 100 µl leimattua vasta-ainetta ja inkuboitiin 4 °C:ssa 60 minuuttia. Uudelleenpesuvaiheiden jälkeen lisää 100 µl kromogeenistä liuosta jokaiseen kuoppaan ja inkuboi huoneenlämmössä 30 minuuttia. Lopuksi kuhunkin kuoppaan lisättiin 100 ui pysäytysliuosta reaktion pysäyttämiseksi. Reikä luetaan tabletinlukijalla ja reiän optinen tiheys (OD) määritetään 450 nm:ssä. -synukleiinin pitoisuus ilmaistiin yksikköinä ng/ml (herkkyys 0,03 ng/ml).

2.2.2. Herpes-IgG-vasta-aineen määritys

HSV-1, CMV ja HHV-6 IgG-kokonaistiitterit kaikkien koehenkilöiden seerumissa määritettiin. Viruksen IgG-tiitterit havaittiin ELISA:lla. USA ja HHV-6 IgG, Abnova, Taipei, Taiwan) standardiprotokollan mukaisesti. Yksinkertaisesti 100 ui seeruminäytteitä, jotka oli laimennettu sopivalla näytelaimentimella, siirrettiin sopiviin virusantigeenipäällystettyihin polystyreenimikrohuokosiin ja inkuboitiin huoneenlämpötilassa 60 minuuttia. Sitoutumattomien proteiinien poistamiseksi pesupuskurilla suoritettujen puhdistusvaiheiden jälkeen kuhunkin kuoppaan lisättiin 100 μl sopivaa peroksidaasikonjugaattia ja inkuboitiin 60 minuuttia HHV-6 ja 30 minuuttia CMV:n ja HSV:n-1 (HHV) kanssa. -6 ja HSV-1 huoneenlämmössä ja CMV 37 ◦C:ssa). Uudelleenpesuvaiheiden jälkeen kuhunkin kuoppaan lisättiin 100 µl sopivaa kromogeenistä ainetta/substraattiliuosta ja inkuboitiin huoneenlämmössä 15 minuuttia HSV-1 ja CMV ja 20 minuuttia HHV-6. Lopuksi kuhunkin kuoppaan lisättiin 100 µl pysäytysliuosta reaktion pysäyttämiseksi. Reikä luettiin tabletinlukijalla ja reiän optinen tiheys (OD) määritettiin aallonpituudella 450/620 nm. HSV-1-vasta-ainetiitteri ilmaistaan ​​yksiköissä (U), HHV-6-vasta-ainetiitteri ilmaistaan ​​positiivisena indeksinä (PI), CMV-vasta-ainetiitterirokote 201, 686 4/10 ELISA-pakkaus, ilmaistuna missä tahansa yksikössä/ml (AU/ml). HSV-1:n osalta koehenkilöt, joiden U on suurempi tai yhtä suuri kuin 5, katsotaan seropositiivisiksi; CMV:n osalta koehenkilöt, joiden U/ml oli suurempi tai yhtä suuri kuin 10, katsottiin seropositiivisiksi; HHV-6:n osalta koehenkilöt, joiden PI on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,11, katsotaan seropositiivisiksi.

Kuva: Cistanchen Parkinsonin taudin vaikutukset

3. Tulokset

3.1. Tutkimuspopulaation kliiniset ominaisuudet

Tutkimukseen osallistuneiden henkilöiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet tehtiin yhteenveto. Lyhyesti sanottuna PD:n ja HC:n sukupuoli ja ikä ovat vertailukelpoisia; PD-potilaiden taudin kulku oli 7,4±5,1 vuotta ja kokonaisLEDD oli 512,8±280,8 mg/tapaus. Useimmat potilaat kärsivät hajuhaitoista tai ummetuksesta taudin alkuvaiheessa.

3.2. Plasman alfa-synaptonukleoproteiinipitoisuus

Alfa-synaptonukleoproteiinia havaittiin kaikkien potilaiden ja kontrollien plasmassa. Kuten odotettiin, PD oli merkittävästi kohonnut. Ei ollut korrelaatiota -synaptonukleoproteiinipitoisuuden ja demografisten (ikä, sukupuoli) tai kliinisten tietojen (sairauden kulku, MDP-UPDRS III, modifioitu H&Y, LEDD) välillä. Tämä viittaa siihen, että cistanchella voi olla vaikutusta Alzheimerin taudin hoidossa. Cistanchen kokonaisglykosidit voivat parantaa -AP:n ja alumiinitrikloridin indusoimaa AD-hiirten oppimis- ja muistitasoa, vähentää MDA-pitoisuutta aivokudoksessa, lisätä SOD:n ja GSH-Px:n aktiivisuutta aivokudoksessa, parantaa joitakin patologisia muutoksia aivokudosta ja vähentää aivosolujen apoptoosin nopeutta. Sen vaikutusmekanismi liittyy myös sen antioksidanttiseen aktiivisuuteen. Kokonaiskistansiglykosideilla on myös hyvä suojaava vaikutus D-galaktoosimallihiirten hippokampuksen ultrarakenteeseen annos-vaikutussuhteessa, mikä viittaa siihen, että kokonaismääräcistancheglykosidit voivat viivästyttää vanhenemista ja ehkäistä Alzheimerin tautia antioksidanttimekanismin kautta.

Napsauta tästä parantaaksesi terveyttäsi

4. Johtopäätösons

Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka tämä on alustavaa ja se on vahvistettava suuremmassa potilasryhmässä, tämän asiakirjan tulokset voivat tukea HSV:n-1 osallistumista Parkinsonin tautiin ja cistanchen tehokkuutta Parkinsonin taudin hoidossa. voivat viitata siihen, että PILRA-geenin (HSV-1-infektioon osallistuva geeni) polymorfismeilla on rooli sairauteen liittyvässä hermotulehduksessa. Hsv-1-spesifisen immuunivasteen luonnetta on myös tutkittava tarkemmin PD-potilailla. Erityisesti IgG-alaluokkien ominaisuudet ja HSV-1-spesifisten vasta-aineiden neutraloiva aktiivisuus on analysoitava PD:ssä, jotta voidaan ymmärtää paremmin mahdollisia vuorovaikutuksia HSV-1-infektion ja taudin välillä sekäcistancheja Parkinsonin tauti.

Viitteet

1. Simon, DK; Tanner, CM; Brundin, P. Parkinsonin taudin epidemiologia, patologia, genetiikka ja patofysiologia.Clin. Geriatr.Med.2020, 36, 1–12. [CrossRef]

2. Pfeiffer, RF Parkinsonin taudin ei-motoriset oireet.Parkinsonismi Relat. Häiriö.2016, 22, S119–S122. [CrossRef]

3. Nussbaum, RL; Ellis, CE Alzheimerin tauti ja Parkinsonin tauti.N. Engl. J. Med.2003, 348, 1356–1364. [CrossRef]

4. Emamzadeh, FN; Surguchov, A. Parkinsonin tauti: Biomarkkerit, hoito ja riskitekijät.Edessä. Neurosci.2018, 12, 612.[CrossRef] [PubMed]

5. Du, XY; Xie, XX; Liu, RT -Synukleiinioligomeerien rooli Parkinsonin taudissa.Int. J. Mol. Sci.2020, 21, 8645. [CrossRef]

6. Gelders, G.; Baekelandt, V.; Van der Perren, A. Linking neuroinflmmation ja hermoston rappeuma Parkinsonin taudissa.J.Immunol. Res.2018, 2018, 4784268. [CrossRef] [PubMed]

7. Piancone, F.; Saresella, M.; La Rosa, F.; Marventano, I.; Meloni, M.; Navarro, J.; Clerici, M. Parkinonin tautia sairastavien potilaiden ääreisveren tulehdusvasteet monomeeriseen ja aggregoituneeseen synukleiiniin.Edessä. Neurosci.2021, 15, 639646. [CrossRef]

8. Olsen, LK; Dowd, E.; McKernan, DP Virusinfektioiden rooli Parkinsonin taudin etiologiassa?Neuronaalinen. Signaali.2018, 2. [CrossRef] [PubMed]

9. Elizan, TS; Madden, DL; Noble, GR; Herrmann, KL; Gardner, J.; Schwartz, J.; Smith, H., Jr.; Sever, JL; Yahr, MD Viralanti-aineet Parkinson-potilaiden ja kontrollien seerumissa ja aivo-selkäydinnesteessä.Kaari. Neurol.1979, 36, 529–534. [CrossRef] [PubMed]

10. Wu, WYY; Kang, KH; Chen, SLS; Chiu, SYH; jeni, AMF; Fann, JCY; Su, CW; Liu, HC; Fu, WM; Chen, HH; et al. C-hepatiittivirusinfektio: Parkinsonin taudin riskitekijä.J. Viral. Hepatol.2015, 22, 784–791. [CrossRef] [PubMed]

11. Sa, ACC; Madsen, H.; Brown, JR Jaetut molekyyliset allekirjoitukset hermostoa rappeutuvien sairauksien ja herpesvirusinfektioiden välillä korostaa mahdollisia mekanismeja epäadaptiivisissa synnynnäisissä immuunivasteissa.Sci. Rep.2019, 9, 8795.

12. Von Economo, C.Die Encephalitis Lethargica, ihre Nachkrankheiten und ihren Behandlung; Urban & Schwarzenberg: Wien, Itävalta, 1929; s. 394–474.

13. Jang, H.; Bolz, D.; Strum-Ramirez, K.; Shepher, KR; Jiao, Y.; Webster, R.; Smeyne, RJ Erittäin patogeeninen H5N1-influenssavirus voi päästä keskushermostoon ja aiheuttaa hermotulehdusta ja hermoston rappeutumista.Proc. Natl. Acad. Sci. USA2009, 106,14063–14068. [CrossRef] [PubMed]

14. Marttila, R.; Arstila, P.; Nikoskelainen, J.; Halonen, P.; Rinne, U. Viruksen vasta-aineet Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden seerumeissa.euroa Neurol.1977, 15, 25–33. [CrossRef] [PubMed]

15. Marttila, RJ; Rinne, Iso-Britannia Herpes simplex -viruksen vasta-aineet Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla.J. Neurol. Sci.1978, 35, 375–379.[CrossRef]

16. Marttila, RJ; Rinne, Iso-Britannia; Halonen, P.; Madden, DL; Sever, JL Herpesvirukset ja Parkinsonismi: Herpes simplex -virustyypit 1 ja 2 sekä sytomegalovirusvasta-aineet seerumissa ja aivo-selkäydinnesteessä.Kaari. Neurol.1981, 38, 19–21. [CrossRef]

17. Marttila, RJ; Rinne, Iso-Britannia; Tiilikainen, A. Virusvasta-aineet Parkinsonin taudissa: Herpes simplex- ja tuhkarokkovirusvasta-aineet inseerumi ja CSF sekä niiden suhde HLA-tyyppeihin.J. Neurol. Sci.1982, 54, 227–238. [CrossRef]

18. Bu, XL; Yao, XQ; Jiao, SS; Zeng, F.; Liu, YH; Xiang, Y.; Liang, CR; Wang, QH; Wang, X.; Cao, HY; et ai. Tutkimus tartuntataakan ja Alzheimerin taudin välisestä yhteydestä.euroa J. Neurol.2015, 22, 1519–1525. [CrossRef] [PubMed]

19. Harris, MA; Tsui, JK; Marion, SA; Shen, H.; Teschke, K. Parkinsonin taudin yhdistäminen infektioihin ja ammatilliseen altistumiseen mahdollisille vektoreille.Mov. Häiriö.2012, 27, 1111–1117. [CrossRef] [PubMed]

20. Fatahzadeh, M.; Schwartz, RA Ihmisen herpes simplex -virusinfektiot: Epidemiologia, patogeneesi, oireet, diagnoosi ja hoito.J. Am. Acad. Dermatol.2007, 57, 737–763. [CrossRef]

21. Nicoll, kansanedustaja; Proenca, JT; Efstathiou, S. Herpes simplex -viruksen latenssin molekyyliperusta.FEMS. Microbiol. Rev.2012, 26,684–705. [CrossRef] [PubMed]

22. Maailman terveysjärjestö. Herpes simplex -virus. 2020. Saatavilla verkossa:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en/(käytetty 1.6.2021).

23. Caggiu, E.; Paulus, K.; Arru, G.; Piredda, R.; Sechi, GP; Sechi, A. Humoraalinen ristireaktiivisuus a-synukleiinin ja herpessimplex-1-epitoopin välillä Parkinsonin taudissa, laukaiseva rooli taudissa?J. Neuroloimmunol.2016, 291, 110–114. [CrossRef]

24. Caggiu, E.; Paulus, K.; Galleri, G.; Arru, G.; Manetti, R.; Sechi, GP; Sechi, LA Homologinen HSV1 ja alfa-synukleiinipeptidit stimuloivat T-soluvastetta Parkinsonin taudissa.J. Neuroimmunol.2017, 310, 26–31. [CrossRef] [PubMed]

25. La Rosa, F.; Agostini, S.; Bianchi, A.; Nemni, R.; Piancone, F.; Marventano, I.; Mancuso, R.; Saresella, M.; Clerici, M. Herpessimplex-virus-1 (HSV-1) -infektio indusoi tehokkaan mutta tehottoman IFN-l:n tuotannon AD- ja PD-potilaiden immuunisoluissa.J.Trans. Med.2019, 17, 286. [CrossRef] [PubMed]

26. Hawkes, CH; Del Tredici, K.; Braak, H. Parkinsonin tauti: kaksoisosumateoria tarkistettu.Ann. NY Acad. Sci.2009, 1170,615–622. [CrossRef]

27. Mori, I. Herpes simplex -virus tyyppi 1 ikääntyneissä aivoissa apugeenien hypoteettisen ilmentymisen kautta.J. Neurovirol.2010, 16,203–207. [CrossRef] [PubMed]

28. Mori, I. Vireeminen hyökkäys selittää Parkinonin taudin kaksoisosumateorian.Med. Hypoteesi2017, 101, 33–36. [CrossRef] [PubMed]

29. Kobayashi, N.; Nagata, T.; Shinagawa, S.; Oka, N.; Shimada, K.; Shimizu, A.; Tatebayashi, Y.; Yamada, H.; Nakayama, K.; Kondo, K. IgG-aviditeettiindeksin nousu, joka johtuu herpes simplex -viruksen tyypin 1 uudelleenaktivoitumisesta ja sen yhteydestä kognitiivisten toimintojen kyvyttömyyteen lievään kognitiiviseen heikkenemiseen ja Alzheimerin tautiin.Biochem. Biophys. Res. Commun.2013, 840, 907–911. [CrossRef][PubMed]