Kuinka päästä eroon maksan synnynnäisestä immuniteetista? Tarina viruksista

Abstrakti

Hepatiittivirukset ovat kehittäneet lukuisia tapoja vastustaa maksan luontaista immuniteettia. Tässä katsauksessa korostetaan erilaisia ​​ja yhteisiä mekanismeja, joita nämä virukset käyttävät (i) maksan muodostumiseen (passiivinen sisäänpääsy tai aktiivinen immuunitunnistuksen välttäminen) ja (ii) aktiivisesti inhiboimaan synnynnäistä immuunivastetta (eli muodontunnistusreseptorin ilmentymisen modulointia ja/ tai signalointireitit, interferonivasteen modulointi ja immuunisolujen määrän tai fenotyypin modulointi).

Interferoni on tärkeä immuunisäätelijä, joka voi parantaa kehon vastustuskykyä aktivoimalla erilaisia ​​immuunisoluja ja -molekyylejä. Interferoni voi kuitenkin aiheuttaa myös interferonireaktioita, mukaan lukien kohonnut ruumiinlämpö, ​​väsymys, anoreksia ja muita haittavaikutuksia.

Siksi interferonia käytettäessä hoitoon on kiinnitettävä huomiota annoksen ja käytön ajoituksen oikeaan säätämiseen, jotta voidaan maksimoida sen immunomoduloiva vaikutus ja vähentää haittavaikutusten esiintymistä. Lisäksi kehon vastustuskykyä lisäämällä voidaan vähentää interferonireaktioiden esiintymistä, jolloin terapeuttinen vaikutus voidaan saavuttaa paremmin. Siksi interferonihoitoa tarvitsevien potilaiden terveillä elämäntavoilla, kuten riittävän ravinnon ylläpitämisellä, kehon vastustuskyvyn lisäämisellä sekä elämän ja työn järkevällä järjestämisellä, on tärkeä rooli immuniteetin parantamisessa ja haittavaikutusten vähentämisessä. Tästä näkökulmasta meidän on parannettava vastustuskykyämme. Cistanche voi parantaa merkittävästi vastustuskykyä, koska Cistanchella on myös virus- ja syöpää estäviä vaikutuksia, jotka voivat vahvistaa immuunijärjestelmän kykyä taistella ja parantaa kehon vastustuskykyä.

Napsauta cistanche deserticola -lisäosaa

AVAINSANAT

anti-inflammatoriset, maksavirukset, synnynnäinen immuniteetti, interferoni, maksa, MHC, NF-κB, tulehdusta estävä, PRR.

1|JOHDANTO

Maksa altistuu jatkuvasti useille patogeeneille (eli viruksille, bakteereille ja loisille), jotka voivat ensisijaisesti tartuttaa isännän neljää eri reittiä pitkin, mukaan lukien (i) saastuneet nesteet, (ii) tartunnan saaneet hyttysen puremat, (iii) saastunut ruoka ja (iv) aerosolit. Tämä katsaus keskittyy maksassa replikoituviin hepatiittiviruksiin. Maksan bakteeri- ja loisinfektioita on käsitelty muualla.1,2

Hepatotrooppiset virukset infektoivat noin 540 miljoonaa ihmistä vuodessa ja aiheuttavat noin 1,4 miljoonaa kuolemaa (WHO:n raportti) (Kuva 1). Vaikka niiden osuus kaikista maksainfektioista vuodessa on vain 65,7 prosenttia, saastuneiden nesteiden kautta tartuttavat virukset edustavat 92 prosenttia niihin liittyvistä kuolemista (WHO:n raportit). Kun infektiot on todettu, hepatiitti B (HBV), C (HCV) ja Delta (HDV) virukset voivat johtaa akuuttiin hepatiittiin (AH), fibroosiin, kirroosiin ja/tai hepatosellulaariseen karsinoomaan (HCC).3 A-rokote, joka kohdistuu sekä HBV- että sen satelliittivirus, HDV, on saatavilla.

Rokottamattomat potilaat kärsivät kuitenkin edelleen joko kroonisesta hepatiitti B:stä (CHB) tai hepatiitti B plus D:stä (CHBD), ja siksi heitä on hoidettava elinikäisesti nukleos(t)idianalogeilla (NA) ja/tai satunnaisesti pegyloidulla interferoni alfalla ( peg-IFN, kesto 1 tai 2 vuotta) tai yhdistelmä; Nämä hoidot johtavat kuitenkin toiminnalliseen paranemiseen<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

Kaksi virusta saastuttaa maksan enterokontaminaation kautta (kuva 1): hepatiitti A -virus (HAV) ja hepatiitti E -virus (HEV). Ne edustavat 24,9 prosenttia kaikista maksainfektioista ja 4 prosenttia niihin liittyvistä kuolemista (WHO). HAV- ja HEV-infektioita voidaan ehkäistä rokotteella ja ne voivat aiheuttaa AH:n. HEV:n on myös raportoitu aiheuttavan kroonisia infektioita immuunipuutteisilla potilailla.5

Lopuksi 4 hepatotrooppista virusta tartuttaa isäntänsä hyttysten puremien kautta (kuva 1), nimittäin Dengue-virus (DENV), Länsi-Niilin virus (WNV), keltakuumevirus (YFV) ja Zika-virus (ZIKV). Ne edustavat 9,3 prosenttia maksainfektioista, jotka johtuvat enimmäkseen DENV:stä, ja 4 prosenttia siihen liittyvistä kuolemista. Koska näiden neljän viruksen vaikutuksesta isännän synnynnäisiin immuunivasteisiin ei kuitenkaan ole tietoa, tässä katsauksessa käsitellään edelleen vain hepatiittiviruksia (eli HAV, HBV, HCV, HDV ja HEV).

Tärkeää on, että maksa, joka on alttiina suurille pitoisuuksille ruokaperäisiä antigeenejä, on kuvattu tolerogeeniseksi.6 Silti, jota pidetään usein toissijaisena lymfoidisena elimenä, kaikki solut on varustettu tunnistamaan ja varoittamaan isäntä patogeenien tunkeutumisesta. Dikotomia johtuu enimmäkseen korkeasta stimulaatiokynnyksestä, jonka maksasolut tarvitsevat aktivoituakseen muihin elimiin verrattuna.8 Näin ollen se on täydellinen suoja patogeeneille, jotka pystyvät välttämään tunnistamisen ja/tai joiden infektio tapahtuu huonolla immuuniaktivaatiolla.

Terve maksa koostuu (i) parenkymaalisista soluista, hepatosyyteistä (70 prosenttia maksasoluista; osallistuvat maksan immuunivasteeseen), (ii) kolmesta maksaspesifisestä ei-parenkymaalisesta solusta (NPC:stä): maksan sinusoidisista endoteelisoluista (LSEC) ) (20 prosenttia; muodostavat sinimuotoisen seinämän), maksan tähtisolut (HSC:t) (5 prosenttia -8 prosenttia lepotilassa; maksan fibroblastit) ja Kupffer-solut (KC:t) (4 prosenttia; pysyvät makrofagit) ja (iii) maksalle epäspesifiset NPC:t, joita löytyy verenkierrosta (monosyytit) ja/tai tunkeutuvat maksaan: dendriittisolut (DC:t) ja lymfosyytit.9 Jälkimmäisistä joissakin alaryhmissä on synnynnäisiä toimintoja, kuten Natural Killer T (NKT) -solut ja limakalvot. -assosioituneita invariantteja T (MAIT) -soluja, jotka on varustettu antigeenintunnistuskapasiteetilla.10 MAIT-solut voivat aktivoitua sytokiinien vaikutuksesta virusinfektioiden aikana.11 Lisäksi synnynnäiset lymfoidisolut (ILC:t) voivat välittää immuunivasteita ja antigeenispesifisten reseptoreiden puuttumisesta huolimatta. säätelee kudosten homeostaasia ja tulehdusta. Luonnolliset tappajasolut ja tyypin 1 synnynnäiset lymfoidisolut ovat maksan yleisimmät ILC-solut.10

Luontainen immuunijärjestelmä tunnistaa laajan valikoiman patogeeneihin liittyviä molekyylikuvioita (PAMP) sekä vaaraan liittyviä molekyylikuvioita (DAMP:ita; liittyvät solutoimintojen häiriöihin). Pattern Recognition Receptors (PRR) tunnistaa nämä säilyneet aiheet, joista Toll-like reseptorit (TLR) ovat suurin perhe.12 Maksassa asuvat solut ilmentävät monia PRR:itä, mikä mahdollistaa laajan havaitsemisen.7,13 PRR:n ​​aktivaatio johtaa välitön yritys hallita mikro-organismien kasvua tai replikaatiota, jota seuraa esittely Major Histocompatibility Complex II (MHC-II) -molekyylistä spesifisemmän vasteen saamiseksi.14 Sellaiset tunnistusmekanismit mahdollistavat kaiken kaikkiaan useiden myöhempien immuunireittien aktivoinnin (ydintekijä- kappa B [NF-κB], Akt, JAK-STAT tai interferonin säätelytekijä [IRF] -reitit, jotka puolestaan ​​johtavat efektorien (sytokiinien tai IFN) tuotantoon, jotka vastaavat immuunivasteen asianmukaisesta järjestämisestä.{101}{101} {9}} Nämä immuunivälittäjät voivat stimuloida vastaavia reittejä autokriinisesti ja/tai parakriinisesti, mikä lisää sekä ammattimaisten että ei-ammattilaisten immuunisolujen aktivaatiota.

Siten taudinaiheuttajien on vältettävä näitä mekanismeja maksassa tapahtuvan infektion muodostamiseksi ja ylläpitämiseksi.

2|MITEN TARTUNTA MUODOSTAA MAKSA: VIRUKSEN NÄKYMÄ

2.1|Troijan hevonen strategia

Kuten muinaiset kreikkalaiset, 2 hepatiittivirusta ovat kehittäneet keinoja päästä soluihin ilman, että niitä havaitaan, jolloin immuunivasteen aktivaatio vältetään/viivästyy. Infektion toteamiseksi voi syntyä erilaisia ​​ongelmia (i) pääsy maksaan, (ii) pääsy salliviin soluihin verenkierrosta ja (iii) tehokas soluihin tunkeutuminen.

Taudinaiheuttajat pääsevät pääasiassa maksaan verenkierron kautta. Siten pääsy parenkymaalisiin soluihin sinusoidista, joka ylittää LSEC:iden muodostaman endoteelin, on usein ensimmäinen este. LSEC:t on varustettu ainutlaatuisella ulokkeella, jonka avulla ravinteet ja useimmat virukset pääsevät läpi. On syytä mainita, että tietyissä maksapatologioissa, kuten fibroosissa, fenestrat menetetään, mikä voisi siten estää useita viruksia pääsemästä permissiivisiin soluihin.18 Näin ollen nämä patogeenit tarvitsevat "suunnitelman B" tehokkaan infektion varmistamiseksi. Duck-HBV ja HCV käyttävät siksi transsytoosia LSEC:iden ja KC:iden kautta. Vaikka LSEC:t näyttävät poistavan Duck-HBV:tä epäspesifisellä tavalla,19 HCV käyttää reseptorivälitteistä mekanismia.

Itse asiassa HCV-E2 on vuorovaikutuksessa DC-spesifisen solujen välisen adheesiomolekyylin kanssa, joka tarttuu ei-integriiniin (DC-SIGN) ja maksa/imusolmukekohtaiseen solujen väliseen adheesiomolekyyliin, tarttuu integriiniin (L-SIGN) KC:t ja vastaavasti LSEC:t.{9}} On kuitenkin edelleen epäselvää, toimiiko tämä prosessi vain HCV-hiukkasten kohdistamiseksi LSECs fenestrae -alueelle (passiivinen sisäänpääsy) vai kaappaako HCV tämän lektiinireitin siirtyäkseen Dissen tilaan (aktiivinen sisääntulo). ). Huomionarvoista on, että HIV-gp120:n (ihmisen immuunikatovirus; sen, vaikka se ei ole maksaspesifinen virus, on osoitettu infektoivan maksasoluja in vitro ja in vivo) on myös osoitettu olevan vuorovaikutuksessa DC-SIGN:n kanssa. Vielä ei kuitenkaan tiedetä, onko tällä vuorovaikutuksella merkitystä viruksen transsytoosille LSEC:issä ja/tai KC:issä, ja näiden mekanismien merkitys in vivo on edelleen epäselvä.23,24 Siitä huolimatta sekä aktiiviset että passiiviset transsytoosimekanismit tarjoavat myös sen edun, että ne suojaavat virusta solunsisäisten PRR:iden tunnistamasta, mikä sivuvaikutuksena auttaa viruksia välttämään immuunijärjestelmän tunnistamisen.

Lopuksi, kun se on saavuttanut hepatosyytit, HCV käyttää vaippaproteiiniensa assosiaatiota korkea-/erittäin matala-/matalatiheyksisten lipoproteiinien (HDL/VLDL/LDL) kanssa tehostaakseen reseptorivälitteistä soluun pääsyä tai päästäkseen sisään kalvofuusion kautta. 25

Näin ollen HBV ja HCV kykenevät piiloutumaan immuunijärjestelmältä sekä käyttämään isäntäproteiineja niiden tehokkaan sisäistämisen salliviin soluihin.

2.2|Ota minuun kiinni, jos voit: kuinka maksavirukset välttyvät tunnistamisesta

2.2.1|Solunulkoinen pako: komplementtireitti ja patogeeninen evaasio

Komplementtireitti mahdollistaa kiertävien patogeenien tehokkaan tunnistamisen, mikä johtaa tulehduksellisten sytokiinien tuotantoon, fagosyyttien kerääntymiseen ja tunnistetun patogeenin hajoamiseen; mekanismit, joita virusten on vältettävä tehokkaan virustartunnan ja leviämisen vuoksi.26

Komplementtiriippuvaisen vasta-aineen tunnistamisen välttäminen voidaan saavuttaa useilla mekanismeilla: (i) viruspartikkelien päällystäminen isäntäproteiineilla, (ii) kvasilajien muodostuminen mutaatiolla ja (iii) viruksen houkutus. HCV:n on ehdotettu välttävän vasta-aineiden tunnistamista vaippaproteiinien ja isännän lipoproteiinien ja glykaanien assosioitumisen vuoksi.25 Samoin HAV ja HEV erittyvät näennäisvaippaisessa muodossa (eHAV ja eHEV vastaavasti), joka piilottaa hyperimmunogeeniset kapsidi/ydinkomponentit isäntä-membraaniverho.27 Toinen isäntätekijä, joka rekrytoituu aktiivisesti HCV:n viruksen pinnalle, on CD59 (reaktiivisen lyysin kalvon estäjä).28,29 CD59 on todellakin glykosyylifosfatidyyli-inositoliin ankkuroitu kalvoproteiini, joka toimii komplementin aktivaation ja siksi komplementtivälitteisen kalvohyökkäyskompleksin muodostuminen.30 Potilailta saadut todisteet viittaavat myös CD59:n liittymiseen HCV-virioneihin28 (kuva 2, kohta 1). Lopuksi HCV ja HBV käyttävät isännän eksosomeja sulkeakseen rakenteelliset proteiininsa ja geneettisen materiaalinsa (DNA ja RNA), kuten potilaista löytyy.31,32 Nämä rakkulat tarjoavat ainutlaatuisen suojan, koska ne koostuvat solukalvosta – näyttäen siten itsestään – ja lisäksi. helpottaa soluun pääsyä fuusioimalla eksosomi solukalvon kanssa. Tämä mekanismi havaittiin myös muun tyyppisissä infektioissa (esim. bakteeri-, sieni-, lois-infektioissa), mikä korostaa patogeenien käyttämää redundanttia mekanismia immuuniaktivaation välttämiseksi ja kohdesolujen helposti saavuttamiseksi ja infektoimiseksi.

Toisena komplementtikierron mekanismina HCV – mutta myös muut Flaviviridae-perheen RNA-virukset (DENV, ZIKV, YFV ja WNV) – ja HDV valitsevat esiin nousevia mutaatioita kohdistetuimmissa epitoopeissa, usein pintaproteiineissa, mikä estää epitooppien tunnistamisen ja myöhemmän antigeenin esittely MHC-molekyylien avulla. Tämä strategia synnyttää potilaissa jatkuvan tarpeen uusille epitooppispesifisille vasta-aineille.33,34 Tätä tarkoitusta varten virusvaippaproteiineihin, kuten HCV-E2:een, kiinnittyneiden glykaanien koostumus ja sijainti ovat olennainen osa epitooppirakennetta. 35 Kvasilajien muodostuminen sen lisäksi, että se estää viruksen eliminoitumisen komplementtireitin kautta, on myös suuri haitta tehokkaan rokotteen kehittämisessä viruksia vastaan, joissa on nopeasti ilmaantuvia mutaatioita.

Lopuksi HBV-infektion aikana ei-tarttuvia subviruspartikkeleita (vain HBV-HBsAg:n sisältäviä lipidikalvoon upotettuja) erittyy ylimäärin (104 -105 enemmän kuin tarttuvia hiukkasia).28,36 Tämä subviraalisten hiukkasten ylimäärä todellakin palvelee syöttinä immuunijärjestelmää vastaan ​​ja mahdollistaa siten tarttuvien hiukkasten, joilla on sama ulkorakenne (HBV-HBsAg), piiloutua näkyville. Tästä johtuen sisäänpääsyn estäjiä tai HBV-spesifisiä vasta-aineita, jotka välittävät viruksen eliminaatiota, on toimitettava riittävänä ylimääränä molekyylejä, jotta voidaan varmistaa sekä viruksen että subviraalisen hiukkasen kohdistus.

Kaiken kaikkiaan nämä erilaiset strategiat mahdollistavat HAV:n, HBV:n, HCV:n (sekä muut flavivirukset) ja HEV:n paeta vasta-aine- ja komplementtivälitteiseltä kuolemalta.

2.2.2|Peek-a-Boo: virusten solunsisäinen piilottaminen

Kun virus on päässyt permissiivisiin soluihin, niiden on vältettävä PRR:iden solunsisäistä immuunijärjestelmää.

Tätä tarkoitusta varten HBV muodostaa isäntämäisen muodon/tilan, joka johtaa viruksen jatkuvaan esiintymiseen maksassa ja taudin mahdolliseen uudelleenaktivoitumiseen. HBV-genomi sijaitsee infektoituneiden solujen tumassa kromosomin kaltaisena rakenteena, cccDNA:na (kovalenttisesti suljettu pyöreä DNA), joten se ei muodosta PAMP:ia. Näin ollen, vaikka joissakin erikoisissa koeolosuhteissa sytosoliset PRR:t pystyivät tunnistamaan HBV-genomin37, hepatosyyteissä havaitaan vain ohimeneviä ja heikkoja tai ei lainkaan synnynnäisiä immuunivasteita luonnollisen HBV-infektion jälkeen.38,39 Tuman ulkopuolella nukleokapsidisuojat HBV PRR-tunnistuksesta.40 Tämän seurauksena HBV-nukleokapsidia epävakauttavat lääkkeet voivat palauttaa immuunijärjestelmän havaitsemisen DNA-antureilla ja ovat osoittaneet lupaavia tuloksia in vivo ja in vitro.41

HCV voi myös välttää sytosolisen tunnistamisen ja varmistaa replikaatioon liittyvien tekijöiden paikallisen pitoisuuden moduloimalla isäntäkalvoja ja luomalla uuden osan (eli kaksoiskalvorakkuloita, joiden halkaisija on 150 nm).42

Kaiken kaikkiaan nämä strategiat vähentävät tunnistettavissa olevien PAMP-tiedostojen määrää.

3|MAKSAVIRUKSET ISKOVAT TAKAISIN: SYNTYMÄN IMMUUNISTOIMINTA AKTIIVINEN ESTO

3.1|Kohdennettu ammattimaisiin immuunianturit

3.1.1|PRR:t

PRR-tunnistus ja aktivaatio indusoivat NF-κB- ja IFN-reittejä (käsitelty osiossa 3b), jotka ovat välttämättömiä patogeenin puhdistuman käynnistämiseksi. Siksi virukset ovat kehittäneet strategioita PRR:n ​​ilmentymisen/aktiivisuuden vaimentamiseksi.

TLR9:n, TLR3:n ja TLR2:n ilmentyminen vähenee PBMC:issä, maksan makrofageissa ja/tai hepatosyyteissä kroonisista HBV-HBeAg-potilaista43-45 (kuva 2, kohta 2). Myös HBV-HBsAg-proteiini sitoutumalla CD14:ään (TLR4-koreseptori) voi vähentää TLR4-signalointia sekä in vitro että in vivo46,47 (kuvio 2, kohta 2). TLR:n alasäätelyä ei kuitenkaan voitu todeta ex vivo käytettäessä vahvoja immuuni-induktoreita, mikä viittaa siihen, että HBV:n esto voidaan voittaa tietyn aktivaatiokynnyksen yli.48,49 Vaikka ei kliinisesti vahvistettu, HCV-NS3/4 kohdistuu Ripletiin, joka on välttämätön solunsisäinen PRR, RIG-I 50 (kuvio 2, kohta 3).

Siten hepatiittivirusten joukossa HBV, ainoa virus, joka ei laukaise immuunivasteita primaarisen infektion yhteydessä, on myös ainoa virus, joka on kehittynyt kohti tehokasta PRR:n ​​ilmentymisen ja/tai aktiivisuuden estoa.

3.1.2|Kohdennettu MHC-esitys

Tehokas patogeenin tunnistus johtaa solunsisäisten tai solunulkoisten peptidien lataamiseen MHC-I- tai MHC-II-molekyyleihin, vastaavasti. Maksa on ainoa elin, jonka esiintymistä ei estä endoteelin este, mikä mahdollistaa CD8- ja T-solujen aktivoitumisen.

CD8 plus T-solujen uupumus (eli CD8 plus T-solujen toiminnan heikkeneminen) on CHB-potilaiden tunnusmerkki. Äskettäin tämä mekanismi johtui ainakin osittain riittämättömästä esikäsittelystä hepatosyyttien tai LSEC:n kautta.{2}} Sitä vastoin KC ja maksan DC-pohjustus johtivat T-solujen aktivaatioon, mikä korreloi oletettavasti viruksen puhdistuman kanssa.52,53 Yhteensä, tämä osoittaa MHC-esittelyn erilaista modulaatiota ja tehokkuutta maksasoluissa HBV-infektion aikana. Erityinen mekanismi on kuitenkin vielä selvittämättä. HBV-HDV-yhteisinfektion saaneilla potilailla HDV, indusoimalla IFN-reittiä, tehostaa HBV:n esiintymistä.55 Vaikka se ei riitä kääntämään CD8- ja T-solujen uupumusta, se on kuitenkin hyödyllistä HBV:n puhdistumiselle muokatun T-soluhoidon aikana. on tärkeää suunnitella uusia antiviraalisia hoitoja luontaisen immuunivasteen aktivoimiseksi. Toisaalta MHC-I-esitys heikkenee HCV-infektoituneissa soluissa, joita on käsitelty IFN:llä, mikä johtaa CD8- ja T-soluefektoritoimintojen vähenemiseen56 (kuvio 2, kohta 4).

Kaiken kaikkiaan HBV ja HCV voivat kiertää immuunivasteiden aktivoitumisen (i) vähentämällä synnynnäistä tunnistamista ja (ii) hyötymällä tolerogeenisista ympäristöistä tai moduloimalla MHC-välitteistä esiintymistä.

3.2|Moduloi solunsisäisiä luontaisia ​​immuunireittejä

3.2.1|PRR:iden alavirran signalointireitit

Kuten jo mainittiin, PRR:ien aktivointi laukaisee 2 pääsignalointireittiä: IRF ja NF-KB. Niiden induktiota ohjaavat avainadapterimolekyylit, nimittäin mitokondrioiden antiviraalinen signalointiproteiini (MAVS; RNA-tunnistin), STING (DNA-tunnistus) ja MyD88- tai TIR-domeenia sisältävä adapteri, joka indusoi IFN:ää (TRIF; useimmat TLR-signalointi).

Kun RIG-I tai MDA5 tunnistaa RNA-viruksen, MAVS aktivoituu, mikä johtaa NF-KB-signaloinnin ja proinflammatorisen sytokiinin erittymiseen. Kuitenkin MAVS:n toimintaa heikentävät HAV, HCV ja HBV,57,58, mikä johtaa heikentyneeseen immuunisignalointiin (kuva 2, kohta #5i-5ii). Tämä heikkeneminen saavutetaan MAVS:n pilkkoutumisen tai hajoamisen kautta, jota välittävät (i) HCVNS3/4A (seriiniproteaasi), (ii) HAV-3ABC (kysteiiniproteaasi)57, 59,60 ja (iii) HBV-HBx ( 58 Huomionarvoista, lukuun ottamatta HCV:tä, jossa virionin koodaamien proteaasien pilkkominen havaittiin myös in vivo, useimmat näistä tutkimuksista suoritettiin vain in vitro (virusproteiinien infektio tai yli-ilmentyminen). Tämä fenotyyppi voi kuitenkin selittää potilailla havaitut vähentyneet tulehdusta edistävät sytokiinit.

STING, sytosolinen DNA-sensori, on vuorovaikutuksessa itsenäisesti sekä MAVS:n että TBK1:n (proteiini NF-KB- ja IRF-signaloinnin risteyskohdassa) kanssa, mikä johtaa NF-KB:n ja IRF3/7:n aktivoitumiseen ja sitä seuraavaan IFN- ja sytokiinituotantoon. HCV-NS4B61 estää STING:n vuorovaikutuksen TBK1:n kanssa (kuva 2, kohdat #6-7). Vastaavasti TBK1/IKKε:n ja DEAD-laatikko-RNA-helikaasin (DDX3; osallisena IFN-I:n induktiossa) välisen vuorovaikutuksen kumoaa HBVPol62 (kuva 2, kohta #8) ja deubikvitinaatioprosessi, jota tarvitaan RIG-I/TBK1:lle. HEV-ORF1:n papaiinin kaltainen kysteiiniproteaasi (PCP) -domeenit vähentävät aktivaatiota (kuva 2, kohta 9).63 Tämän jälkeen IRF3/7:n alavirran aktivaatio estetään. Lisäksi IRF3/7 inhiboituu suoraan in vitro estämällä poly(I:C)-välitteisen IRF3-fosforylaation tai IRF7-mRNA:n hajoamisen, kuten HEV-ORF1 X -domeeni ja HBV-HBsAg vastaavasti toteuttavat (kuva 2, kohta 10). ).63,64

In vitro, TLR3- ja TLR4-signalointia voidaan heikentää moduloimalla niiden adapterimolekyylin TRIF ilmentymistä. TRIF pilkkoutuu ja hajoaa joko suoraan tai kaspaasiaktivaation kautta HCVNS3/4A-, HCV-NS4B- ja HAV-3CD-virusproteaasien 65,66 toimesta (kuva 2, kohta 11). Lisäksi HBV ja HCV voivat estää MyD88--riippuvaista TLR-signalointia (eli useimpia muita TLR-perheen jäseniä) sekvestroitumalla tai hajottamalla signalointimolekyylejä TRAM ja TRAF6, mikä estää immuunijärjestelmän aktivoitumisen67,68 (kuva 2). , piste#12-13).

Edelleen alavirtaan NF-KB-reitin signalointimolekyylit kohdistuvat useisiin maksainfektioihin. Vaikka 2 NF-κB-signalointireittiä on kuvattu (eli NEMO:n kautta indusoitu kanoninen reitti ja NIK:n kautta indusoitu ei-kanoninen reitti), hepatiittivirukset ovat vain kanonisen reitin kohteena. Yksi kaskadin tärkeimmistä kohteista on IKK-kompleksi, joka muodostuu NEMO:sta (jota kutsutaan myös nimellä IKKy), IKK:sta ja IKK:sta. Lineaarisen ubikvitiiniketjun kokoonpanokompleksin (LUBAC) yhdistäminen NEMO:n kanssa on olennaista sen asianmukaiselle aktivaatiolle, prosessin, jonka HCV-NS3:n kilpaileva sitoutuminen LUBAC69:ään estää (kuva 2, kohta #14i). Lisäksi IKK-kompleksi voi hajota NEMO-pilkkomisen kautta HAV-3C:n vaikutuksesta Q304-tähteessä70 (kuva 2, kohta #14ii). Edelleen alavirtaan kanoninen reitti signaloi IkB-kompleksin läpi, joka koostuu IKB:stä ja IKB:stä. E3-ubikvitiiniligaasin TRCP ubikitiinivälitteinen IKB-kompleksin osoitus proteasomiin vapauttaa NF-KB-kompleksin, mikä mahdollistaa sen translokaation ytimeen. Tämän prosessin estää HEV-pORF2:n sitoutuminen E3-ubikvitiiniligaasiin TRCP71,72 (kuvio 2, kohta 15). Lopuksi useiden NF-KB-alayksiköiden, erityisesti RelA:n (tai p65:n), translokaatiota tumaan estävät HCV-ydin ja HCV-polyproteiini, joka osoitettiin ihmisen DCs73:ssa (kuvio 2, kohta #16).

Kaiken kaikkiaan sensorien (MAVS ja STING), sovitinmolekyylien (TRIF ja MyD88) tai NF-KB-reitin estäminen korostaa immuunivasteiden suboptimaalista aktivaatiota hepatiittivirusinfektion yhteydessä. Vaikka vahvistus potilaista puuttuu, nämä NF-KB- ja IRF-signalointireittien estomekanismit voivat myötävaikuttaa infektoituneilla potilailla havaittujen tulehduksellisten välittäjien alentumiseen.

3.2.2|IFN-reseptorin alavirran signalointi

IFN-I (IFN ja IFN) ja IFN-II (IFN) sitoutuvat vastaaviin reseptoreihinsa, IFNAR:iin ja IFNGR:ään, ja aktivoivat alavirran signaloinnin. Tämän jälkeen indusoidaan interferonin stimuloimia geenejä (ISG:t), jotka edistävät antiviraalista aktiivisuutta. On syytä huomata, että kuvattujen estomekanismien lisäksi jotkin virukset laukaisevat IFN-tuotannon nukleiinihappojensa PRR-tunnistuksen kautta, kuten HCV-detektio RIG-I:llä ja HDV-detektio MDA:lla-5. Jotkut todisteet viittaavat kuitenkin häiriöihin IFN-reitin kanssa, mikä voi vaimentaa immuuniaktivaatiota jopa onnistuneen patogeenin tunnistamisen jälkeen.

Ensinnäkin hepatoomasoluissa HCV ja HDV estävät IFNAR:n ilmentymisen tai sen aktivoitumisen ja signaloinnin adapterimolekyylin Tyk2 kautta, vastaavasti 74,75 (kuva 2, kohdat #17-18). Myöhemmin HBV-Pol- ja HDV-proteiinit estävät transkriptiotekijöiden STAT1/2 (signaalimuunnin ja transkription aktivaattori) aktiivisuutta heikentämällä sen fosforylaatiota ja/tai tuman translokaatiota in vitro74,76 (Kuva 2, kohta #19). . HBV-välitteinen STAT1/2:n tuman translokaation esto vahvistettiin CHB-potilaiden maksabiopsioissa. Vaikka tutkimuksia HDV-potilailla ei ole, havaittu esto voi osittain selittää IFN-hoidon heikon tehon HDV-potilailla.76

Lisäksi jotkin todisteet viittaavat ISG:n ilmentymisen suoraan estoon, mikä johtaa tärkeiden virusten vastaisten efektorien, kuten myksovirusresistenssi A (MxA) tuotannon vähenemiseen, joka havaitaan vain HBV-transfektoidussa Huh7:ssä ja kolmiosaisen motiivin 22 (TRIM22) proteiinissa. , kuten havaitaan ihmisen primaarisissa hepatosyyteissä ja maksabiopsioissa77,78 (kuvio 2, kohta 20). Tämä kaksinkertainen esto (eli signaloinnin ja efektoriekspression) voisi olla evoluutiomekanismi, jolla varmistetaan virustenvastaisten immuunivasteiden hallinta infektion aikana. Lisäksi in vitro -tutkimukset osoittivat HCV-indusoidun autofagian aiheuttaman IFN-ß-promoottoriaktiivisuuden vähenemisen isäntäsoluissa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että IFN-signalointi, joka johtaa ISG:iden ilmentymiseen, on ratkaisevan tärkeää virusinfektion hallinnassa, mikä tekee siitä HBV:n, HCV:n ja HDV:n etuoikeutetun kohteen immuunijärjestelmän välttämiseksi ja jatkuvan infektion aikaansaamiseksi.

3.3|Moduloi synnynnäisiä immuunisoluja

Hepatiittivirukset kykenevät myös moduloimaan antiviraalisia toimintoja sisältävien synnynnäisten immuunisolujen määrää (i) lisäämällä suppressori-immuunisoluja tai (ii) estämällä proliferaatiota/indusoimalla apoptoosia.

Esimerkiksi myeloidista johdetut suppressorisolut (MDSC) suosivat immunosuppressiivista ympäristöä. Niiden on havaittu rekrytoituneen HBV-infektoituneiden potilaiden maksaan80,81 ja lisääntyneen HCV-infektoituneiden potilaiden verenkierrossa82 (kuva 3-A). CHB-potilailla MDSC:n lisääntyminen on myös yhdistetty vähentyneeseen T-soluaktivaatioon.80,81 On huomattava, että lisääntyneet proinflammatoriset solut voivat myös heikentää patogeneesiä, kuten CHB-potilailla havaitaan, mikä osoittaa korrelaatioita ILC1-lukujen ja maksavaurion välillä10 (kuva) 3A).

Päinvastoin, kroonisilla HCV-potilailla on alhaisempi maksan NK-solujen määrä lisääntyneen KLRG1:n (lymfosyyttiä inhiboivan reseptorin) ilmentymisen jälkeen83 (kuvio 3A). KLRG1-taso liittyy käänteisesti NK-solujen kykyyn lisääntyä ja tuottaa IFN:ää. Synnynnäisen kaltaiset muuttumattomat NKT-solut vähenevät merkittävästi CHB-potilailla, ja jäljellä olevat iNKT-solut osoittavat poikkeavaa aktivaatiota vasteena sen spesifiselle agonistille 84 (kuvio 3A). Lisäksi MAIT-solut ovat vähentyneet kroonista HBV-, HCV- ja HDV-infektiota sairastavien potilaiden veressä sekä HCV/HIV-yhteisinfektiossa85 (kuvio 3A). HBV-potilailla maksan MAIT-solujen määrä korreloi käänteisesti maksafibroosin ja tulehduksen kanssa.11 Näiden virusten aiheuttamaa MAIT-apoptoosin induktiota ei kuitenkaan osoitettu ja solujen väheneminen selittyy pikemminkin jatkuvalla immuuniaktivaatiolla kroonisen infektion aikana.

Solumäärän lisäksi virukset kehittävät strategioita häiritä immuunisolujen polarisaatiota (eli tulehdusta edistäviä vs. anti-inflammatorisia fenotyyppejä) ja erityisesti sytokiinien eritysprofiilia, joka on immuunisolufenotyyppien avaintekijä. Itse asiassa anti-inflammatoristen eritteiden lisääminen samalla kun estetään tulehdusta edistäviä erityksiä tarjoaa erittäin siedettävän ympäristön, joka sopii infektioiden muodostumiseen ja ylläpitoon.

Pro-inflammatoriset sytokiinit, kuten PBMC-peräinen IL-12 (ex vivo -stimulaatio) ja/tai MAIT-soluperäinen IFNy ja TNF, säätelevät alas kroonisissa HBV- ja HCV-potilaissa85,86 (kuva {{6} }B, kohta #1-2). Muiden sytokiinien, kuten IL-1, TNF, IL-6 tai IFN-I, pelkistämistä kuvataan enimmäkseen in vitro (esim. ihmisen KC:t), käyttämällä virioneja tai spesifisiä virusproteiineja, mutta se voi myös edistää vähentyneet proinflammatoriset vasteet, jotka havaittiin HBV- ja HCV-potilailla8,87 (kuva 3-B, kohta 1,3).

Toisaalta anti-inflammatoriset sytokiinit (IL-10, TGF-) ja/tai pintamarkkerit (CD163) lisääntyvät potilailla, joilla on HBV8,86,88 (kuva 3-B). , piste#4-5) ​​sekä HCV-infektion sairaalaseerumit ja in vitro -mallit (kuva 3-B, kohta#4).89

Hepatiittivirukset vaimentavat edelleen immuunivasteita moduloimalla pintareseptoreita ja niiden ligandeja, jotka vaikuttavat immuunisolujen aktivaatioon, estoon ja apoptoosiin. Itse asiassa FasL:n lisääntymistä havaitaan HBV-potilaiden KC:ssä, mikä suosii solukuolemaa90 (kuvio 3B, kohta 6). On huomattava, että samankaltaisia ​​havaintoja on havaittu muiden virusinfektioiden kohdalla, mutta niitä ei ole vielä vahvistettava potilailla.87 Selvempää on inhiboivien tarkistuspisteproteiinien/reseptorien lisääntynyt ilmentyminen, mikä heikentää CD8 plus T-solujen ja NK-solujen aktiivisuutta ja siten antiviraalista immuunivastetta. , joka todettiin CHB-potilaiden maksassa (eli PD-1) ja kroonisten HBV- ja HCV-potilaiden MAIT-soluissa (eli PD-1, CTLA-4). Tämä ilmentymisprofiili osoittaa uupuneen immuunisolufenotyypin91-93 (kuva 3B, kohta 7). NK-solujen aktivaatiota inhiboi myös suoraan aktivoivan reseptorin NKG2D vaimeneminen HCV89- ja CHB-potilailla94 (kuvio 3B, kohta #8). Lisäksi HCV vähentää aktivoivien reseptorien NKp46 ja NKp30 ilmentymistä in vitro 95:ssä (kuvio 3B, kohta 9).

Lopuksi DC-aktivaatio ja migraatio kohti imuelimiä, mikä on tärkeää adaptiivisten immuunivasteiden induktiolle, on heikentynyt HCV-infektoituneilla potilailla.73,96

Siksi HBV, HCV ja HDV voivat moduloida synnynnäisten immuunisolujen määrää, fenotyyppiä ja vastetta luodakseen tolerogeenisen ympäristön, jossa lymfosyyttien aktivaatio on voimakkaasti heikentynyt. Näin ollen nämä virukset voivat ylläpitää kroonista infektiota vuosikymmeniä, mikä johtaa hallitsemattomaan taudin etenemiseen, kuten HCC.

4|KOHTI HEPATIITTIVIRUKSIEN HOIDON TULEVAISUUTTA

Hepatiittiviruksia vastaan ​​on jo olemassa laaja kirjo hoitoja. Nämä hoidot voivat kohdistaa patogeenin elinkaaren eri vaiheisiin, kuten viruksen sisäänpääsyn (bulevirtidi HBV:tä ja HDV:tä vastaan…), replikaatioon (nukleos(t)ides-analogit eri viruksia vastaan…) ja ulostuloon (nukleiinihappopolymeerit HBV:tä, HCV:tä ja HDV:tä vastaan) ). Vaikka nämä hoidot ovat tehokkaita infektion hallinnassa, ne eivät kuitenkaan usein riitä poistamaan sitä kokonaan ja/tai niillä on voimakkaita sivuvaikutuksia. Siksi uusien hoitomuotojen kehittäminen on edelleen tarpeen.

Viimeisen vuosikymmenen aikana on tehty suuria ponnisteluja hepatiittiinfektion ja erityisesti kroonisen maksainfektion poistamiseksi. Äskettäin on kehitetty hoito, joka johtaa HCV:n hallintaan ja eliminointiin. Glekapreviiri ja pibrentasviiri (MAVIRET) kohdistuvat virusproteiineihin NS3/4A ja NS5A, jotka, kuten tässä katsauksessa on kuvattu, osallistuvat useisiin immuunipakomekanismeihin ja ovat osoittaneet suurta tehokkuutta virusparametrien vähentämisessä, mikä on pitkäkestoinen fenotyyppi.97 tämän hoidon hinta rajoittaa sen saatavuutta kaikille HCV-tartunnan saaneille potilaille. Samanlaisia ​​yrityksiä on pyritty löytämään parannuskeino CHB- ja HDV-tartunnan saaneille potilaille. Vaikka useita DAA-tyyppejä (esim. bulevirtidi, lonafarnibi, kapsidimodulaattorit…)98-100 tutkitaan parhaillaan näiden potilaiden hoidossa, mikään niistä ei ole vielä osoittanut parantavaa vaikutusta in vivo.

Samalla kun pyritään kehittämään spesifisiä DAA:ita näiden virusten kohdentamiseksi, on pyritty toista terapeuttista akselia, joka on synnynnäisten immuunivasteiden palauttaminen ja/tai modulointi.

Tällaisia ​​hoitoja voitaisiin käyttää mono- tai rinnakkaishoitona, joka sisältää jo olemassa olevia molekyylejä (eli DAA:ita). Itse asiassa ensimmäinen viruspaineen vähentäminen synnynnäiseen immuunijärjestelmään DAA:lla ja sitten immuunivasteiden aktivoiminen saattaa olla puuttuva avain hepatiittiviruksen puhdistumiseen, kuten ehdotetaan HBV:n eliminoimiseksi.101 Erityisesti virusten säätelemät spesifiset immuunireitit tulisi selvittää huomioidaan terapian kehittämisessä. Itse asiassa ne voivat olla seurausta evoluutiomekanismista, joka varmistaa viruksen eloonjäämisen, mikä korostaa, että niiden aktivointi voisi poistaa infektion.

Ensinnäkin tällaisten lähestymistapojen mukaisesti laajasti neutraloivia vasta-aineita (bNAb:t) tutkitaan laajasti sekä sisäänpääsyä estävällä että neutraloivalla aktiivisuudella. 102 HCV:stä toipuneista potilaista eristetyt bNAb:t osoittivat tehokasta neutralointiaktiivisuutta HCV:tä vastaan.103,104 Näin ollen bNAb:t tulisi harkita komplementtina. pakotie (eli eHAV, eHEV ja HBV; taulukko 1). Vasta-aineista riippuvainen tehostaminen (ADE) on kuitenkin suuri haaste bNAb:iden kehittämisessä. Jotkut virukset käyttävät väärin "neutralisoivia" vasta-aineita (joilla on heikko neutraloiva vaikutus ja/tai alhaiset pitoisuudet veressä) infektoidakseen solun FcR-riippuvaisen mekanismin kautta.105,106

Lisäksi hauras tasapaino pro- ja anti-inflammatoristen vasteiden välillä on ratkaisevan tärkeää patogeenien eliminoinnissa ja maksavaurioiden ehkäisemisessä. Voidaan ajatella useita tapoja vastustaa patogeenien manipulointia tulehdusvasteessa.

Toisaalta pro-inflammatorisia vasteita voidaan lisätä eri tavoin. Hoitoja PRR-agonisteilla on suurelta osin harkittu viimeisen vuosikymmenen aikana, koska ne voivat (i) indusoida pro-inflammatoristen sytokiinien ja muiden antipatogeenisten molekyylien tuotantoa, (ii) lisätä positiivisen palautesilmukan kautta itse sensorien ilmentymistä, ( iii) muokata solujen fenotyyppejä (anti-inflammatorisia) ja (iv) edistää muiden immuunisolujen rekrytointia. Nykyään PRR-agonisteja käytetään pääasiassa adjuvantteina rokotteissa, mutta niitä pidetään asteittain itsenäisinä aineina. Useita näiden agonistien in vitro ja in vivo -testauksia on tällä hetkellä meneillään hepatiittivirusinfektioiden yhteydessä, ja joitain testataan jo kliinisissä tutkimuksissa107-116 (taulukko 1). Näiden testien laajentamista patogeeneihin, joiden tiedetään häiritsevän tiettyjä reittejä, tulee harkita TLR3-agonisteina HBV-infektiota vastaan, koska HBV vähentää TLR3-ekspressiota potilailla110 (taulukko 1).

Myös tulehdusvälittäjien suoraa systeemistä antamista on käytetty vuosikymmeniä virusinfektioiden hoitona (esim. peg-IFN HBV:tä ja HDV:tä vastaan), mutta sen rajallinen teho (eli viruksen alhainen eliminaationopeus) ja voimakkaat sivuvaikutukset eivät tekevät siitä lupaavan aineen hepatiittiviruksen hoidossa tulevaisuudessa. Muita tulehdusvälittäjiä on testattu hepatiittivirusten hoidossa vuosikymmenien ajan, mutta niiden tehokkuus on rajallinen tai lisähyöty puuttuu jo saatavilla oleviin hoitoihin (esim. IFN HBV:tä vastaan). Muita tulehdusta edistäviä välittäjiä, joilla on tehokkaampia antiviraalisia vaikutuksia, voidaan harkita (esim. IL-1, lymfotoksiinireseptori).117 118 Näiden hoitojen määrää ja ajoitusta on kuitenkin seurattava tarkasti, koska ajoissa hallitsematon tulehdus voi johtaa valtaviin sivuvaikutuksiin, kuten sytokiinimyrskyihin. 119 120 Toinen harkittava asia on maksan asianmukainen hoito ja näiden ehdotettujen hoitojen ottaminen käyttöön, mikä on toistaiseksi haastava ongelma. Suonensisäinen anto ei todellakaan ole järkevää pitkäaikaisessa hoidossa, varsinkin kun otetaan huomioon immuunijärjestelmää aktivoivat aineet, kun taas oraalinen anto vaatii tehokkaan suolen seinämän ylityksen.

Tulehdusta edistävien efektoreiden lisääntymisen lisäksi anti-inflammatoristen vasteiden väheneminen saattaa olla riittävä tai ainakin ensimmäinen askel kohti toiminnallisen synnynnäisen immuunivasteen aktivoitumista. Anti-inflammatoristen sytokiinien (ts. TGF-, IL-10) suora esto joko pienillä molekyyleillä tai neutraloivilla vasta-aineilla on osoittanut erinomaisia ​​tuloksia useiden syöpien hoidossa, ja sitä tulisi harkita näihin vasteisiin kohdistuvien maksapatogeenien kohdalla (esim. HBV)121-123 (taulukko 1). Lisäksi useita molekyylejä on käytetty kohdistamaan tulehdusta estävään fenotyyppiin, jota tuumoriin liittyvät makrofagit (TAM) usein osoittavat, kuten muut ovat laajasti kuvanneet.124 Nämä modulaattorit, jotka usein kohdistuvat pintamarkkereihin tai tärkeimpiin aineenvaihduntareitteihin (eli anti-CSF1R tai anti- CCR2 ja CB839), tulisi testata HBV- ja HCV-infektion hoidossa, joissa makrofageilla on samanlainen fenotyyppi (taulukko 1). HBV- ja HCV-infektioissa värvätyt MDSC:t voivat myös olla terapeuttisia kohteita. Parhaillaan kehitetään strategioita, joiden tavoitteena on joko näiden solujen tyhjentäminen tai niiden rekrytoinnin estäminen, kuten ehdotetaan joihinkin infektioihin, joissa käytetään muun muassa gemsitabiinia tai LXR-agonisteja.125 Toinen terapeuttinen lähestymistapa on MDSC-solujen eriyttäminen ei-suppressiivisiksi solutyypeiksi käyttämällä esim. , all-trans-retinoiinihappo, jonka osoitettiin palauttavan antiviraaliset vasteet ja rajoittavan viruksen replikaatiota HBV-tartunnan saaneiden potilaiden soluissa. Näillä yhdisteillä tehdään kliinisiä tutkimuksia syövän vastaisessa hoidossa, mutta tietoa on toistaiseksi saatavilla vain vähän.126 Samanaikaisesti "positiivisten" immuunisolujen, erityisesti DC-solujen, kerääntymisen lisääminen maksaan auttaa toteuttamaan tehokkaita immuunivasteita ja aktivoimaan niitä. spesifisiä T-soluja. DC-määrän lisäämistä ja/tai DC-inhibitin palautumista on tutkittu eri patologioissa, ja sitä tulisi harkita HCV-infektioissa, joissa havaitaan samanlaista modulaatiota127 (taulukko 1). Samoin NK-solujen määrän muokkaaminen on osoittanut lupaavia tuloksia.128

Viimeisenä mutta ei vähäisimpänä, inhiboivien reseptorien modulointia on käytetty useiden syöpien hoidossa ja se voitaisiin/pitäisi käyttää uudelleen maksatulehdusten hoitoon. Anti-PD-1/PD-L1-hoidot on jo testattu HBV- ja HCV-infektioita vastaan, mikä paransi toiminnallisen immuunivasteen aktivoitumista129 130 (taulukko 1). Tiedot kliinisistä tutkimuksista, joissa on tehty syöpävapaita tartunnan saaneita potilaita, ovat kuitenkin edelleen vailla. Lisäksi muiden inhiboivien reseptorien salpaus on osoittanut rohkaisevia tuloksia HBV-infektiossa, yksin tai yhdessä anti-PD-1/PD-L1:n kanssa, ja siksi sitä tulisi myös harkita.131 Kaikki nämä strategiat hyötyivät yhdistelmähoidosta viremiaa vähentävä DAA, joka osoittaa yhteishoidon tarpeen ja tehokkuuden.

5|PÄÄTELMÄ

Tässä katsauksessa kuvataan, kuinka hepatiittivirukset ovat kehittäneet laajan kirjon mekanismeja välttääkseen synnynnäisiä immuunivasteita ja ylläpitääkseen infektionsa maksassa. Lisäksi, vaikka keskustelimme vain hepatiittivirusten vaikutuksesta maksan synnynnäisiin immuunivasteisiin, yhteisiä fenotyyppejä/mekanismeja voitiin löytää muista maksapatogeeniinfektioista, nimittäin muista viruksista, bakteereista ja loisista. Terapeuttinen kohdentaminen yhteen tai useampaan näistä mekanismeista voi parantaa olemassa olevien hoitojen tehokkuutta tai johtaa uusien hoitojen kehittämiseen hepatiittivirusten eliminoimiseksi.

ETURISTIRIITA

Kirjoittajilla ei ole eturistiriitaa julistettavana.

TEKIJÄT

Tietojen kuratointi: MD, MDS ja SS. Käsikirjoitus: MD, MDS, SS, MH, DD ja SFD. Figuurien valmistelu: MD.

TIETOJEN SAATAVUUSLAUSUNTO

Luvut ovat saatavilla vastaavalta kirjoittajalta, tohtori Suzanne Faure-Dupuylta, kohtuullisesta pyynnöstä.

VIITTEET

1. Wisplinghoff H, Appleton DL. Maksan bakteeri-infektiot. Julkaisussa: Weber O, Protzer U, toim. Vertaileva hepatiitti. Birkhäuser; 2008. s. 143-160. doi:10.1007/978-3-7643-8558-3_8

2. Ekpanyapong S, Reddy KR. Maksan sieni- ja loisinfektiot. Gastroenterol Clin North Am. 2020;49:379-410.

3. Lanini S, Ustianowski A, Pisapia R, Zumla A, Ippolito G. Virushepatiitti: etiologia, epidemiologia, leviäminen, diagnostiikka, hoito ja ehkäisy. Infect Dis Clin North Am. 2019;33:1045-1062.

4. Alfaiate D, Clément S, Gomes D, Goossens N, Negro F. Krooninen hepatiitti D ja hepatosellulaarinen karsinooma: havainnointitutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. J Hepatol. 2020;73:533-539.

5. Kamar N, Izopet J, Dalton HR. Krooninen hepatiitti E -virusinfektio ja hoito. J Clin Exp Hepatol. 2013;3:134-140.

6. Racanelli V, Rehermann B. Maksa on immunologinen elin. Hepatologia. 2006;43:S54-S62.

7. Faure-Dupuy S, Vegna S, Aillot L, et ai. Kuviontunnistusreseptorin ilmentymisen ja toiminnallisuuden karakterisointi maksan primaarisoluissa ja niistä johdetuissa solulinjoissa. J Inte Immun. 2018;10:339-348.

8. Faure-Dupuy S, Delphin M, Aillot L, et ai. Hepatiitti B -viruksen aiheuttama maksan makrofagien toiminnan modulaatio edistää hepatosyyttiinfektiota. J Hepatol. 2019;71:1086-1098.

9. Ishibashi H, Nakamura M, Komori A, Migita K, Shimoda S. Maksan arkkitehtuuri, solujen toiminta ja sairaus. Semin Immunopathol. 2009; 31:399.

10. Liu M, Zhang C. Rooli synnynnäisten lymfoidisolujen immuunivälitteisissä maksasairauksissa. Front Immunol. 2017; 8:695.

11. van Wilgenburg B, Scherwitzl I, Hutchinson EC, et ai. MAIT-solut aktivoituvat ihmisen virusinfektioiden aikana. Nat Commun. 2016; 7:11653.

12. Gulati A, Kaur D, Krishna Prasad GVR, Mukhopadhaya A. Luontaisten immuunireseptorien PRR-toiminto bakteerien tai bakteeriligandien tunnistamisessa. Adv Exp Med Biol. 2018;1112:255-280.

13. Luangsay S, Ait-Goughoulte M, Michelet M, et ai. Toll- ja RIG-kaltaisten reseptorien ilmentyminen ja toiminnallisuus HepaRG-soluissa. J Hepatol. 2015;63:1077-1085.

14. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Antigeenin prosessoinnin polut. Annu Rev Immunol. 2013;31:443-473.

15. Sun SC. Ei-kanoninen NF-κB-reitti immuniteetissa ja tulehduksissa. Nat Rev Immunol. 2017;17:545-558.

16. Vergadi E, Ieronymaki E, Lyroni K, Vaporidi K, Tsatsanis C. Akt-signalointireitti makrofagien aktivaatiossa ja M1/M2-polarisaatiossa. J Immunol. 2017;198:1006-1014. 17. Mesev EV, LeDesma RA, Ploss A. Tyypin I ja III interferonisignaloinnin dekoodaus virusinfektion aikana. Nat Microbiol. 2019;4:914-924.

18. Poisson J, Lemoinne S, Boulanger C, et ai. Maksan sinimuotoiset endoteelisolut: fysiologia ja rooli maksasairaudissa. J Hepatol. 2017;66:212-227.

19. Breiner KM, Schaller H, Knolle PA. Hepatiitti B -viruksen endoteelisoluvälitteinen sisäänotto: uusi käsite hepatotrooppisten mikro-organismien maksan kohdentamisesta. Hepatologia. 2001;34:803-808.

20. Pöhlmann S, Zhang J, Baribaud Frédéric, et ai. C-hepatiittiviruksen glykoproteiinit ovat vuorovaikutuksessa DC-SIGN:n ja DC-SIGNR:n kanssa. J Virol. 2003;77:4070-4080.

21. Pohlmann S, Soilleux EJ, Baribaud F, et ai. DC-SIGNR, endoteelisoluissa ilmentyvä DC-SIGN-homologi, sitoutuu ihmisen ja apinan immuunikatoviruksiin ja aktivoi infektion in trans. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:2670-2675.

22. Gardner JP, Durso RJ, Arrigale RR, et ai. L-SIGN (CD 209L) on C-hepatiittiviruksen maksaspesifinen sieppausreseptori. PNAS. 2003;100:4498-4503.

23. Geijtenbeek TBH, Kwon DS, Torensma R, et ai. DC-SIGN, dendriittisoluspesifinen HIV-1-sitova proteiini, joka tehostaa T-solujen transinfektiota. Cell. 2000;100:587-597. 24. Halary F, Amara A, Lortat-Jacob H, et ai. Ihmisen sytomegaloviruksen sitoutuminen DC-SIGN:ään tarvitaan dendriittisoluinfektioon ja kohdesolujen transinfektioon. Immuniteetti. 2002;17:653-664.

25. Di Lorenzo C, Angus AGN, Patel AH. Hepatiitti C -viruksen välttämismekanismit neutraloivista vasta-aineista. Virukset. 2011;3:2280-2300.

26. Rosbjerg A, Genster N, Pilely K, Garred P. Patogeenien käyttämät väistömekanismit pakenemaan lektiinikomplementtireitiltä. Edessä Microbiol. 2017;8:868.

27. Feng Z, Lemon SM. Peek-a-boo: kalvon kaappaus ja virushepatiitin patogeneesi. Trends Microbiol. 2014;22:59-64.

28. Agrawal P, Nawadkar R, Ojha H, Kumar J, Sahu A. Täydennä virusten välttelystrategioita: yleiskatsaus. Edessä Microbiol. 2017:8:1117–1136.

29. Conde JN, Silva EM, Barbosa AS, Mohana-Borges R. Komplementtijärjestelmä flavivirusinfektioissa. Edessä Microbiol. 2017; 8:213–220.

30. Zhang R, Liu Q, Liao Q, Zhao Y. CD59: lupaava kohde kasvainimmunoterapialle. Tulevaisuuden Oncol. 2018;14:781-791.

For more information:1950477648nn@gmail.com