Kuinka määrittää munuaisten toiminta syöpäpotilailla?

Ota yhteyttä: emily.li@wecistanche.com

Ben Sprangers, et ai

Abstrakti

Tarkka ja tehokas arviointimenetelmämunuainentoimintosyöpäpotilaiden kohdalla on tärkeää määrittää heidän kelpoisuutensa kliinisiin tutkimuksiin ja leikkauksiin ja mahdollistaa syöpälääkkeiden, erityisesti myrkyllisten lääkkeiden, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, sopiva annostuksen säätäminen. Koska glomerulussuodatusnopeuden (GFR) suora mittaus on hankalaa, arvioimiseksi on kehitetty useita kaavoja.munuainentoiminto. Suurin osa näistä perustuu seerumin kreatiniinipitoisuuteen. Vaikka CKD-EPI-kaava tunnustetaan tarkimmaksi, käydään jatkuvaa keskustelua siitä, mikä on optimaalinen kaava syöpäpotilaille. Tässä katsauksessa annamme yleiskatsauksen erilaisista GFR-estimointiyhtälöistämunuainentoimintosekä kunkin menetelmän edut ja haitat ja vertailla niiden suorituskykyä syöpäpotilailla. Keskustelemme kehon pinta-alan indeksoinnin tärkeydestä ja ehdotamme arviointikehystämunuainentoimintosyöpäpotilailla.

AVAINSANAT:Munuainentoiminto; Glomerulaarinen suodatus; GFR-kaava; BSA-indeksointi

Napsauta tätä saadaksesi yksityiskohtaista tietoa Cistanchesta

1. Esittely

1.1. Munuaisten toiminnan arvioinnin merkitys syöpäpotilailla

Tarkka arviomunuainentoimintoon tärkeä hematologiassa ja onkologiassa kliinisiin tutkimuksiin ja leikkauksiin soveltuvuuden määrittämiseksi ja kemoterapian, antibioottien, opioidianalgeettien ja muiden lääkkeiden annosten säätämisen helpottamiseksi, erityisesti myrkyllisille lääkkeille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Koska monet syöpälääkkeet eliminoituvat munuaisten kautta, annosta on muutettava potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, jotta vältetään sekä ali- että yliannostus.Munuainentoimintahäiriöon yleistä syöpäpotilaiden keskuudessa ja merkittäviä menetyksiämunuainentoimintoesiintyy usein syöpähoidon aikana [1]. Poikkileikkaustutkimuksessa, jossa arvioitiin syöpäpotilaita, havaittiin, että arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) laski 13 ml/min/1,73 m2 2 vuoden jälkeen, ja 17,7 prosenttia potilaista muuttui kroonisesta sairaudesta.munuainen sairaus(CKD) Vaihe 2 - CKD vaihe 3 tai 4 seurannassa [2]. Koska ei ole käytännöllistä eikä mahdollista määrittää seerumin lääkepitoisuuksia tai mitata suoraan GFR:ää toistuvasti päivittäisessä kliinisessä käytännössä, on tärkeää määrittää tarkin ja käyttökelpoisin menetelmä munuaisten toiminnan arviointiin (esim. arvioida GFR).

GFR:n mittaamiseen suoraan on saatavilla useita menetelmiä (taulukko 1). Kaikki nämä menetelmät ovat kuitenkin työvoimavaltaisia, monimutkaisia ​​ja aikaa vieviä, mikä tekee mahdottomaksi suorittaa näitä määrityksiä kaikille syöpäpotilaille säännöllisesti. Inuliinin puhdistuma on kultainen standardi, mutta sitä käytetään vain harvoin kliinisessä käytännössä [3], ja vaihtoehtoisia ja yksinkertaisempia menetelmiä on kehitetty, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo-, joheksoli-, iotalamaatti- ja dietyleenitriamiinipentaasetaattipuhdistusmenetelmiä [4,5]. Ainoa kliinisessä käytännössä rutiininomaisesti käytetty mittausmenetelmämunuainentoimintoon kreatiniinipuhdistumalaskenta, joka perustuu seerumin kreatiniini- ja virtsan kreatiniinipitoisuuteen 24- tunnin virtsan keräyksessä. Tämä menetelmä on ongelmallinen, koska kreatiniinipuhdistuman mittausta ei ole validoitu syöpäpotilailla [5] ja virtsan keräämisen tiedetään olevan hankalia ja virheellisiä, erityisesti avohoidossa. Tällä hetkellä ei ole olemassa satunnaistettuja tutkimuksia, jotka tukevat tarvetta suorittaa systemaattisesti suoria GFR-mittauksia onkologiassa. Suoraa GFR-mittausta tulee kuitenkin harkita ohjaamaan lääkkeen annostuksen säätämistä kemoterapeuttisilla lääkkeillä, joilla on mahdollisesti vakava munuaistoksisuus ja joiden terapeuttinen indeksi on kapea, kuten cis- tai karboplatiini, tai potilailla, joiden käytettävissä olevat yhtälöt osoittavat alhaista tarkkuutta [6].

Tällä hetkellä ei ole yksimielisyyttä optimaalisista tavoista arvioida GFR:ää, jotta kemoterapeuttisten lääkkeiden säätö olisi mahdollista (taulukko 2) ja määritellä potilaan kelpoisuus uusiin syöpälääketutkimuksiin. Historiallisesti vammaiset potilaatmunuainentoimintoon jätetty pois syöpälääkkeiden vaiheen 1 tutkimuksista, koska suuren annosta rajoittavan toksisuuden riskin havaittiin lisääntyneen. Äskettäinen tutkimus osoitti, että 85 prosenttia kliinisistä lääketutkimuksista viidelle yleisimmälle pahanlaatuiselle kasvaimille, jotka julkaistiin suuritehoisissa julkaisuissa, sulki pois suurimman osan CKD-potilaista [7]. Yli 10 000 potilaan retrospektiivinen analyysi 373:sta yhden lääkkeen faasin 1 kliinisestä tutkimuksesta ei löytänyt kliinisesti merkittävää lisäystä asteen 3 tai 4 ei-hematologisissa, asteen 4 hematologisissa toksisuuksissa tai kliinisesti merkityksellisissä toksisuuksissa potilailla, joilla oli lievä munuaistoksisuus. heikkeneminen (määritelty FDA:n mukaan CrCl 50e79 ml/min) verrattuna normaaliinmunuainen toiminto[8]. Viime vuosina jotkut ovat kannattaneet sitä, että kliiniset tutkimukset ottavat enemmän mukaan potilaisiin, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta [9].

1.2. Munuaisten toiminnan arvioinnissa käytetyn määrityksen merkitys

Munuainentoimintokoostuu sekä glomerulaarisista että tubulustoiminnoista. On tärkeää ymmärtää, että kaikki yleisesti käytetyt menetelmät munuaisten toiminnan arvioimiseksi arvioivat vain GFR:ää. Essee, jota käytetään arvioimaan GFR:ää, on tärkeä, koska määritysten välillä voi olla merkittävää vaihtelua. Tätä vaihtelua havainnollistetaan soveltamalla erilaisia ​​estimointikaavoja potilaan kelpoisuuden määrittämiseen sisplatiinin saamiseen. Verrattuna eGFR:ään käyttäen CKD-EPI (Cronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) -yhtälöä, CockcrofteGault (CG) -kaava arvioi, että kreatiniinipuhdistuma (CrCl) johtaa siihen, että 20 prosenttia enemmän potilaita suljetaan sisplatiinin kelpoisuuden ulkopuolelle. Tämä ero on vielä selvempi valkoihoisilla, vanhuksilla ja naispotilailla [10e15]. Se, käytetäänkö CG- tai CKD-EPI eGFR-kaavaa, muuttaa potilaan kelpoisuutta sisplatiiniin noin 15 prosentissa tapauksista [11,12,14]. Lisäksi Bennisin et al.:n tutkimuksessa sisplatiiniannoksen säätö oli tarpeen 9,7 prosentilla CG-kaavaa käyttäen, mutta vain 4,8 prosentilla munuaissairauden ruokavalion muuttaminen (MDRD) -tutkimuskaavaa [16]. Verrattuna suoriin CrCl-mittauksiin, jotka perustuvat 24-h virtsanäytteisiin, useammat potilaat luokitellaan sisplatiiniin kelpaamattomiksi, kun CrCl- tai GFR-arvo on arvioitu [15]. Tämä vaikutus on selkein yli 65-vuotiailla potilailla, ja 24–53 prosentilta näistä potilaista evätään sisplatiini, kun arvioitua CrCl:a tai GFR:a verrataan mitattuun CrCl:ään [10]. Nämä erot ovat ilmeisesti kliinisesti tärkeitä. Lisäksi on näyttöä siitä, että mitattu CrCl korreloi potilaan kykyyn suorittaa kolme täyttä kemoterapiasykliä, kun taas arvioidut CrCl- ja GFR-arvot eivät [10]. Karboplatiinin määrittämiseen käytetty määritysmunuainen toimintoon myös tärkeä annostuksen määrääjä. Calvertin kaavaa käytetään karboplatiiniannoksen määrittämiseen (Calvert: kokonaisannos [mg] Z [käyrän alla oleva kohdealue] [GFR þ 25]). Short et ai. tutki retrospektiivisesti potilaalle annettua karboplatiiniannosta käyttämällä CG-kaavaa [17]. Jos sen sijaan olisi käytetty MDRD:tä, poikkeava karboplatiiniannos (määritelty yli 20 prosentin eroksi) olisi tapahtunut 48 prosentilla potilaista. Tämä herättää kysymyksen siitä, ovatko lääkevalinnassa käytetyt kynnykset asianmukaisia ​​ja mikä vielä tärkeämpää, mikä on hyödyllisin menetelmä arvioida munuaisten toimintaa syöpäpotilailla. On olemassa useita menetelmiä GFR:n mittaamiseen tai arvioimiseen yleisväestössä, ja jokaisella on omat rajoituksensa. Ei ole yksimielisyyttä siitä, mikä käytettävissä olevista menetelmistä on ihanteellinen koko väestölle ja vielä vähemmän syöpäpotilaille [6,18].

1.3. Munuaisten toiminnan arviointi seerumin kreatiniinin avulla

Monista syistä seerumin kreatiniinipitoisuus on epätäydellinen korvike munuaisten toiminnalle. Siitä huolimatta se on yleisimmin käytetty menetelmä GFR:n arvioimiseen. Kreatiniinia tuottavat lihakset ja se poistuu kehosta glomerulussuodatuksen ja tubuluserityksen kautta (kuva 1). On tärkeää ymmärtää, että syöpäpotilaat muodostavat heterogeenisen populaation ja että paino, ravitsemustila ja lihasmassa voivat vaihdella merkittävästi yhden potilaan sisällä hoidon aikana. Lihasten häviäminen on yleistä syöpäpotilailla ja etenee usein syöpähoidon aikana, erityisesti niillä, joilla on pitkälle edennyt sairaus ja jotka saavat kemoterapiaa [19]. Tärkeää on, että seerumin kreatiniinin ja GFR:n välinen suhde ei ole lineaarinen vaan pikemminkin hyperbolinen, mikä tarkoittaa, että alhaisilla seerumin kreatiniinipitoisuuksilla pieni muutos seerumin kreatiniinipitoisuudessa vastaa suurta muutosta GFR:ssä. Sitä vastoin suurilla seerumin kreatiniinipitoisuuksilla suuri muutos seerumin kreatiniinissa vastaa suhteellisen pientä muutosta GFR:ssä.

Seerumin kreatiniinimittauksiin liittyy myös analyyttisiä ongelmia. Historiallisesti seerumin mittaamiseen on käytetty kahta tekniikkaa: klassinen Jaffe-reaktio ja entsymaattinen menetelmä. Jaffe-menetelmässä pikraatin ja kreatiniinin välinen reaktio emäksisessä ympäristössä tuottaa punaoranssin tuotteen, jonka määrä voidaan määrittää. Endogeeniset komponentit (glukoosi, proteiinit, ketonihapot, askorbiinihappo, asetoasetaatti ja pyruvaatti) kerätään myös tässä määrityksessä, ja nämä pseudo-kromogeenit muodostavat 15-20 prosenttia Jaffe-reaktiosta, jos seerumin kreatiniini on normaalialueella. Erilaisia ​​entsymaattisia menetelmiä on kuvattu, mutta niillä kaikilla on korkeampi spesifisyys seerumin kreatiniinille kuin Jaffe-määrityksillä, ja siksi niitä pidetään tarkempina ja tarkempina kuin Jaffe-menetelmä. Viime aikoihin asti eri entsymaattisten määritysten välillä oli merkittävää heterogeenisyyttä [20]. Isotooppilaimennusmassaspektrometrialla (IDMS) jäljitettävä menetelmä otettiin käyttöön standardoinnin parantamiseksi [21]. Kaikista edellä mainituista rajoituksista huolimatta seerumin kreatiniinipitoisuuksia ei tule käyttää yksinään munuaistoiminnan seurantaan syöpäpotilailla. Huomionarvoista on, että Kithclun et al. osoittivat, että kliinisissä lääketutkimuksissa, joissa valtaosa CKD-potilaista suljettiin pois, seerumin kreatiniinikynnysarvot olivat poissulkemiskriteerit 62 prosentilla potilaista [7].

1.4. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ja eGFR

Yleisimmin käytetyt kaavat munuaisten toiminnan arvioimiseksi seerumin kreatiniinin avulla ovat CG-yhtälö, joka arvioi kreatiniinipuhdistuman, MDRD-kaava ja CKD-EPI-yhtälöt, jotka molemmat arvioivat GFR:n [4]. GFR:n arvioimiseksi on kehitetty useita lisäkaavoja. Yleensä näiden kaavojen tulokset ovat 30 prosentin sisällä vertailumenetelmällä mitatun GFR:n tuloksista (ydinlääketieteen tutkimukset) 85–90 prosentilla koehenkilöistä [22]. Koska kaikissa näissä kaavoissa käytetään seerumin kreatiniinia GFR:n arvioimiseen, mikä perustuu aiempaan keskusteluun kreatiniinimittausten rajoituksista ja siitä tosiasiasta, että anoreksia, laihtuminen ja lihasten kuihtuminen ovat yleisiä löydöksiä syöpäpotilailla, nämä kaavat eivät välttämättä anna tarkkoja arvioita munuaisarvosta. toimivat tässä populaatiossa [23].

1.5. CG kaava

CG-kaava käyttää seerumin kreatiniinia yhdessä iän, painon ja sukupuolen kanssa kreatiniinipuhdistuman arvioimiseksi. Kaava ei kompensoi seerumin kreatiniinin munuaisten toimintaan vaikuttamattomia tekijöitä, kuten rotua, ruokavaliota, tubulusten eritystä ja kreatiniinin munuaisten ulkopuolista eliminaatiota. Lisäksi kaava kehitettiin käyttämällä mitattua kreatiniinipuhdistumaa 24-h virtsan keräämistä todellisen GFR:n korvikkeena ja aikana, jolloin seerumin kreatiniinin mittaamiseen käytettiin standardoimattomia ei-entsymaattisia määrityksiä. Näin ollen CG-kaava on epätarkka arvio todellisesta GFR:stä. Näistä merkittävistä puutteista huolimatta CGformulasta on tullut yleisimmin käytetty määritys munuaisten toimintaan perustuvien lääkkeiden annostelussa ja lääkekelpoisuuden määrittämisessä sen jälkeen, kun se sisällytettiin liittovaltion lääkeviraston (FDA) vuoden 1998 farmakokinetiikkaa koskeviin ohjeisiin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

1.6. MDRD ja CKD-EPI

Sekä MDRD- että CKD-EPI-yhtälöt kehitettiin käyttämällä iotalamaatti-GFR-mittausta, standardoituja entsymaattisia seerumin kreatiniinimäärityksiä, ja ne sisältävät helposti saatavilla olevia seerumin kreatiniinin ei-munuaisten toimintaan vaikuttavia tekijöitä, kuten iän, sukupuolen ja rodun. Verrattuna CG-kaavaan MDRD- ja CKD EPI-kaavat johtavat GFR-estimaatteihin, jotka ovat lähempänä todellista GFR:ää, erityisesti vanhuksilla ja potilailla, joilla on suuri kehon pinta-ala (BSA) [24]. Vaikka sekä Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) että National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) -ohjeet suosittelevat CKD-EPI-kaavan käyttöä kliinisessä käytännössä, tätä suositusta ei ole vielä täysin hyväksytty. lääketieteellinen yhteisö [25]. Ei ole yllättävää, että syöpäpotilaat eivät olleet hyvin edustettuina alkuperäisissä tutkimuksissa, joista MDRD- ja CKD-EPI-kaavat kehitettiin. On vain vähän tutkimuksia, joissa on verrattu eri munuaisten toimintaa arvioivien yhtälöiden suorituskykyä syöpäpotilaiden keskuudessa.

Redal-Baigorrin et al. [26], MDRD:n ja CKD-EPI:n suorituskykyä arvioitiin 185 syöpäpotilaalla, joiden munuaistoiminta oli suhteellisen hyvin säilynyt. Vain 17 prosentilla mitattu GFR oli alle 60 ml/min/1,73 m2. Kun 51Cr-EDTA:ta käytettiin GFR:n mittaamiseen ja IDMS-jäljitettävät seerumin kreatiniinimittaukset saatiin, MDRD ja CKD-EPI toimivat samalla tavalla ja hyväksyttävästi, noin 89 prosenttia molemmissa yhtälöissä [26]. Toisessa tutkimuksessa Lauritsen et ai. [27] vertaili CG-, MDRD- ja CKD-EPI-kaavojen suorituskykyä sukusolusyöpäpotilailla, joilla oli säilynyt munuaistoiminta ja jotka saivat hoitoa bleomysiinillä, etoposidilla ja sisplatiinilla. 51Cr-EDTA:ta käytettiin mittaamaan GFR ja IDMS-jäljitettävät seerumin kreatiniinimittaukset saatiin ennen kemoterapiaa ja useissa aikapisteissä hoidon aikana. CG-, MDRD- ja CKD-EPI-yhtälöiden suorituskyky oli hyväksyttävä. Kuitenkin potilailla, joiden kemoterapiajaksot lisääntyivät, tarkkuus (määritelty olevan 30 prosentin sisällä mitatusta GFR:stä) laski nopeasti 85–90 prosentista 76 prosenttiin CG:ssä, 80 prosenttiin MDRD:ssä ja 50 prosenttiin CKD-EPI:ssä [27]. Samanlaisia ​​löydöksiä raportoivat Funakoshi et ai. [28] jotka ilmoittivat, että kaikkien kaavojen tarkkuus heikkeni sisplatiinin annon jälkeen 60 prosenttiin CKD-EPI:ssä ja 56 prosenttiin CG:ssä. Ennen sisplatiinihoitoa ja potilailla, joiden mitattu GFR (mGFR) oli yli 50 ml/min, CKD-EPI:n suorituskyky oli parempi kuin CG-kaava (tarkkuus 92 prosenttia vs. 78 prosenttia) [28]. Kemoterapian jälkeen CKD-EPI-kaavan tarkkuus heikkeni. Neljänneksellä potilaista, joiden CKD-EPI-arvot olivat yli 60 ml/min, mGFR oli itse asiassa alle 50 ml/min [28]. Hingorani et ai. [29] verrattiin mGFR:ää (joheksolin plasmapuhdistuman perusteella) CG:hen (indeksoimaton BSA:n suhteen), MDRD:hen ja CKD-EPI:hen (molemmat indeksoitu BSA:lle) 50 potilaalla, joille tehtiin hematopoieettisten solujen siirto ennen siirtoa ja 100 päivää sen jälkeen [29]. Lähtötilanteessa CKD-EPI ja MDRD aliarvioivat GFR:n ja CG yliarvioivat sen. Tarkkuus oli alhainen potilailla, joilla oli keskimääräiset normaalit GFR-arvot. Itse asiassa 30 prosentin tarkkuus lähtötilanteessa oli 79 prosenttia CKD-EPI:lle, 70 prosenttia MDRD:lle ja 57 prosenttia CG:lle. 100 päivän kuluttua havaittu tarkkuus oli samanlainen CKD-EPI:lle ja MDRD:lle ja hieman parempi CG:lle [29].

1.7. Muut kaavat

While several formulae specifific to cancer patients have been developed, these equations are not widely used because of the lack of any clear benefit over the more established MDRD and CKD-EPI formulae [30,31]. In an interesting recent report, Janowitz et al. assessed the most accurate and least biased method to estimate GFR in a population of 2,471 Caucasian adult cancer patients receiving carboplatin chemotherapy [32]. The authors compared 51Cr-EDTA GFR measurement with the eGFR determined by seven published formulae with their newly developed formula. They found that the BSA-adjusted CKD-EPI formula was the most accurate published model to estimate GFR in cancer patients. The author's newly developed model (including serum creatinine, age, gender, and BSA) improved the accuracy of eGFR estimation and carboplatin dosing. The new formula reduced the fraction of patients with a carboplatin dose with an absolute percentage error >20 prosenttia (14,17 prosenttia verrattuna 18,62 prosenttiin BSA-säädetyssä CKD EPI:ssä ja 25,51 prosentissa CG-kaavassa). On huomattava, että tällä tutkimuksella oli joitain tärkeitä rajoituksia, mukaan lukien ei-IDMS-standardoitujen kreatiniinimittausten käyttö, todellisten karboplatiiniannosmittausten puute ja lähes yksinomainen valkoihoinen väestö. Suosittelemme, että tätä uutta mallia tutkitaan edelleen yhdessä BSA-säädetyn CKD-EPI:n kanssa kliinisen rinnakkaisnefrologian käytännössä [33].

1.8 BSA tai ei-BSA säädetty

Usein laiminlyöty mutta tärkeä kysymys on, pitäisikö kemoterapialääkkeitä annostettaessa käyttää munuaisten toiminnan BSA-indeksiä vai ei-BSA-indeksiä. Tämä ei ole teoreettinen tai triviaali keskustelu, sillä tämä valinta vaikuttaa merkittävästi lääkeannostukseen ja mahdollisesti kliinisiin tuloksiin [34,35]. BSA-indeksoinnin tavoitteena on saada GFR-tulokset vertailukelpoisiksi erikokoisten koehenkilöiden välillä. Erot esimerkiksi karboplatiinin annostelussa riippuvat sekä GFR:n laskentamenetelmästä että siitä, onko BSA-indeksoitu vai absoluuttinen eGFR sisällytetty Calvertin kaavaan. Kun BSA:lle indeksoitu eGFR lasketaan CKD EPI -yhtälön avulla, se ei todennäköisesti liity lääkkeiden yliannostukseen, mutta todennäköisemmin lääkkeen aliannostukseen verrattuna samalla menetelmällä laskettuun ei-BSA-indeksiin [35]. . BSA-indeksi vaikuttaa erityisesti GFR:ään syöpäpotilailla, joilla on äärimmäisiä paino- ja/tai pituusarvoja. On havaittu, että syöpäpotilaat, joilla on suuri BSA, saavat usein alihoitoa, koska onkologit pienentävät usein empiirisesti kemoterapiaannosta sen uskon perusteella, että annoksen laskennassa on parempi käyttää laihaa kehon massaa kokonaispainon sijaan [36]. Lääkkeen annostuksen mukauttamisen yhteydessä tavoitteena on kuitenkin saada tarkka arvio yksilön kyvystä erittää tietty lääke tai lääkeaineenvaihdunta.

FDA ja Euroopan lääkevirasto (EMA) suosittelevat, että lääkeannoksen mukauttaminen perustuisi indeksoimattomaan GFR:ään. Vaikka monet syöpälääkkeet annostellaan BSA:n mukaan, yleisimmin käytetty menetelmä GFR:n arvioimiseksi onkologiassa on CG-kaava, joka antaa absoluuttisen munuaisten toimintamittarin (millilitraa minuutissa), jota ei ole indeksoitu BSA:han. Absoluuttisen munuaisten toimintaarvion käyttäminen BSA:n mukaan annosteltavien syöpälääkkeiden määräämiseen muuttaa todennäköisesti annosta verrattuna BSA-indeksiin perustuviin munuaisten toimintaarvioihin perustuviin annostuspäätöksiin. Joten yleensä indeksoimattomia GFR-arvioita tulisi käyttää syöpälääkkeiden annosten laskemiseen. Kuitenkin, kun lääkkeitä annostellaan absoluuttisesti tai ei-BSA-parametreihin perustuen, munuaisten toiminnan arvioita tulee käyttää millilitroina minuutissa.

1.9. Muut menetelmät munuaisten toiminnan arvioimiseksi

Suuret tutkimukset yleisellä väestöllä ovat osoittaneet, että kystatiini C:n mittaaminen yhdessä kreatiniinin kanssa antaa tarkempia GFR-arvioita [37]. Äskettäin Stabuc et ai. osoittivat, että GFR-arviot, joissa käytettiin kystatiini C:tä ja 24-h kreatiniinipuhdistumaa, toimivat paremmin kuin seerumin kreatiniinia käyttävät eGFR-kaavat potilailla, joilla oli kiinteitä kasvaimia ja jotka saavat sisplatiinipohjaista kemoterapiaa [38]. Sitä vastoin Hingorani et ai. arvioi myös kystatiini C -pohjaisia ​​kaavoja ja osoitti, että yhdistetty yhtälö osoitti hieman parempaa tarkkuutta 30 prosentissa (89 prosentissa) kreatiniinipohjaisiin yhtälöihin verrattuna, vain lähtötilanteessa, mutta ei päivänä 100 transplantaation jälkeen [29]. Nämä ristiriitaiset havainnot viittaavat siihen, että on liian aikaista suositella kystatiini C:hen perustuvia määrityksiä munuaistoiminnan arvioimiseksi syöpäpotilailla. Kystatiini C:hen perustuvissa määrityksissä on muita mahdollisia rajoituksia. Ensinnäkin tällä hetkellä tiedot syöpäpotilaista ovat rajallisia, niistä puuttuu vertailumenetelmä GFR:n mittaamiseen ja/tai potilaita on liian vähän [39e41]. Lisäksi teoriassa syöpäsolut voivat myös tuottaa kystatiini C:tä [42,43]. Lopuksi, kystatiini C:n tuotantoon vaikuttavat myös muut GFR-riippumattomat tekijät, jotka eivät ole harvinaisia ​​syöpäpotilaiden keskuudessa, kuten kortikoidialtistus, kilpirauhasen toimintahäiriö, tulehdus ja liikalihavuus [44e46].

1.10. Saatavilla olevat ohjeet

Useat tieteelliset järjestöt, mukaan lukien International Society of Geriatric Oncology (SIOG) ja National Comprehensive Cancer Network (NCCN), suosittelevat munuaisten toiminnan arviointia, jotta syöpälääkkeiden annosta voidaan muuttaa toksisuuden vähentämiseksi ennen kemoterapiaa, vaikka seerumin kreatiniinipitoisuus olisi normaalin rajoissa. alue. Sitä vastoin on vain vähän ohjeita, jotka tarjoavat erityisiä suosituksia suositeltavasta menetelmästä munuaisten toiminnan arvioimiseksi syöpäpotilailla. SIOG ehdottaa MDRD-tutkimusyhtälön käyttöä yli 65-vuotiaille syöpäpotilaille [6,47], kun taas NCCN ehdottaa CrCl:n käyttöä iäkkäille potilaille ja "GFR-laskelmia" nuorille ja nuorille aikuisille [48,49]. Nykyiset FDA-ohjeet suosittelevat CG-kaavaa munuaisten toiminnan määrittämiseen. Munuaisten vajaatoiminnan farmakokinetiikan arviointia koskevien ohjeiden tarkistusluonnoksessa kuitenkin ehdotetaan, että eGFR-kaavaa tulisi käyttää myös munuaisten toiminnan arvioimiseen ilman, että valitaan käytettävä kaava.

2. Johtopäätös

Parhaillaan käydään keskustelua siitä, käytetäänkö CG-kaavaa vai CKD-EPI-kaavaa ohjaamaan syöpälääkkeiden annosmuutoksia CKD-potilailla (kuva 2). Argumentit, jotka puoltavat CKD-EPI-yhtälön käyttöä, ovat seuraavat. Ensinnäkin yleisessä populaatiossa CKD-EPI on parempi kuin CG-yhtälö GFR:n arvioimiseksi [50,51]. Toiseksi CKD-EPI-kaava arvioi GFR:n, kun taas CG-kaava arvioi CrCl:n, mikä on huono arvio todellisesta GFR:stä. Kolmanneksi CG-yhtälö kehitettiin käyttämällä kalibroimattomia ja ei-IDMS-jäljitettäviä seerumin kreatiniiniarvoja [21]. Toisaalta CG-kaavaa on historiallisesti käytetty laajasti useimpien lääkkeiden annostuksen säätämiseen [52,53], ja sen on osoitettu ennustavan lääkkeiden aiheuttamien haittatapahtumien riskiä [54]. Syöpäpotilaalle, jonka osallistumista kliiniseen tutkimukseen arvioidaan, munuaisten toiminnan arvioimiseksi valittu menetelmä on erityisen tärkeä. Nykyinen FDA:n lievän munuaisten vajaatoiminnan luokitus on CrCl 50-79 ml/min, ja useimmat vaiheen 1 tutkimukset sulkevat potilaita mukaan ottamiseen, kun CrCl on < 60="" ml/min.="" koska="" cg-kaava="" aliarvioi="" munuaisten="" toimintaa="" systeemisesti="" enemmän="" kuin="" ckd-epi="" tai="" mdrd,="" se="" voi="" tarpeettomasti="" sulkea="" pois="" kliinisistä="" tutkimuksista="" potilaat,="" joilla="" on="" lievä="" munuaisten="">

Lopulliset suositukset parhaasta menetelmästä munuaisten toiminnan arvioimiseksi syöpäpotilailla edellyttäisivät prospektiivisen satunnaistetun tutkimuksen suorittamista, jossa kemoterapian annostus lasketaan käyttämällä sekä mGFR:ää että eGFR:ää, ja sitten keräämään tietoja myöhemmistä syövistä ja haittavaikutuksista eri ryhmien kesken. Monista syistä on alhainen todennäköisyys, että tällainen tutkimus tehdään. Saatavilla olevat tiedot osoittavat yleensä eroja kemoterapian annoksissa käytettäessä mGFR- ja eGFR-laskelmia. Yhtenäisesti nämä tutkimukset ovat osoittaneet eroja annoslaskelmissa, kun näitä kahta menetelmää käytetään. Ei ole varmaa tietoa siitä, johtaisivatko nämä annoserot erilaisiin tuloksiin. GTR-arviointikaavojen tehokkuudesta syöpäpotilailla on saatavilla vain vähän tietoa. Tästä voidaan päätellä, että kaavat ovat parhaimmillaan suboptimaalisia GFR:n arvioimiseksi syöpäpotilailla ja niiden epätarkkuus tulee selvemmäksi kemoterapiajaksojen aikana tai sen jälkeen.

Yksi lähestymistapa sisältää erilaisten eGFR-kaavojen käyttämisen ja absoluuttisen ja suhteellisen eron laskemisen eri kaavojen välillä. Jos tulokset ovat yhtäpitäviä (ero<10 ml/min="" of=""><10%), drug="" dosage="" recommendations="" available="" in="" the="" literature="" can="" be="" used.="" however,="" when="" signifificant="" discrepancies="" are="" noted,="" clinicians="" should="" consider="" the="" patient="" and="" their="" drug="" profile.="" for="" highly="" effective="" concentration-dependent="" drugs="" with="" a="" low="" risk="" of="" nephrotoxicity,="" the="" equation="" that="" gives="" the="" higher="" egfr="" results="" (and="" thus="" higher="" dosage="" of="" the="" chemotherapeutic)="" could="" be="" considered.="" conversely,="" for="" a="" drug="" with="" significant="" nephrotoxicity,="" a="" narrow="" therapeutic="" range,="" or="" invulnerable="" patient="" populations,="" it="" may="" be="" advisable="" to="" adjust="" the="" dosage="" based="" on="" a="" formula="" giving="" the="" loweregfr="" result.="" the="" cg="" formula="" is="" known="" to="" give="" systematically="" lower="" egfr="" values="" compared="" to="" ckd-epi,="" particularly="" in="" the="" elderly.="" as="" such,="" the="" use="" of="" the="" cgformula="" will="" thus="" result="" in="" a="" more="" protective="" behavior="" in="" terms="" of="" drug="">

Mielestämme sen lisäksi, että päätetään, mitä kaavaa käytetään, on tärkeää pohtia, pitäisikö syöpälääkkeiden annostuksen ja kelpoisuuden määrittämiseen käyttää BSA-indeksiä vai ei-BSA-indeksoitua munuaisten toiminnan arvioita. On tärkeää korostaa, että oletus, jonka mukaan munuaisten toiminnan arviot ovat numeerisesti samanarvoisia kongruenttien yksiköiden välillä, on virheellinen. Tulevaisuudessa tulisi kehittää ohjeita johdonmukaisuuden parantamiseksi ja munuaisten toiminnan absoluuttisen tai BSA-indeksin (millilitraa minuutissa) käyttämiselle lääkkeille, jotka on annosteltu absoluuttisesti tai minkä tahansa muun kuin BSA-parametrin perusteella verrattuna BSA-indeksiin. munuaisten toiminnan mitta (millilitraa minuutissa per 1,73 m2).

Eturistiriitalausunto Tekijöillä ei ole eturistiriitoja lähetettyyn käsikirjoitukseen liittyen.

Kiitokset

BS on The ResearchFoundation Flandersin (FWO) (1842919N) vanhempi kliininen tutkija.

Viitteet
[1] Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O, et ai. Munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys syöpäpotilailla ja vaikutukset syöpälääkkeiden hoitoon: munuaisten vajaatoimintaa ja syöpälääkkeitä koskeva tutkimus (IRMA). Cancer 2007;110:1376e84.

[2] Janus N, Oudard S, Beuzeboc P, Gligorov J, Ray-Coquard I, Morere JF, et ai. Munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys syöpäpotilailla: tiedot IRMA-2-tutkimuksesta [Abstract]. J Clin Oncol 2009; 27:9559

[3] Sääntö AD, Bergstralh EJ, Slezak JM, Bergert J, Larson TS. Glomerulaarinen suodatusnopeus arvioitu kystatiini C:llä eri kliinisissä muodoissa. Kidney Int 2006;69:399e405.

[4] Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El NM, Astor BC, Matsushita K, et ai. Kroonisen munuaissairauden määritelmä, luokittelu ja ennuste: KDIGO Controversies Conference -raportti. Kidney Int 2011;80:17e28.
[5] Soveri I, Berg UB, Bjork J, Elinder CG, Grubb A, Mejare I, et ai. Takaisin SE: GFR:n mittaus: systemaattinen katsaus. Am J Kidney Dis 2014;64:411e24.
[6] Launay-Vacher V, Chatelut E, Lichtman SM, Wildiers H, Steer C, Aapro M. Munuaisten vajaatoiminta iäkkäillä syöpäpotilailla: International Society of Geriatric Oncology kliinisen käytännön suositukset. Ann Oncol 2007;18:1314e21.
[7] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, Garg AX, Kim SJ, Wald R, et ai. Kroonista munuaissairautta sairastavien potilaiden edustus syöpähoidon tutkimuksissa. J Am Med Assoc 2018; 319:2437e9.
[8] Beumer JH, Ding F, Tawbi H, Lin Y, Viluh D, Chatterjee I, et ai. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutus toksisuuteen kolmen vuosikymmenen syöpähoidon arviointiohjelman tukemissa yhden aineen vaiheen I tutkimuksissa. J Clin Oncol 2016;34:110e6.
[9] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Syövän hoidon parantaminen kroonista munuaissairautta sairastaville potilaille. J Clin Oncol 2020;38(3): 188e92. epub ennen tulostamista.
[10] Raj GV, Iasonos A, herr H, Donat SM. Kreatiniinipuhdistumaa laskevat kaavat eivät ole riittäviä määrittämään kelpoisuuden sisplatiinipohjaiseen kemoterapiaan virtsarakon syövän hoidossa. J Clin Oncol 2006;24:3095e100.
[11] Tsao CK, Moshier E, Seng SM, Godbold J, Grossman S, Winston J et ai. Munuaisten toiminnan arvioinnissa käytettävän CKD-EPI-yhtälön vaikutus sisplatiinipohjaisen kemoterapian kelpoisuuteen potilailla, joilla on uroteelisyöpä. Clin Genitourin Canc 2012; 10:15e20.
[12] Horn T, Ladwein B, Maurer T, Redlin J, Seitz AK, Gschwend JE, et ai. GFR:n määritysmenetelmä vaikuttaa sisplatiinikelpoisuuden arviointiin potilailla, joilla on pitkälle edennyt uroteelisyöpä. World J Urol 2014;32:359e63.
[13] Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, Serio AM, Koppie TM, Dalbagni G, et ai. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutus sisplatiinipohjaisen kemoterapian adjuvanttihoitoon potilailla, joilla on virtsarakon uroteelisyöpä. Syöpä 2006; 107:506e13.
[14] Canter D, Viterbo R, Kutikov A, Wong YN, Plimack E, Zhu F, et ai. Munuaisten toiminnan perustila rajoittaa potilaan kelpoisuutta saada perioperatiivista kemoterapiaa invasiivisen virtsarakon syövän vuoksi, ja radikaali kystektomia vaikuttaa siihen minimaalisesti. Urologia 2011;77: 160e5.
[15] Niwa N, Kikuchi E, Masashi M, Tanaka N, Nishiyama T, Miyajima A, et ai. Ovatko munuaisten toiminnan arvioinnissa käytetyt kaavat riittäviä potilaille, joita hoidetaan sisplatiinipohjaisella kemoterapialla nefroureterektomian jälkeen yläkanavan uroteelisyövän vuoksi? Clin Genitourin Canc 2016;14:e501e7.

[16] Bennis Y, Savry A, Rocca M, Gauthier-Villano L, Pisano P, Pourroy B. Sisplatiiniannoksen säätäminen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, mitä suosituksia meidän tulisi noudattaa? Int J Clin Pharm 2014;36:420e9.

[17] Shord SS, Bressler LR, Radhakrishnan L, Chen N, Villano JL. Modifioidun ruokavalion arviointi munuaissairauden yhtälössä karboplatiiniannoksen laskemiseksi. Ann Pharmacother 2009;43: 235e41.

[18] Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson Jr AJ, Bennett WM, Decker BS, Eckardt KU, et ai. Lääkkeen annostelun harkitseminen potilailla, joilla on akuutti ja krooninen munuaissairaus – kliininen päivitys munuaistauti: Improving Global Outcomes (KDIGO) -julkaisusta. Kidney Int 2011;80:1122e37.
[19] Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T, Sorhaug S, Hjelde H, Kaasa S, et ai. Muutokset luuston lihasmassassa palliatiivisen kemoterapian aikana potilailla, joilla on edennyt keuhkosyöpä. Acta Oncol 2015;54:340e8.
[20] Delanaye P, Cavalier E, Pottel H. Seerumin kreatiniini: ei niin yksinkertaista! Nephron 2017; 136:302e8.
[21] Pieroni L, Delanaye P, Boutten A, Bargnoux AS, Rozet E, Delatour V, et ai. IDMS-jäljitettävien kreatiniinientsymaattisten määritysten monikeskinen arviointi. Clin Chim Acta 2011;412:2070e5.
[22] Delanaye P, Potter H, Botev R, Inker LA, Levey AS. Vastaus: pitäisikö meidän luopua MDRD-yhtälön käytöstä CKD-EPI-yhtälön hyväksi? Nephrol Dial Transplant 2013;28:1396e403.
[23] Delanaye P, Mariat C. eGFR-yhtälöiden sovellettavuus eri populaatioihin. Nat Rev Nephrol 2013;9:513e22.
[24] Kilbride HS, Stevens PE, Eaglestone G, Knight S, Carter JL, Delaney MP, et al. MDRD (modification of diet in renal disease) -tutkimuksen ja CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) -yhtälöiden tarkkuus GFR:n arvioimiseksi vanhuksilla. Am J Kidney Dis 2013;61:57e66.
[25] Levey AS, Inker LA, Coresh J. GFR-arvio: fysiologiasta kansanterveyteen. Am J Kidney Dis 2014;63:820e34.
[26] Redal-Baigorri B, Stokholm KH, Rasmussen K, Jeppesen N. Munuaisten toiminnan arviointi syöpäpotilailla. Dan Med Bull 2011;58:A4236.
[27] Lauritsen J, Gundgaard MG, Mortensen MS, Oturai PS, Feldt-Rasmussen B, Daugaard G. Arvioidun glomerulussuodatusnopeuden luotettavuus potilailla, joita hoidetaan platinaa sisältävällä hoidolla. Int J Canc 2014;135:1733e9.
[28] Funakoshi Y, Fujiwara Y, Kiyota N, Mukohara T, Shimada T, Toyoda M jne. Uusien menetelmien pätevyys munuaisten toiminnan arvioimiseksi sisplatiinilla hoidetuilla syöpäpotilailla. Canc Chemother Pharmacol 2016;77:281e8.
[29] Hingorani S, Pao E, Schoch G, Gooley T, Schwartz GJ. GFR:n arviointi aikuisilla potilailla, joilla on hematopoieettisten solujen siirto: arviointiyhtälöiden vertailu joheksolin vertailustandardiin. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:601e10.
[30] Wright JG, Boddy AV, Highley M, Fenwick J, McGill A, Calvert AH. Syöpäpotilaiden glomerulussuodatusnopeuden arviointi. Br J Canc 2001;84:452e9.
[31] Holweger K, Bokemeyer C, Lipp HP. Yksittäisen glomerulussuodatusnopeuden tarkka mittaus syöpäpotilailla: jatkuva haaste. J Canc Res Clin Oncol 2005;131:559e67.
[32] Janowitz T, Williams EH, Marshall A, Ainsworth N, Thomas PB, Sammut SJ, et ai. Uusi malli glomerulusten suodatusnopeuden arvioimiseksi syöpäpotilailla. J Clin Oncol 2017;35:2798e805.
[33] Beumer JH, Inker LA, Levey AS. Karboplatiinin annostuksen parantaminen arvioituun GFR:ään perustuen. Am J Kidney Dis 2018;71:163e5.
[34] Takimoto CH, Remick SC, Sharma S, Mani S, Ramanathan RK, Doroshow J, et ai. Oksaliplatiinin annosta nostava ja farmakologinen tutkimus aikuisilla syöpäpotilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta: National Cancer Institute Organis Disfunction Working Group Study. J Clin Oncol 2003;21:2664e72.
[35] Shepherd ST, Gillen G, Morrison P, Forte C, Macpherson IR, White JD, et ai. Kaavoihin perustuvien arvioiden tehokkuus glomerulusten suodatusnopeudesta karboplatiinin annostelussa vaiheen 1 seminoomassa. Eur J Canc 2014;50:944e52.
[36] Lyman GH, Sparreboom A. Kemoterapian annostelu ylipainoisille ja lihaville potilaille, joilla on syöpä. Nat Rev Clin Oncol 2013;10: 451e9.
[37] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et ai. Kerästen suodatusnopeuden arviointi seerumin kreatiniini- ja kystatiinipitoisuuksista C. N Engl J Med 2012;367:20e9.
[38] Stabuc B, Vrhovec L, Stabuc-Silih M, Cizej TE. Seerumin kystatiini C:n alentunut kreatiniinipuhdistuma ennustaa paremmin: käyttö syöpäpotilailla ennen kemoterapiaa ja sen aikana. Clin Chem 2000;46:193e7.
[39] Bretagne M, Jouinot A, Durand JP, Huillard O, Boudou RP, Tlemsani C, et ai. Arvio glomerulussuodatuksen nopeudesta syöpäpotilailla, joilla on epänormaali kehon koostumus ja yhteys karboplatiinitoksisuuteen. Canc Chemother Pharmacol 2017;80:45e53.

[40] Cavalcanti E, Barchiesi V, Cerasuolo D, Di PF, Cantile M, Cecere SC, et ai. Seerumin kystatiini C:n korrelaatio glomerulusten suodatusnopeuden kanssa potilailla, jotka saavat platinapohjaista kemoterapiaa. Anal Cell Pathol 2016: 4918325. 2016.

[41] Schmitt A, Gladieff L, Lansiaux A, Bobin-Dubigeon C, EtienneGrimaldi MC, Boisdron-Celle M, et ai. Universaali kystatiini C:hen perustuva kaava karboplatiinin yksilölliseen annosteluun normaalipainoisille, alipainoisille ja lihaville potilaille. Clin Canc Res 2009;15:3633e9.
[42] Bodnar L, Wcislo GB, Smoter M, Gasowska-Bodnar A, Stec R, Synowiec A, et ai. Kystatiini C glomerulusten suodatusnopeuden parametrina potilailla, joilla on munasarjasyöpä. Kidney Blood Press Res 2010;33:360e7.
[43] Kos J, Werle B, Lah T, Brunner N. Kysteiiniproteinaasit ja niiden estäjät ekstrasellulaarisissa nesteissä: syövän diagnoosin ja ennusteen merkkiaineet. Int J Biol Markers 2000;15:84e9.
[44] Kimmel M, Braun N, Alscher MD. Kilpirauhasen toiminnan vaikutus erilaisiin munuaisten toimintakokeihin. Kidney Blood Press Res 2012; 35:9e17.
[45] Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, De ZD, Curhan GC, et ai. Muut seerumin kystatiini C -tasoihin vaikuttavat tekijät kuin munuaisten toiminta ja vaikutus munuaisten toiminnan mittaamiseen. Kidney Int 2004;65:1416e21.
[46] Stevens LA, Schmid CH, Greene T, Li L, Beck GJ, Joffe MM, et ai. Muut tekijät kuin glomerulusten suodatusnopeus vaikuttavat seerumin kystatiini C -tasoihin. Kidney Int 2009;75:652e60.
[47] Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V, Steer C, Chatelut E, Aapro M. International Society of Geriatric Oncology (SIOG) suositukset annostuksen säätämiseksi iäkkäillä syöpäpotilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Eur J Canc 2007;43:14e34.
[48] ​​NCCN NCCN. Onkologian kliinisen käytännön ohjeet: iäkkäiden aikuisten onkologian versio 1. 2018. [49] NCCN NCCN. Onkologian kliiniset käytännön ohjeet: Nuorten ja nuorten aikuisten versio 2. 2017.
[50] Froissart M, Rosset J, Jacquot C, Paillard M, Houllier P. Ennakoiva suorituskyky ruokavalion muuttamisesta munuaissairaudessa ja Cockcroft-Gault-yhtälöt munuaisten toiminnan arvioimiseksi. J Am Soc Nephrol 2005;16:763e73.
[51] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro III AF, Feldman HI, et ai. Uusi yhtälö glomerulusten suodatusnopeuden arvioimiseksi. Ann Intern Med 2009;150:604e12.
[52] Ainsworth NL, Marshall A, Hatcher H, Whitehead L, Whitfield GA, Earl HM. Arviointi glomerulaarisen suodatusnopeuden arvioinnista Cockcroft-gaultin, Jelliffe, wrightin ja munuaissairauksien (MDRD) kaavojen ruokavalion muuttamisesta syöpäpotilailla. Ann Oncol 2012;23:1845e53.
[53] Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter WL, Joy MS, Nolin TD. Vertaileva arvio Cockcroft-gault-yhtälön ja ruokavalion modifikaatiosta munuaissairauteen (MDRD) -tutkimusyhtälöön lääkeannostelulle: mielipide Amerikan kliinisen farmasian korkeakoulun nefrologiasta ja tutkimusverkostosta. Farmakoterapia 2011;31:1130e44.
[54] Dufour B, Toussaint-Hacquard M, Kearney-Schwartz A, Manckoundia MD, Laurain MC, Joly L, et ai. Cockcroft-Gaultin kaavalla arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus ennustaa paremmin anti-Xa-tasot kuin ruokavalion muuttaminen munuaissairauden yhtälössä vanhemmilla potilailla, joilla on profylaktinen enoksapariini. J Nutr Health Aging 2012;16:647e52.