Osa 1: Kuinka Cistanche auttaa tyypin 2 diabetesta?

Seerumin PFOA- ja PFOS-tasojen ja kroonisen munuaissairauden riskin väliset yhteydet tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla

Lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Avainsanat: Diabetesmellitus, Krooninenmunuainensairaus

ABSTRAKTI

Krooninen munuaissairauson yleinen rinnakkaissairaus tyypin 2 potilailladiabetes. Altistuminen perfluorioktaanihapolle (PFOA) ja perfluorioktaanisulfonaatille (PFOS) on yhdistetty munuaisten huonompaan toimintaan yleisväestössä, mutta vastaavat tutkimukset henkilöillä, joilla ondiabetesolivat hyvin rajalliset. Pyrimme tutkimaan PFOA- ja PFOS-altistuksen pitkittäisiä assosiaatioita jakrooninenmunuainensairausesiintyvyys keskuudessadiabetespotilaita. PFOA- ja PFOS-peruspitoisuudet mitattiin seerumissa 967:llä diabetespotilaalla Dongfeng-Tongji-kohortista. Seerumin PFOA- ja PFOS-tasojen ja tapausten välisen suhteen karakterisoimiseen käytettiin monimuuttuvia logistisia regressiomalleja.krooninenmunuainensairausriski (määritelty arvioiduksi glomerulusfiltraationopeudeksi (eGFR) < 60="" ml/min/1,73="" m2).="" 10-vuoden="" seurannan="" aikana="" 267="">krooninenmunuainensairaustapaukset tunnistettiin. Vain PFOS-taso liittyi merkittävästi pienempään riskiinkrooninenmunuainensairauden ilmaantuvuus (oikaistu TAI: {{0}},67; 95 prosentin luottamusväli: 0,51, 0,88). Tällainen käänteinen assosiaatio havaittiin vain osallistujilla, joilla oli alhaisempi eGFR-taso (< 70="" ml/min/1.73="" m2),="" although="" the="" interaction="" did="" not="" achieve="" statistical="" significance.="" notably,="" an="" inverted="" u-shaped="" relationship="" between="" egfr="" and="" serum="" pfos="" level="" (p="" for="" nonlinearity="" <="" 0.001)="" was="" observed="" based="" on="" the="" 1825="" subjects="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" pfos="" exposure="" was="" negatively="" associated="" with="">krooninenmunuainensairausilmaantuvuus potilailla, joilla ondiabetes, erityisesti niillä, joiden lähtötason eGFR-tasot ovat < 70="" ml/min/1,73="" m2.="" tämä="" voidaan="" selittää="" lähtötilanteen="">munuainenvaikuttaa seerumin PFAS-pitoisuuksiin, mikä puolestaan ​​vaikuttaa PFOS-altistuksen ja tapahtuman väliseen suhteeseenkrooninenmunuainensairausriski keskuudessadiabetes.

Klikkaa nähdäksesi cistanche tubulosan edut ja sivuvaikutukset JA Cistanche munuaissairauteen

1. Esittely

Esiintyvyysdiabetes mellituson kasvanut merkittävästi kaikkialla maailmassa, ja uusimman raportin mukaan 463 miljoonaa ihmistä on kasvanutdiabetesvuonna 2019 maailmanlaajuisesti, ja lähes 90 prosenttia heistä on tyyppiä 2diabetes(Saeedi ym., 2019). Yleisenä komorbiditeettina tyypin 2 ihmisten keskuudessadiabetes, krooninenmunuainen sairausvaikuttaa lähes puoleen diabeetikoista. Jo viime vuosina sydän- ja verisuonitautien (CVD) erilaisten riskitekijöiden aktiivisen hallinnan ansiosta diabeetikoilla sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttamien kuolemien määrä on vähentynyt, mutta tämä on lisännyt sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyttä.krooninenmunuainensairaus(Thomas ym., 2016). Ja esiintyminen ja rinnakkaiselokrooninenmunuainensairausvoi edelleen lisätä diabeetikkojen taloudellista ja lääketieteellistä kulutusta hoidon aikana (Thomas et al., 2016). Kiinassa yksi iso data-analyysi osoitti, että diabeetikkojen määrä liittyykrooninenmunuainensairauson ollut jatkuvasti korkeampi kuin glomerulonefriittiin liittyväkrooninenmunuainensairaussairaalahoidossa olevien kaupunkipotilaiden joukossa vuodesta 2011 (Zhang et al., 2016). Riskitekijöiden kokonaisvaltainen tunnistaminen on siksi tärkeä askel antaa vihjeitä ensiehkäisyynkrooninenmunuainensairaussisäändiabetespotilaita. Viimeaikaiset tutkimukset paljastivat vähitellen, että diabeetikot saattavat olla alttiimpia haitallisille ympäristötekijöille, kuten korkealle lämpötilalle (Lam et al., 2018) ja ilmansaasteille (Liu et al., 2021; Yang et al., 2020). Siksi on mahdollista selvittää riskitekijöitäkrooninenmunuainensairausdiabeetikkojen keskuudessa ympäristösaasteiden näkökulmasta. Per- ja polyfluoroalkyyliaineita (PFAS), synteettisten fluoria sisältävien kemikaalien ryhmää, on käytetty laajasti monissa teollisuus- ja kuluttajatuotteissa niiden erittäin polaaristen ja vahvojen hiili-fluorisidosten vuoksi (Sunderland et al., 2019) vuodesta 1950 lähtien. s.

Perfluorioktaanihappo (PFOA) ja perfluorioktaanisulfonihappo (PFOS) olivat kaksi yleisimmin tutkittua PFAS:ää, ja niiden on raportoitu liittyvän useisiin haitallisiin terveysvaikutuksiin (Sunderland et al., 2019). Vaikka PFOS ja PFOA on lisätty pysyviä orgaanisia yhdisteitä koskevan Tukholman yleissopimuksen luetteloon vuosina 2009 ja 2019 (Zhang et al., 2020), ne molemmat ovat edelleen havaittavissa maailmanlaajuisesti ihmisen bionäytteissä (Jain, 2021a), koska ne ovat erittäin pysyviä ympäristössä ja ne voivat johtua jopa muiden PFAS:ien hajoamisesta (Sunderland et al., 2019). Eräässä uusimmassa tutkimuksessa analysoitiin 847 kokoverinäytettä (410 naista ja 437 miestä tervettä aikuista) väestöstä 13:ssa Kiinan kaupungissa ja raportoitiin, että PFOA ja PFOS voidaan havaita melkein kaikista verinäytteistä (846/847). Samaan aikaan he havaitsivat ensimmäistä kertaa merkittävän korrelaation juomaveden ja yleisen väestön veren PFOA-pitoisuuksien välillä (Zhang et al., 2019).

Themunuainenon tunnustettu yhdeksi PFAS:n kohteeksi, koska nämä kemikaalit erittyvätmunuainenilman biotransformaatiota (Lau et al., 2007). Samaan aikaan PFAS-altistuksen aiheuttamia tubulaarisia histologisia ja solumuutoksia on havaittu useissa eläinmalleissa (Stanifer et al., 2018). In vitro -tutkimukset osoittivat myös PFAS:n sytotoksisen potentiaalin muuttamalla oksidatiiviseen stressiin ja tulehdukseen liittyviä reittejä (Stanifer et al., 2018). Yleisessä väestössä ilmandiabetesPFAS-altistuksen ja munuaisten toiminnan välinen yhteys on osoitettu epäjohdonmukaisin tuloksin. Useat poikkileikkaustutkimukset viittaavat siihen, että altistuminen PFAS:lle liittyy alhaisempaan arvioituun glomerulussuodatusnopeuteen (eGFR), jonka ovat arvioineet Stanifer et al. (2018), kun taas Dhingra et al. (2016) eivät löytäneet yhteyttä arvioitujen retrospektiivisten vuosittaisten seerumin PFOA-pitoisuuksien jakrooninenmunuainensairauspitkittäisanalyysin perusteella. Mutta uusin prospektiivinen tutkimus, joka perustui 14 vuoden seurantaan, raportoi, että (Lin et al., 2021) lähtötason PFAS-tasot liittyivät negatiivisesti eGFR:ään aikuisilla, joilla oli esidiabetes.

Yllättäen yksi poikkileikkaustutkimus 5210 henkilön joukossadiabetesYhdysvaltalaisesta C8 Health Projectista (Conway et al., 2018) valitut potilaat raportoivat, että PFAS liittyi positiivisesti eGFR:ään erityisesti diabeetikoilla. Samaan aikaan kaksi aiempaa poikkileikkaustutkimusta, joissa tutkittiin yhteyttä PFOA:n jakrooninenmunuainensairaus(määritelty eGFR:ksi<60 ml/min/1.73="" m2="" )="" in="" adults="" (dhingra="" et="" al.,="" 2017)="" and="" children="" (watkins="" et="" al.,="" 2013)="" even="" emphasized="" that="" the="" reduced="">munuainentoiminta ovat syitä eikä seurauksia seerumin PFOA:n lisääntymisestä. Lisäksi yksi tuore tutkimus paljasti käänteisen U-muotoisen suhteen eGFR:n ja perfluorialkyyliaineiden tason välillä (Jain ja Ducatman, 2019b). Ennen kaikkea tuleva näyttö, joka selittää PFAS-altistuksen jakrooninenmunuainensairausilmaantuvuus diabeetikoilla on kriittinen.

Tästä syystä tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida PFOA:lle ja PFOS:lle altistumisen ja tapaturmariskin välisiä pitkittäisiä yhteyksiä.krooninenmunuainensairauspotilailla, joilla ondiabetes.

2. Menetelmät

2.1. Tutkimuspopulaatio

Kaikki tutkimukseen osallistuneet olivat Dongfeng-Tongji (DFTJ) -kohortista, ja DFTJ-kohortin ilmoittautumis- ja tiedonkeruumenetelmät on kuvattu yksityiskohtaisesti aiemmin (Wang et al., 2013). Lyhyesti sanottuna DFTJ lanseerattiin vuonna 2008 syyskuusta 2008 kesäkuuhun 2010 ottamalla mukaan 27 009 Dongfeng Motor Corporationin eläkeläistä. Osallistujat kutsuttiin osallistumaan seurantatutkimukseen viiden vuoden välein kyselyhaastattelun ja fyysisen tarkastuksen toistamiseksi. Tähän mennessä on tehty kaksi seurantakäyntiä vuonna 2013 kesäkuusta 2013 lokakuuhun 2013 ja vuonna 2018 kesäkuusta 2018 joulukuuhun 2018. Osallistujat täyttivät kyselylomakkeen tiedot, kävivät fyysiset mittaukset ja kliiniset tutkimukset sekä antoivat paastoverinäytteitä. Tämä tutkimusotos koostui vuodesta 2027diabetespotilailla, joille oli lähtötilanteessa saatavilla seerumin PFOA- ja PFOS-pitoisuuksien mittauksia. Jätimme lisäksi pois syöpää sairastavat osallistujat lähtötilanteessa, jolloin puuttuivat tiedot kovariaateista (diagnoosiaikadiabetesja painoindeksi (BMI)) ja koehenkilöt, jotka kuolivat seurannan aikana. Lisäksi poistimme osallistujat, joilta puuttui seerumin kreatiniinia koskevia tietoja eGFR-määritykseen lähtötilanteessa ja tutkimusjakson aikana. Lopulta yhteensä 1825 ja 967 yksilöä sisällytettiin poikkileikkaus- ja pituussuuntaisiin analyyseihin, vastaavasti (kuva S1). Lähtötilanteen ominaisuudet olivat samankaltaisia ​​prospektiivisiin analyyseihin sisältyneillä henkilöillä, ja niillä, joilta puuttuivat tiedot, viitattiin seerumin kreatiniiniin eGFR-määritykseen lähtötilanteessa (n=323) (taulukko S1).

Tämän tutkimuksen hyväksyivät kansanterveyskoulun, Tongjin lääketieteellisen korkeakoulun, HUSTin ja Dongfengin yleissairaalan lääketieteellinen etiikkakomitea,DiabetesMellitus. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoisen suostumuksensa.

2.2. Seerumin PFOA- ja PFOS-pitoisuuden mittaus

PFOA- ja PFOS-pitoisuudet seerumissa määritettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (Agilent 1290, Technology, USA) tandem API6500 kolminkertaisella kvadrupolimassaspektrometrillä (ABSCIEX, USA) ESI-negatiivisen ionin monireaktiomoodi (MRM) ja analyysimenetelmät olivat samanlaisia ​​kuin aiemmassa kirjallisuudessa yksityiskohtaisesti kuvattu prosessi (Nie et al., 2021). Lyhyesti sanottuna, kun seeruminäytteet oli lisätty sekoitettuun sisäiseen (13C4-PFOA ja 13C4-PFOS), ne laitettiin injektiopulloihin havaitsemista varten useiden uuttoprosessien jälkeen. Laadunvalvonnan osalta valmistettiin yksi nollanäyte ja yksi sekoitettu laadunvalvontanäyte samaan aikaan kunkin eräkokeen aikana. PFOA:n ja PFOS:n kvantifiointiraja (LOQ) oli 0,05 ng/ml ja 0,02 ng/ml, ja molempien PFOA:n ja PFOS:n havaitsemisraja (LOD) oli 0,01 ng/ml. Niille, joiden PFOA- tai PFOS-pitoisuudet olivat LOD:n alapuolella, annettiin arvo LOD/√2 (Richard ja Hornung 1990).

2.3. Kovariaattien arviointi

Perustuu kirjallisuuteen, jossa selvitetään riippumattomia riskitekijöitäkrooninenmunuainensairaus(Ku et al., 2019; Muntner ym., 2000; Obermayr ym., 2008; Shankar et al., 2011), yhteismuuttujat, kuten ikä, sukupuoli, hyperlipidemia, kohonnut verenpaine, paastoverensokeri (FBG) ja virtsa happo sisällytettiin tähän tutkimukseen. Erityisesti tiedot yhteismuuttujista, kuten sosio-demografisista tekijöistä (ikä ja sukupuoli), elämäntavoista (tupakointitila, alkoholin juominen ja fyysinen aktiivisuus) ja sairauden perhehistoria, keräsivät koulutetut haastattelijat kasvokkain. haastatteluja. Ja kovariaattien luokittelu ja määritelmä on kuvattu yksityiskohtaisesti aiemmassa kirjallisuudessa (Wang et al., 2013). Esimerkiksi tupakoinnin tai juomisen asema luokiteltiin nykyiseen, entiseen ja ei koskaan tupakointiin tai juomiseen. Hypertensioksi määriteltiin henkilöt, joilla oli itse ilmoittama lääkärin diagnosoima hypertensio tai verenpaine 140/90 mmHg tai joilla on tällä hetkellä verenpainelääkitys. Hyperlipidemiaksi määriteltiin kokonaiskolesteroli > 5,72 mmol/L tai triglyseridit > 1,70 mmol/L lääkärintarkastuksessa tai lääkärin aiempi diagnoosi hyperlipidemiasta tai lipidejä alentava lääkitys. BMI laskettiin painona kilogrammoina jaettuna pituuden neliöllä metreinä. Lisäksi eGFR-tasot laskettiinKrooninenMunuainenSairausEpidemiologian yhteistyö (krooninenmunuainensairaus-EPI) yhtälö (Levey et al., 2009).

2.4. Tyypin 2 diabeteksen toteaminen

Tyypin 2 määritelmädiabetesperustui amerikkalaiseenDiabetesAssociation (ADA) kriteerit (amerikkalainenDiabetesAssociation, 2011) jos vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyttyy: (1) on itse ilmoittanut lääkärin diagnoosistadiabetes, (2) FBG-taso suurempi tai yhtä suuri kuin 7.0 mmol/L, (3) Hemoglobiini A1C (HbA1c) -taso Suurempi tai yhtä suuri kuin 6,5 prosenttia , (4) 2-h {{ 10}} g oraalisen glukoosin sietotestin (OGTT) arvo on suurempi tai yhtä suuri kuin 11,1 mmol/l, ja (5) käyttödiabeteslääkitys (insuliini tai suun kautta otettava hypoglykeeminen aine). Koska OGTT-testiä ei tehty eikä HbA1c-tasoja määritetty lähtötasolla, diabeetikot varmistettiin siten itsearviointitietojen, paastoverensokeritasojen jadiabeteslääkitys.

2.5. Uusien kroonisten munuaissairaustapausten selvittäminen

Kehittäminenkrooninenmunuainensairausmääriteltiin eGFR:ksi < 60="" ml/min/1,73="" m2="" 10="" vuoden="" seurantajakson="" aikana.="" tarkemmin="" sanottuna="" kaksi="" seurantakäyntiä="" on="" tehty="" vuosina="" 2013="" ja="" 2018.="" egfr="" arvioitiin="" kahden="" seurantakäynnin="" laboratoriotutkimuksessa="" mitatun="" veren="" kreatiniiniarvon="">

2.6. Tilastolliset analyysit

Perustason muuttujia verrattiin käyttämällä t-testejä tai Mann-Whitneyn U-testejä jatkuville muuttujille ja khin neliötesteillä kategorisille muuttujille. PFOA- ja PFOS-pitoisuudet muunnettiin luonnollisella logaritmilla (ln) vinouden vähentämiseksi.

PFAS-tasojen ja tapahtuman väliset suhteetkrooninenmunuainensairausriski vuoteen 2018 asti arvioitiin monimuuttuvilla logistisilla regressiomalleilla, joissa PFOA ja PFOS sisällytettiin malleihin erikseen tai samanaikaisesti. Regressioanalyysit suoritettiin tapahtumallakrooninenmunuainensairausriippuvaisen muuttujan riski riippumattomia muuttujia vastaan ​​(muuntuneet PFOA- ja PFOS-pitoisuudet) mukautumalla yhteismuuttujilla (ikä, sukupuoli, BMI, koulutus, tupakointitila, juominen, fyysisen aktiivisuuden tila, hyperlipidemia, verenpainetauti, sairauden kesto)diabetes, FBG-taso, virtsahappotaso ja eGFR lähtötilanteessa). Sillä välin ottaen huomioon näiden kahden kemikaalin seerumipitoisuuksien väliset korrelaatiot (testattu Spearmanin rankkorrelaatioanalyysillä), vähiten absoluuttista kutistumis- ja valintaoperaattoria (LASSO) rankaisemaa regressioanalyysiä käytettiin valitsemaan tapahtumaan liittyvä merkittävin kemikaali.krooninenmunuainensairausriski oikaistulla samoilla kovariaatteilla, jotka sisältyvät logistiseen regressioon. Lisäksi suoritettiin logistisiin regressiomalleihin yhdistetty rajoitettu kuutiospliiniregressio (RCS) mahdollisen epälineaarisuuden havaitsemiseksi PFAS-altistuksen ja tapahtuman välillä.krooninenmunuainensairaussisäändiabetespotilailla, oikaistuna samoihin kovariaatteihin kuin pitkittäisanalyyseissä.

Ositetut analyysit suoritettiin sisällyttämällä PFAS monimuuttujamalleihin ja vastaavat kaksijakoiset muuttujat perusominaisuuksille, mukaan lukien ikä (<65, ≥65="" years),="" gender="" (male,="" female),="" bmi=""><24, ≥24="" kg/m2),="" hypertension="" (yes,="" no),="" hyperlipidemia="" (yes,="" no),="" smoking="" status="" (never-smokers,="" ever-smokers),="" drinking="" status="" (never-drinkers,="" ever-drinkers),="" fbg="" level=""><7, ≥7="" mmol/l),="" egfr="" (60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2),="" and="">diabeteskesto (<5, ≥5="" years).="" in="" addition,="" we="" tested="" the="" potential="" interaction="" by="" adding="" interaction="" terms="" of="" these="" covariates="" (continuous)="" with="" the="" untransformed="" pfas="" (continuous)="" in="" the="" adjusted="" statistical="">

Suoritettiin sarja herkkyysanalyysejä. Ensinnäkin poistimme yksilöt, joilta puuttuivat tiedot, jotka viittasivat proteinuriaan lähtötilanteessa ja mukautettiin edelleen proteinuriaan (5 luokkaa). Toiseksi jätimme pois tutkimushenkilöt, jotka olivat lähtötilanteessa 80-vuotiaita tai vanhempia, koska niiden esiintyvyys lisääntyi huomattavasti.krooninenmunuainensairausvanhemmilla aikuisilla eGFR:n laskun vuoksi (Hommos et al., 2017). Kolmanneksi poistimme koehenkilöt, joiden PFOA- tai PFOS-pitoisuudet olivat alhaisemmat kuin LOD. Neljänneksi otettiin mukaan ihmiset, joiden BMI-tiedot puuttuivat ja joiden BMI-arvot täytettiin keskiarvolla. Viidenneksi, koska pitkittäisanalyysistä keskeyttäneiden osallistujien määrä oli melko suuri, käytimme käänteisen todennäköisyyspainotuksen (IPW) menetelmää ottaaksemme huomioon osallistujien keskeyttämisen aiheuttaman mahdollisen harhan. Kuudenneksi, koska munuaisten vajaatoiminta saattaa myös häiritä munuaiserityksen ja PFAS:n uudelleenabsorption tasapainoa, mikä puolestaan ​​muuttaa veren PFAS-pitoisuuksia (Olsen et al., 2007), poistimme tutkittavat, joiden eGFR-tasot olivat alle 70 ml/min/1,73. m2 lähtötilanteessa.

poistimme osallistujat, joiden suvussa oli nefriittiä. Lopuksi arvioida käytön mahdollista vaikutustadiabeteslääkitys (insuliini tai suun kautta otettava hypoglykeeminen aine) tulosten perusteella säädettiin edelleen diabeteslääkettä varten. Viimeaikainen kirjallisuus on osoittanut, että PFAS:n suuruus vaihtelee glomerulaarisen toiminnan eri vaiheissa (Jain ja Ducatman, 2019b). Näin ollen vertailimme PFOS:n ja PFOA:n mediaanitasoja eGFR-tasojen vaiheiden mukaan (<45, 45–60,="" 60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" among="" the="" 1825="" participants="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" meanwhile,="" rcs="" linked="" to="" linear="" regression="" models="" were="" conducted="" to="" accommodate="" nonlinearity="" in="" the="" associations="" of="" continuous="" serum="" pfas="" concentrations="" and="" baseline="" egfr,="" with="" adjustment="" for="" the="" same="" covariates="" as="" in="" the="" longitudinal="" analyses.="">

Lisäksi PFAS-tasojen ja esiintyvyyden väliset suhteetkrooninenmunuainensairauslähtötilanteessa arvioitiin monimuuttuvilla logistisilla regressiomalleilla, joissa PFOA ja PFOS sisällytettiin malleihin erikseen tai samanaikaisesti. Regressioanalyysit suoritettiin esiintyvyyden kanssakrooninenmunuainensairausriippuvaisena muuttujana riippumattomia muuttujia vastaan ​​(muunnetut PFOA- ja PFOS-pitoisuudet) mukauttamalla kovariaatteja, jotka ovat samat kuin pitkittäisanalyyseissä. Kaikki tiedot analysoitiin käyttämällä SPSS-ohjelmistoa (versio 22.0, SPSS Inc., Chicago, IL) ja R-ohjelmistoa (versio 3.6.1, R Foundation for Statistical Computing). Kaksipuolista P-arvoa < 0,05="" pidettiin="" tilastollisesti="">

Klikkaustässäosalle 2