Isännän antiviraaliset vasteet lintujen tarttuvaa keuhkoputkentulehdusvirusta (IBV) vastaan: Keskity synnynnäiseen immuniteettiin, osa 3

4.1. IBV-infektio laukaisi interferoniaktivoinnin

IFN:t, mukaan lukien tyypin I, tyypin II ja tyypin III IFN:t [71], ovat monitoimisia synnynnäisessä immuunijärjestelmässä.

Tyypin III interferoni (IFN) on tärkeä immunosäätelytekijä, jolla on antiviraalisia, kasvaimia estäviä ja immunomodulatorisia vaikutuksia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tyypin III IFN:llä on myös myönteinen vaikutus kognitiivisiin toimintoihin ja muistin paranemiseen.

Kognitiivisen toiminnan ja muistin kannalta tyypin III IFN:n päätehtävänä on edistää hermosolujen kasvua ja yhteyttä, parantaa välittäjäaineiden tasapainoa ja tehostaa hermosolujen immuniteettia tehden aivosoluista näin aktiivisempia ja ketterämpiä sekä parantaa. muisti ja ajattelu. kyky. Lisäksi tyypin III IFN voi myös edistää hermoston kantasolujen sopeutumiskykyä ympäristöön, lisätä uusien hermosolujen muodostumista ja kasvua, auttaa aivoja pysymään nuorina ja terveinä sekä ehkäistä hermostoa rappeuttavia sairauksia, kuten Alzheimerin tautia.

Lisäksi tyypin III IFN voi myös vähentää muistin ja kognitiivisten toimintojen heikkenemistä säätelemällä immuunijärjestelmän ja hermoston välistä vuorovaikutusta, estämällä aivojen tulehdusvastetta ja suojaamalla hermosoluja tulehdusvaurioilta.

On tärkeää huomata, että tyypin III IFN:n vaikutukset liittyvät läheisesti annokseen. Sopiva määrä tyypin III IFN:ää voi auttaa parantamaan kognitiivista toimintaa ja muistia, mutta liiallinen tyypin III IFN:n saanti voi laukaista tulehdusvasteen, vahingoittaa hermosoluja ja hermoverkkoja ja aiheuttaa muistin heikkenemistä.

Yhdessä tyypin III IFN:n ja muistin välinen suhde on positiivinen. Asianmukaiset tyypin III IFN-injektiot voivat hidastaa aivojen ikääntymistä ja auttaa ylläpitämään hyvää kognitiivista toimintaa ja muistia. Tyypin III IFN:ää käytettäessä annostusta on kuitenkin valvottava tiukasti liiallisen käytön välttämiseksi takaiskujen välttämiseksi. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi merkittävästi parantaa muistia, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten nostaa asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta Tiedä lyhytaikaista muistia, kuinka voit parantaa

Yleensä tyypin I IFN:ien (IFN-, IFN-, jne.) ja tyypin III IFN:ien (IFN-λ) on osoitettu olevan antiviraalinen aktiivisuus, kun taas tyypin II IFN:t (IFN-) voivat aktivoida T-soluja ja makrofageja [72]. I IFN toimii tehokkaana antiviraalisena mekanismina, joka osallistuu isännän vasteeseen IBV-infektion jälkeen.

Osoitettiin, että IFN- voisi estää hengitysteiden Beaudette- tai Gray IBV -kantoja sekä in vitro että in vivo [73].

In vitro -tutkimukset osoittivat, että IFN-induktio on MDA{1}}riippuvaisella tavalla [56]. Varhaisessa infektiovaiheessa (9 hp) IFN-säätely lisääntyi, kun se infektoitiin neuropatogeenisellä IBV-kannalla [55]. Kuitenkin, kun käytettiin hengitysteiden M41 IBV -kantaa, IFN-:n ilmentyminen CEK-soluissa viivästyi 12 dpi:iin, kun taas lisäproteiini 5b osallistui isännän sulkeutumisen induktioon, mikä johti IFN:ien vähenemiseen [74].

Lisäksi hengityselinten Beaudette IBV -kannan osoitettiin häiritsevän IFN- --indusoitua STAT1- ja STAT1-fosforylaation translokaatiota Vero-soluissa infektion myöhäisissä vaiheissa (18 dpi), viite. [74] ehdottaa hengitysteiden IBV-välitteistä IFN-signaloinnin estoa ajasta riippuvaisella tavalla.

Erot IFN:n ilmentymisessä hengitystieinfektioiden ja neuropatogeenisten IBV-infektioiden välillä vaativat tulevaa työtä, mikä voi auttaa ymmärtämään eri IBV-kantojen kudostropismin taustalla olevia mekanismeja. In vivo -tutkimukset osoittivat monimutkaisempaa tulosta, sillä IFN-:n ilmentymistaso nousi merkittävästi ylöspäin. 1 dpi:ssä pernassa virulentin hengitysteiden IBV-infektion jälkeen [62], kun taas henkitorvessa IFN:ien lisääntymistä ei havaittu 3 dpi:llä [61].

Lisäksi heikennetyllä hengityselinten M41:llä tai LDT3:lla rokotetuilla kanoilla oli vastaavasti vahvempia tyypin I IFN-tasoja [61]. IBV:n virulenssi saattaa olla syy IFN-tasojen eroihin. PRR-ilmentymisen tulosten mukaisesti nämä tulokset viittaavat myös siihen, että on tärkeää, että IBV-kantojen virulenssi otetaan huomioon viruksen kenttäkontrollissa.

Tyypin I IFN:ien tapaan tartunnan varhaisessa vaiheessa (12 dpi) IFN-säätelyn heikkeneminen infektoituneen kanan henkitorvessa ja keuhkoissa oli sen jälkeen, kun se oli rokotettu hengityksen Conn IBV -kannan kanssa [26]. IFN- indusoitui henkitorvessa ja keuhkoissa 2–3 dpi:llä, kun se rokotettiin hengitysteiden M41 IBV -kannan kanssa [35,75].

Vaikka IFN:n antiviraalista aktiivisuutta IBV:tä vastaan ​​ei ole täysin karakterisoitu, lintuinfluenssaviruksella (AIV) infektoituneilla kanoilla havaittujen tulosten perusteella ehdotettiin, että IFN- voisi epäsuorasti häiritä IBV:n replikaatiota käynnistämällä ISG:n koodaaman ribonukleaasi L:n (RNaasi). L) [76].

ISG:iden forekspressio, tutkimukset osoittivat, että eri järjestelmissä, mukaan lukien kanan alkiot (6 hv), henkitorvi (3 dpi) ja munuaiset (5–6 dpi), ISG:iden lisääntynyt säätely esitettiin intrankriptionaalisesti eri hengitysteiden IBV-kannoilla tapahtuneen infektion jälkeen [61] .

Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka IFN:ien vasteet IBV-infektion jälkeen vaihtelevat kannasta ja ajasta riippuvaisella tavalla, yleensä IFN:ien aktivaatiota hillitään IBV-infektion erittäin varhaisessa vaiheessa viruksen replikaation mahdollistamiseksi.

IFN:ien lisääntymistä havaitaan usein aktivoiduilla ISG:illä sen jälkeen, kun infektio on todettu, kun synnynnäinen immuniteetti reagoi viruksen puhdistumaan. Siksi varhainen puuttuminen ja IFN:ien aktivointi ovat kriittisiä taudin hallinnassa.

4.2. IBV-infektio laukaisi muiden sytokiinien ja kemokiinien aktivoitumisen

Muut sytokiinit ja kemokiinit ovat myös tärkeitä viruksen aiheuttamia immuunivasteita sääteleviä tekijöitä. Esimerkiksi IL{0}}:n tuotanto korreloi rekrytoituneiden makrofagien kanssa IBV-viruskuormituksen vähentämisessä hengitysteissä [27].

Lisäksi IFN-, IFN- ja IL12:n lisääntyminen 12 hpi:ssä, IFN-, IL-8 ja makrofagien tulehdusproteiinin (MIP)-1 lisääntyminen 48 hpi:ssä ja IFN- ja IL-6 havaittiin myös 72 hpi:ssä, ja näiden sytokiinien lisääntyminen liittyi hengitystieinfektion IBV Ark99 -replikaation estoon [77].

IBV-kannasta riippuen raportoitiin, että tulehdusta edistävän sytokiinin ilmentyminen indusoitui eri tavalla eri kudoksissa. Henkitorvessa infektion varhaisessa vaiheessa (1–3 dpi) IL-1, IL-10R2, IL-6 ja LITAF ilmentyivät joko hengitystie- tai neuropatogeenisillä rokotuksilla. IBV-kannat [61].

IL-1:n ilmentymistä säädeltiin alun perin alas (12 hv) ja se lisääntyi jyrkästi IBV-infektion edetessä henkitorvessa, kun kanoihin siirrostettiin hengitysteiden Conn IBV -kantaa [26].

Lisäksi IL-6:n ilmentyminen lisääntyi p38-fosforylaatiolla IBV-infektion aikana [78]. Munuaisissa näiden sytokiinien säätely ei vaikuttanut merkittävästi hengitystieinfektion IS/885/00-like (885), M41 ja neuropatogeeniset QX:n kaltaiset IBV-kannat [79]. KIIa-genotyypin neuropatogeenisellä IBV-kannalla infektoiduilla kanoilla IL-6- ja IL-1-mRNA-tasot lisääntyivät 1 dpi:llä henkitorvessa ja munuaisissa, kun taas kanoilla, jotka olivat infektoituneet ChVI-genotyypin hengitysteiden IBV-kannalla suhteellisen lievästi lisääntynyt näiden sytokiinien mRNA:n ilmentyminen [80].

Lisäksi pernan immuunijärjestelmässä IL-7 ja IL-18 ilmentymistasot lisääntyivät merkittävästi 1 dpi:ssä hengitystieinfektion jälkeen [62]. Kemokiinit ohjaavat solujen kulkeutumista immuunivalvonnan aikana. Massa IBV-kanta stimuloi CXCR4:n, CCR6:n, kemokiinin kaltaisen reseptorin 1/CHEMR23:n ja Matrix metalloproteinaasin (MMP) geeniekspressiota virusinfektion varhaisesta vaiheesta (1 dpi) intracheasista [58].

Näillä kemokiineilla voi olla rooli aktivoituneiden T-solujen kulkeutumisessa, mikä voi edelleen edistää viruksen eliminaatiota. Näiden havaintojen perusteella IBV-infektion esiintymisen jälkeen luontainen immuniteetti aktivoituu, mikä johtaa synnynnäisten solujen värväämiseen tartunnan yhteydessä. PPR:iden (TLR7), IFN:ien (IFN-, IFN-) ja muiden sytokiinien (IL-1) alassäätelyä havaittiin kuitenkin vielä hyvin varhaisessa vaiheessa. hengitysteiden IBV-kantojen aiheuttama infektio (12 hp), mikä viittaa siihen, että synnynnäisen immuniteetin estäminen on tärkeää onnistuneiden IBV-infektioiden aikaansaamiseksi, mikä saattaa heijastaa yleisiä strategioita, joita koronavirukset saattavat käyttää välttääkseen isännän synnynnäisen immuniteetin havaitsemisen.

Koska useimmat tutkimukset tehtiin hengityselinten IBV-kannoilla, olisi tärkeää saada lisää tietoa antiviraalisista isäntävasteista käyttämällä neuropatogeenisiä IBV-kantoja, mikä voi auttaa kehittämään rokotusstrategioita ja muita interventioohjelmia. Yleinen kuvaus synnynnäisistä immuunivasteista IBV-infektiota vastaan ​​on esitetty kuvassa 1.

5. IBV-infektion laukaisema apoptoosi

Apoptoosi on yksi tärkeimmistä mekanismeista, joita eläimet käyttävät virusinfektioiden torjuntaan. Se voi myös helpottaa viruksen leviämistä infektion myöhemmässä vaiheessa [81]. IBV:n aiheuttamasta apoptoosista on raportoitu sekä in vivo [55] että in vitro [28,82].

On ehdotettu, että IBV ORF1b -alue on vastuussa apoptoosin laukaisemisesta [83]. Nisäkässoluissa Bcl 2 -proteiiniperhe, mukaan lukien proapoptoottiset (Bax ja Bak) ja antiapoptoottiset (Mcl 1, Bcl 2 ja Bcl XL) IBV-indusoitu apoptoosi IBV-infektion varhaisessa vaiheessa [55].

IBV M41--infektoiduissa HD11- ja PBMCs-Mφ-soluissa Bcl-2:n vähentynyt ilmentyminen, johon liittyy Bcl-2--assosioituneen X(Bax):n lisääntynyt ilmentyminen, viittaa siihen, että viruksen replikaatio saa aikaan apoptoosin 48 hpi:llä [ 28]. Infektion myöhäisessä vaiheessa apoptoosin osoitettiin helpottavan IBV:n replikaatiota. Harkitse esimerkiksi IBV Beaudette -tartunnan saaneita DF-1-soluja [84].

Näissä soluissa mitogeenilla aktivoitu proteiinikinaasi/solunulkoinen signaalin säätelemä proteiinikinaasi (MAPK/ERK) -reitti aktivoitui; DUSP6-fosfataasi säätelee tätä reittiä negatiivisesti [84]. Lisäksi UPR-sensorin IRE1 -XBP1-reitti aktivoitui myöhäisissä vaiheissa.

6. Näkökulmat IBV-ohjaukseen

Siitä lähtien, kun IBV dokumentoitiin ensimmäisen kerran Yhdysvalloissa vuonna 1931, siitä on tullut endeeminen koko siipikarjateollisuudessa [10]. On ehdotettu, että muilla lintulajeilla voisi olla rooli IBV:n maailmanlaajuisessa leviämisessä [86].

Esimerkiksi papukaijoista (E. roratus) eristetty koronaviruksen osittainen nukleotidisekvenssi osoitti 100-prosenttista homologiaa IBV GI-13-linjan kanssa [87]. Tarvitaan lisätodisteita, vaikuttavatko luonnonvaraiset linnut ja nämä lintujen koronavirukset IBV:n leviämiseen.

Rokotus- ja ehkäisytoimenpiteiden tutkimuksen ohella viime vuosina enemmän huomiota on kiinnitetty IBV-infektion jälkeisten varhaisten immuunivasteiden ymmärtämiseen, koska tämä laajentaisi tietämystämme viruksen patologiasta, mikä puolestaan ​​voisi hyödyttää ehkäisy- ja valvontastrategioiden kehittämistä. .

Synnynnäinen immuniteetti edistää verkostoa hyödyntämällä PPR:iä konservoituneiden PAMP:ien havaitsemiseksi, jossa eri komponenteilla, kuten IFN:illä ja tulehdusta edistävillä sytokiineilla, on olennainen rooli virustenvastaisessa aktiivisuudessa. Useita katsauksia kanojen immuunivasteista IBV-infektiolle suositellaan, jotta virus-isäntä-immuniteetin vuorovaikutus ymmärrettäisiin kattavasti [55].

Ottaen huomioon IBV-kantojen laajan monimuotoisuuden, IBV-infektion synnyttämät synnynnäiset immuunivasteet vaihtelevat kannasta ja ajasta riippuvaisella tavalla. Varhainen puuttuminen ja synnynnäisen immuniteetin aktivoiminen ovat kuitenkin välttämättömiä taudin hallinnassa. PRR:ien ja IFN:ien agonistit ovat kiinnittäneet enemmän huomiota uuteen rokotesuunnitteluun herättääkseen lähes synnynnäisen immuunivasteen. Lisäksi viruksen populaation monimuotoisuus edistää myös isännän immuniteetin vahvistumista, koska rokotteen monimuotoisempi viruspopulaatio indusoi vahvempia luontaisia ​​immuunivasteita [88].

Siksi IBV-isännän synnynnäisen immuniteetin vuorovaikutuksen ja tulevan ehkäisy- ja torjuntastrategioiden kehittämisen kattavamman ymmärtämisen kannalta on otettava huomioon IBV-populaatiorakenne, virusgenomin ja viljelyjärjestelmän monimuotoisuus sekä isäntäeläinten tila.

Vaikka tiedot IBV-isännän synnynnäisestä immuniteetista ovat edelleen rajallisia, koska kanoilla ei ole tehty kokeellisia toimenpiteitä, on hyvin tiedossa, että synnynnäinen immuniteetti vaikuttaa paitsi ehkäisystrategian kehittämiseen myös viruksen patogeenisyyteen. Viruksen tehokkaan hallinnan kannalta isännän luontaisen immuniteetin varhainen vahvistaminen on kriittistä.

Lisäksi, koska kanan luontainen immuniteetti toimii kannasta riippuvaisella ja ajasta riippuvalla tavalla IBV-infektion jälkeen, IBV-kannan varhainen diagnoosi on myös tärkeää viruksen paremman hallinnan kannalta. Lisätutkimusta tarvitaan erilaisten IBV-kantojen, joilla on erilaiset genotyypit ja patogeenisyys, laukaisemien immuunivasteiden erot.

Tekijän panokset: Käsikirjoituksen valmistelu, YZ; Versio, YZ, ZX; Valvonta, YC; FundingAcquisition, YZ Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tätä tutkimusta tukivat Guangdongin maakunnan luonnontieteiden säätiön tohtorialoiteprojekti (18zxxt49) ja Guangdongin perus- ja soveltava perustutkimussäätiö (2019B1515210026).

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Ei sovelleta.

Eturistiriidat: Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole taloudellisia tai henkilökohtaisia ​​suhteita muihin ihmisiin tai organisaatioihin, jotka voisivat vaikuttaa työhön. Missään tuotteessa, palvelussa ja/tai yrityksessä ei ole minkäänlaista ammatillista tai muuta henkilökohtaista etua, jonka voitaisiin katsoa vaikuttavan tässä katsauksessa esitettyyn asemaan. Tekijöillä ei ole kaupallisia tai assosiatiivisia etuja, jotka muodostavat eturistiriidan lähetetyn työn yhteydessä.

Viitteet

1. Cavanagh, D.; Elus, MM; Cook, JK Suhde tarttuvan keuhkoputkentulehdusviruksen S1-piikkiproteiinin sekvenssivaihtelun ja ristiinsuojauksen laajuuden välillä in vivo. Avian Pathol. 1997, 26, 63–74. [CrossRef] [PubMed]

2. Cavanagh, D. Coronavirus lintujen tarttuva bronkiittivirus. Vet. Res. 2007, 38, 281–297. [CrossRef] [PubMed]

3. Ganapathy, K.; Wilkins, M.; Forrester, A.; Lemiere, S.; Cserep, T.; McMullin, P.; Jones, RC QX:n kaltainen tarttuva keuhkoputkentulehdus, joka on eristetty kaupallisissa broilereissa Englannissa esiintyneistä prontrikuliittitapauksista. Vet. Rec. 2012, 171, 597. [CrossRef]

4. Ambali, AG; Jones, RC Infektoivan bronkiittiviruksen enterotrooppisen kannan aiheuttaman infektion varhainen patogeneesi poikasilla. AvianDis. 1990, 34, 809-817. [CrossRef] [PubMed]

5. Pantin-Jackwood, MJ; Ruskea, TP; Huff, GR Proventrikuliitin lisääntyminen kaupallisissa ja spesifisistä taudinaiheuttajista vapaissa broilereissa. Avian Dis. 2005, 49, 352–360. [CrossRef] [PubMed]

6. Raj, GD; Jones, RC Tarttuva keuhkoputkentulehdus: Kanan infektion immunopatogeneesi. Avian Pathol. 1997, 26, 677–706.[CrossRef]

7. Matthijs, MG; van Eck, JH; Landman, WJ; Stegeman, JA Massachusetts-tyypin tarttuvan keuhkoputkentulehdusviruksen kyky lisätä kolibasilloosalttiutta kaupallisissa broilereissa: Rokotteen ja virulentin kenttäviruksen vertailu. Avian Pathol. 2003, 32 473–481. [CrossRef] [PubMed]

8. Matthijs, MG; Ariaans, kansanedustaja; Dwars, RM; van Eck, JH; Bouma, A.; Stegeman, A.; Vervelde, L. Infektion kulku ja immuunivasteet IBV-tartunnan saaneiden broilerien hengitysteissä E. coli -superinfektion jälkeen. Vet. Immunol. Immunopatoli. 2009, 127,77–84. [CrossRef]

9. De Wit, J.; Cook, J. Spotlight on aviation patologia: Infectious Bronitis virus. Avian Pathol. 2019, 48, 393–395. [CrossRef]

10. Cook, JK; Jackwood, M.; Jones, RC Pitkä näkymä: 40 vuotta tarttuvan keuhkoputkentulehduksen tutkimusta. Avian Pathol. 2012, 41, 239–250.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com