Suoliston mikro-organismit ja neurologiset sairaudet, osa 3

Toinen Parracho et al. fluoresoiva in situ -hybridisaatio osoitti kohonneita Clostridiumhystolyticum-tasoja ASD-lapsilla verrattuna terveisiin lapsiin [85].

Clostridium histolyticum on yleinen bakteeri, joka kasvaa ihmiskehossa ja tavataan yleensä suussa, suolistossa jne. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Clostridium histolyticumin tason ja muistin välillä on tietty korrelaatio.

Aivoissa on suuri määrä mikro-organismeja, jotka muodostavat niin kutsutun "suoli-aivo-akselin" ja vaikuttavat ihmisten terveyteen ja kognitiivisiin toimintoihin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Clostridium histolyticum liittyy läheisesti aivojen toimintaan. Se voi vaikuttaa aivojen biokemiallisiin reaktioihin ja hermosäätelyyn eri reittejä pitkin, ja nämä vaikutukset puolestaan ​​vaikuttavat ihmisen kognitiiviseen toimintaan.

Niistä Clostridium histolyticum voi edistää serotoniinin tuotantoa, välittäjäaineen, joka voi vaikuttaa tunteisiin ja kognitioon. Lisäksi Clostridium histolyticum voi vaikuttaa myös aivojen gamma-aminovoihappo (GABA) -reseptorien toimintaan. GABA on yksi tärkeimmistä välittäjäaineista aivoissa. Se voi estää hermosolujen toimintaa ja säädellä aivojen kiihtyneisyyttä ja estoa. Tämä tarkoittaa, että muutokset Clostridium histolyticum -tasossa voivat vaikuttaa suoraan aivojen toimintaan ja siten vaikuttaa kognitiiviseen kykyymme.

Vuonna 2017 julkaistu tutkimus osoitti, että verrattuna henkilöihin, joilla oli normaali Clostridium histolyticum -taso, henkilöt, joilla oli alhaisempi Clostridium histolyticum, suoriutuivat huonommin kognitiivisissa tehtävissä, erityisesti huomiossa ja työmuistissa. Tämä johtopäätös viittaa siihen, että Clostridium histolyticum -taso voi olla avaintekijä, joka voi vaikuttaa ihmisen kognitiiviseen toimintaan ja muistikykyyn.

Näin ollen muuttamalla ruokavaliota, käyttämällä probiootteja, vähentämällä stressiä jne. ihmiset saattavat pystyä parantamaan muistia ja kognitiivisia toimintoja säätämällä Clostridium histolyticumin tasoa. Samalla on myös kiinnitettävä huomiota siihen, että kaikki vakavat infektiot, lääkkeet ja ulkoiset tekijät voivat vaikuttaa suoliston mikroflooran tasapainoon, joten hyvien elintapojen, erityisesti terveellisen ruokavalion ja mielenterveyden ylläpitäminen on välttämätöntä tehokkaan toiminnan kannalta. ylläpitää suoliston mikroekologian tasapainoa.

Lyhyesti sanottuna, vaikka Clostridium histolyticumin taso liittyy muistiin, meidän tulee aktiivisesti etsiä ratkaisuja, parantaa elintapojamme, pitää itsemme poissa negatiivisilta vaikutuksilta, antaa täyden pelin potentiaalillemme, ylläpitää hyvää muistia ja kognitiivisia kykyjä sekä selviytyä paremmin erilaisia ​​haasteita. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska se voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten nostaa asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa, jotka ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravintoa ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Klostridioiden, jotka ovat tunnettuja propionaatin tuottajia, on ajateltu aiheuttavan autismia, koska ne edistävät neurologisia muutoksia rottumalleissa [86,87].

On myös havaittu, että raskaana olevat hiiret, joilla on suolistobakteerien aiheuttama äidin immuunijärjestelmän aktivaatio (tunnetaan myös nimellä äidin immuuniaktivaatio), tuottavat jälkeläisiä, joilla on ASD-oireita heikentyneestä sosiaalisuudesta ja toistuvasta marmorin hautaamisesta [85,88].

Toinen tutkimus, jossa havainnoitiin neljän tyyppisten hyödyllisten bakteerien – Bifidobacterium, Lactobacillus spp., E coli ja Enterococcus – esiintyvyyttä, paljasti, että ASD-lapsilla oli paljon alhaisemmat Bifidobacterium-pitoisuudet, hieman alhaisemmat Enterococcus-tasot ja paljon korkeammat Lactobacillus-tasot ja enemmän Bacillus spp. ja vähemmän Klebsiella oxytoca [89].

Sama tutkimus paljasti, että ASD-lapsilla havaittiin alhaisempia SCFA-pitoisuuksia, ja mahdollinen syy voi olla hyödyllisten bakteerien vähäisempi sakkarolyyttinen fermentaatio. Tämä lisää entisestään yhteyttä suoliston mikrobiomin ja autismin välillä [90].

Koska bakteerien tuottamien aineenvaihduntatuotteiden runsaus voi vaikuttaa suoraan hermostoprosesseihin, Clostridia-lajin, joka tunnetaan nimellä HPHPA, epänormaalin fenyylialaniinimetaboliitin lisääntynyt erittyminen virtsaan havaittiin ASD-potilailla [74].

Katekolamiinien ehtymisen kautta Clostridia-lajit vaikuttavat autismin oireisiin, mukaan lukien stereotyyppinen käyttäytyminen, yliaktiivisuus ja hyperreaktiivisuus koe-eläimillä.

Lisäksi Kangin et al. käyttämällä ulosteen DNA-näytteiden 16S-rRNA-geenin pyrosekvensointianalyysiä, havaittiin alhaisemmat Prevotella-, Coprococcus- ja luokittelemattomat Veillonellaceae-tasot lapsilla, joilla oli ASD [91].

Vuotavan suoliston ja tiettyjen elintarvikkeiden sisällyttämisen ihmisen ruokavalioon lisäksi suolistossa olevien mikro-organismien tuottamat aineenvaihduntatuotteet voivat vaikuttaa mahdollisiin ASD:n kaltaisiin oireisiin yksilöillä.

Lisäksi tiettyjen suolistossa olevien mikro-organismien runsauden tai vähentymisen tiedetään olevan mahdollinen neurologisten sairauksien, kuten ASD:n, aiheuttaja, yhteys, joka vahvistuu edelleen erilaisten hypoteesien avulla.

Multippeliskleroosi

MS on krooninen tulehduksellinen ja demyelinisoiva neurodegeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa keskushermostoon ja aiheuttaa epätyypillisiä aivo- ja selkäydinvaurioita [92–95]. Tämä häiriö voi aiheuttaa väsymystä, puutumista, koordinaation menetystä, huimausta, näön menetystä, huimausta, kipua, virtsarakon ja suolen toimintahäiriöitä ja jopa masennusta [96]. Noin 2,1 miljoonaa ihmistä sairastaa MS-tautia maailmanlaajuisesti.

MS johtaa myös keskushermostoon kohdistuvien autoreaktiivisten immuunisolujen määrän kasvuun [97]. Koska suoliston mikrobiota edistää immuunijärjestelmän koulutusta ja sillä on keskeinen rooli useissa autoimmuuni- ja aineenvaihduntahäiriöissä, on järkevää yhdistää suolen kommensaalinen kasvisto MS-herkkyyteen.

Vartanian et al.:n tutkimuksessa osoitettiin Clostridium perfringens tyypin B aiheuttama ihmisen suoliston kolonisaatio potilaalla, jolla oli ensimmäinen MS-taudin uusiutuminen, ja tämä paljasti, että tämän patogeenin vapauttama epsilontoksiini aiheutti mikroangiopatiaa. Samanlaiset tutkimukset osoittivat, että tämä voi edelleen aiheuttaa BBB:tä. häiriö, joka johtaa hermosolujen andoligodendrosyyttien vaurioitumiseen [98–102].

Kun MS-potilaita verrattiin kontrolleihin, heidän seerumissaan havaittiin lisääntyneen epsilontoksiinin vasta-aineiden esiintyvyys. Samoin Jhangi et ai. osoitti arkean Methanobrevibacter-pitoisuuden lisääntymistä MS-potilailla [103].

Myös Butyricimonas-, Lachnospiraceae- ja Faecalibacterium-pitoisuudet vähenivät merkittävästi MS-potilailla verrokkeihin verrattuna, ja Faecalibacteriumin vähentynyt runsaus havaittiin tulehduksellisten suolistosairauspotilaiden mikrobiomissa [104,105].

Faecalibacterium prausnitzii -bakteerit ovat butyraattia tuottavia organismeja, jotka johtavat Treg-solupopulaation lisääntymiseen; tämä voi yhdistää suoliston mikrobiotan muutokset MS-taudin kehittymiseen.

Toinen tutkimus paljasti erilaisia ​​Firmicutes-, Bacteroidetes- ja Proteobacteria-tasoja MS-potilailla, ja D-vitamiinihoito johti Enterobacteriaceae-määrän lisääntymiseen sekä terveillä kontrolleilla että MS-potilailla.

Lisäksi Tremlett et al. osoitti kohonneita Shigella-, Escherichia- ja Clostridium-tasoja, jotka liittyvät infektioon ja tulehdukseen, ja vähentyneet Eubacterium rectale- ja Corynebacterium-tasot, kun tutkittiin 20 lasten MS-potilasta [106].

Baranzini ym. tutkivat 71 MS-potilasta ja 71 tervettä kontrollia käyttämällä 16S-rRNA-geenisekvensointia, mikä paljasti, että MS-potilailla oli korkeampi Akkermansia muciniphila- ja Acinetobactercalcoaceticus-taso ja alhaisemmat Parabacteroides distasonis -tasot suolistossa verrattuna terveisiin kontrolleihin [107,108].

Lajien bakteeriuutteet MS-potilaiden suoliston mikrobiotosta vahvistivat proinflammatorista T-soluvastetta in vitro -mallissa [109]. Tämän jälkeen, kun tutkija siirsi suolistobakteereja anautoimmuunisestä enkefalomyeliittimallista (keinotekoisesti aiheutettu MS-taudin hiirimalli), havaittiin, että MS-mikrobiota pahensi enkefalomyeliittiä.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että terveisiin kontrolleihin verrattuna tiettyjen suoliston mikro-organismien määrän väheneminen tai lisääntyminen voi liittyä MS-taudin kehittymiseen. Lisäksi MS-potilailla on havaittu kohonneita vasta-aineita, joita muodostuu mikro-organismien vapauttamien toksiinien seurauksena.

Alzheimerin tauti

AD on etenevä neurodegeneratiivinen sairaus, joka sisältää patofysiologisia merkkejä, kuten kognition heikkenemistä ja epätyypillisen amyloidi-beeta (A) -proteiinin kerääntymistä aivokudosten interstitiaaliseen tilaan, mikä johtaa muistin menettämiseen [110, 111].

Noin 44 miljoonalla ihmisellä on diagnosoitu AD maailmanlaajuisesti, ja se on todennäköisemmin yli 65-vuotiailla. AD:n oireiden tiedetään pahenevan ajan myötä ja johtavan kielenkäyttöongelmiin, disorientaatioon, mielialan vaihteluihin, motivaation menettämiseen ja itsehoidon epäonnistumiseen.

Suoliston mikrobisto edistää suuresti isännän normaalin fysiologian ja toimintojen ylläpitämistä; siksi muutokset suoliston mikrobiotassa voivat johtaa muutoksiin aivotoiminnassa, joita seuraa muutoksia isännän käyttäytymisessä [112].

AD on edelleen yleisin dementian aiheuttaja, ja vuonna 2010 ilmoitettiin 36 miljoonaa tapausta, jonka ennustetaan kasvavan 66 miljoonaan vuoteen 2030 mennessä ja 115 miljoonaan vuoteen 2050 mennessä [113].

AD:n etiologia on vaikeaselkoinen ja selittyy enimmäkseen geneettisten ja ympäristötekijöiden välisenä vuorovaikutuksena [114]. Brayn et al. totesi, että ihmisen suoliston kommensaalinen mikrobiota moduloi aivojen toimintaa ja käyttäytymistä mikrobiota–suoli–aivo-akselin kautta ja siksi sillä voi olla rooli AD-mekanismeissa [115].

Tämän jälkeen toisessa tutkimuksessa, jossa oli mukana bakteerivapaita eläimiä ja eläimiä, jotka ovat altistuneet patogeenisille mikrobi-infektioille, antibiooteille, probiooteille ja ulosteen mikrobiotan siirrolle, paljastettiin suoliston mikrobiotan rooli isännän kognitiossa ja AD:hen liittyvässä patogeneesissä [116].

Mikrobiootin dysbioosin aiheuttama lisääntynyt suolen ja BBB:n läpäisevyys sekä suoliston mikrobiotan epätasapaino vaikuttavat AD:n patogeneesiin ja muihin hermostoa rappeutuviin sairauksiin.

Lisäksi suoliston mikrobiotassa olevat bakteerit voivat erittää suuria määriä amyloideja ja LPS:itä, mikä saattaa myötävaikuttaa signalointireittien modulaatioon ja proinflammatoristen sytokiinien tuotantoon, mikä voi johtaa AD:hen [116].

Lisäksi useat äskettäin tehdyt jyrsijätutkimukset viittaavat yhteyteen suoliston mikrobiomimuutosten ja amyloidin kertymisen välillä; AD:hen liittyviä mikro-organismeja ei kuitenkaan ole vielä karakterisoitu ihmisillä [117,118]. DNA eristettiin ulostenäytteistä suoliston mikrobiomin koostumuksen vertailua varten osallistujilla, joilla oli AD:n aiheuttama dementiadiagnoosi ja ilman sitä.

Tässä tutkimuksessa suoritettiin bakteerien 16S-rRNA-geenin sekvensointi eristetylle DNA:lle, ja paljastui, että mikrobien monimuotoisuus ja selkeä koostumus vähentyivät AD-potilaiden mikrobiomin iän ja sukupuolen kanssa vertailukelpoisissa yksilöissä [119].

Ikääntyminen on myös merkittävä AD:n riskitekijä, ja se voi laukaista synnynnäisen ja mukautuvan immuunijärjestelmän ylistimulaation, mikä johtaa tulehdukseen, mikä lisää suolen läpäisevyyttä ja bakteerien siirtymistä [120–123].

Suoliston mikrobiotan koostumus muuttuu vanhuksilla, jolloin tiettyjen hyödyllisiksi katsottujen bakteerien määrä vähenee, mukaan lukien Bacteroidetes, Lactobacillus ja Bifidobacterium [124–126]. Useat bakteeriryhmät, mukaan lukien Bifidobacterium, Lactobacillus ja Faecalibacterium, voivat moduloida tulehdusta suoliston epiteelin tasolla [127–130].

Koska BBB on vaarantunut iän seurauksena, se ei vaikuta ainoastaan ​​A:n poistumiseen aivoista, vaan myös AD:ssa havaittuun hermotulehdukseen liittyvään eritys- ja reseptorivälitteiseen signalointiin.

Tästä syystä voidaan todeta, että ikä voi muuttaa suoliston mikrobiotaa ja edistää tulehdusprosesseja, jotka myötävaikuttavat neuroinflammatorisiin vaikutuksiin AD:ssa [131–135]. Suolistossa elävät bakteerit voivat erittää valtavia määriä LPS:itä ja amyloideja, jotka voivat edistää AD-patogeneesiä. johtuu ruoansulatuskanavan epiteelin ja BBB:n lisääntyneestä läpäisevyydestä iän myötä.

LPS:t ovat tärkeä komponentti gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvossa, ja niiden on havaittu aiheuttavan AD:ssa havaitut tulehdukselliset ja patologiset ominaisuudet, kun niitä infusoidaan kokeellisissa rottamallien neljänteen kammioon [136]. Lisäksi in vitro tehty tutkimus ehdotti, että bakteerien LPS:t tehostavat A-peptidien fibrillogeneesiä [137].

Toisessa tutkimuksessa hiirillä, joita hoidettiin useilla intraperitoneaalisilla LPS-injektioilla, havaittiin olevan korkeampi A-taso hippokampuksessa sekä kognitiivisia puutteita [138]. Jaeger et ai. totesi, että LPS:ien vatsaontelonsisäiset injektiot lisäsivät veren virtausta aivoihin ja vähensivät aivoista veren virtausta hiirillä, mikä johti A:n kertymiseen [139].

Vastaavasti Bacteroides fragilis -tutkimuksessa LPS:ien altistuminen ihmisen primaarisille aivosoluille paljasti, että ne olivat erittäin voimakas inflammatorisen transkriptiotekijän indusoija, joka sisälsi laukaisijan, joka helpotti tulehduksellista hermosolujen rappeutumista AD-aivoissa [140].

Lisäksi monet bakteerikannat, mukaan lukien E coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, Salmonella enterica, Mycobacterium tuberculosis ja Staphylococcus aureus, voivat tuottaa suuren määrän toiminnallista amyloidia LPS:ien kanssa, ja ne voivat edistää AD-patologiaa kerääntymällä väärin laskostuneen proteiinipitoisen A oligomeerit ja fibrillit [141 142].

On myös oletettu, että bakteeri-amyloidit voivat vuotaa maha-suolikanavasta ja lisätä systeemistä ja keskushermoston amyloidikuormaa. Nämä amyloidit voivat indusoida proinflammatorisia sytokiinejä, jotka kulkeutuvat ruoansulatuskanavan ja verisuonten verenkierron kautta aivoihin laukaiseen immunoreaktiivisuutta ja signaloimalla useista hermoston rappeutumiseen vaikuttavista komponenteista [143–145].

Mikro-organismien suolistossa tuottamat LPS:t ja amyloidit laukaisevat tulehduksellisia vaikutuksia, jotka voivat edistää AD:n patogeneesiä, mikä auttaa A:n kertymistä.

Skitsofrenia

Skitsofrenia on monimutkainen ja heikentävä aivosairaus, joka johtaa käyttäytymishäiriöiden yhdistelmään, mukaan lukien hallusinaatiot, harhaluulot, apatia, uusiutuvat psykoosijaksot ja erittäin häiriintynyt ajattelu [146,147]. Skitsofrenian tiedetään sairastavan noin 21 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti, ja se johtaa sosiaaliseen ja fyysiseen sairastumiseen [148 149].

Skitsofrenian syitä ovat sekä ympäristölliset että geneettiset tekijät. Skitsofrenian oireet alkavat yleensä 16–30-vuotiaana, ja miehillä on todennäköisemmin sairastua tautiin.

Nemanin et al. edusti yhteyttä suoliston mikrobiomihäiriön ja skitsofrenian välillä [150]. Schwarz et al. havaittiin, että kun ensimmäisen episodin psykoosia sairastavia potilaita verrattiin ei-psykiatrisiin vertailuhenkilöihin, heillä havaittiin olevan lisääntynyt Lactobacillaceae-, Halothiobacillaceae-, Brucellaceae- ja Micrococcineae-heimojen määrä ja vähentynyt Veillonellaceae-heimon määrä [151].

Suoliston mikrobiotalla on myös tärkeä rooli neurotransmission, immuunihomeostaasin ja aivojen kehityksen säätelyssä, ja mikrobiomin epätasapaino voi johtaa immuunijärjestelmän aktivaatioon ja toimintahäiriöön suolisto-aivo-akselilla, mikä edelleen edistää skitsofreniaa.

Muutokset suoliston mikrobiotassa voivat vähentää suoja-aineita ja lisätä hermomyrkkyjä ja tulehdusvälittäjiä aiheuttaen hermosolu- ja synaptisia vaurioita, jotka aiheuttavat skitsofreniaa. Clostridium sporogenes tuottaa metaboliittia indolipropionihappoa tryptofaanin hajoamisen kautta, mikä on välttämätöntä suolistoesteen suojaamiseksi ja monosyyttien/makrofagien ja T-solujen homeostaasin ylläpitämiseksi [152].

Bakteerien endotoksiini LPS voi vahingoittaa suolen limakalvoestettä ja aktivoida immuunijärjestelmää aiheuttaen lievää endotoksemiaa [153]. Lisäksi SCFA:t ovat tärkeä komponentti suoliston immuniteetin ja mikrogliavälitteisen keskusimmuniteetin ylläpitämisessä [154,155], jotka auttavat ylläpitämään immuunihomeostaasia; Toisen toimintahäiriöt voivat kuitenkin vaikuttaa toiseen, ja molemmat vaikuttavat skitsofrenian kehittymiseen [156].

Lisäksi skitsofrenia liittyy kohonneisiin IL-6-, IL-8- ja TNF-tasoihin sekä anti-inflammatorisen IL-10:n vähenemiseen [157]. Lisääntynyt vasta-aineiden tuotanto vasteena Saccharomyces cerevisiaelle, jonka tiedetään olevan suoliston tulehduksen merkki ja bakteerien translokaatiomarkkerin sCD14 nousu, on tunnistettu skitsofreniapotilailla [158, 159].

Suoliston mikrobiomilla on myös rooli BBB-läpäisevyyden säätelyssä; siksi dysbioosi voi johtaa keskushermoston infektioon ja tulehdukseen, mikä helpottaa sairautta [57160]. Lisäksi GI-mikrobien puuttuminen johtaa keskushermoston BDNF-tasojen laskuun, mikä estää N-metyyli-D-aspartaattireseptorin (NMDAR) tuotannon ylläpitoa. .

NMDAR-syötön väheneminen GABA:ta inhiboivissa interneuroneissa auttaa edelleen glutamatergista tuotantoa ja johtaa poikkeavaan synaptiseen käyttäytymiseen ja kognitiivisiin puutteisiin. Koska NMDAR:n uskotaan liittyvän skitsofrenian ja muiden neurologisten sairauksien kehittymiseen, mikrobiomin koostumuksen muuttaminen voi auttaa selittämään taudin kehittymistä [161].

Toisessa tutkimuksessa, jossa havaittiin yhteys suolistomikrobien ja skitsofrenian välillä, tutkijat siirsivät skitsofreenisten koehenkilöiden suolistomikrobinäytteitä terveiden kontrollihiirten ryhmän suoliston biomeihin [162].

Skitsofreenisten koehenkilöiden suolistobakteerien siirtäminen terveisiin kontrollihiiriin aiheutti joitain oireita, jotka olivat tyypillisiä hiiren skitsofrenialle, mukaan lukien glutamaterginen vajaatoiminta.

Hiirimallit osoittivat myös alhaisempia glutamaatti- ja korkeampia glutamiini- ja GABA-tasoja aivojen hippokampuksessa. Tämä osoitti lisätodisteena suoliston mikrobiotan koostumuksen muutosten ja skitsofrenian välisestä yhteydestä, joka oli spesifinen sairaudelle ja korreloi myös oireiden vakavuuden kanssa. Mikrobiomin epätasapaino johtaa immuunijärjestelmän aktivaatioon ja hermosolujen toimintahäiriöihin, joiden molempien tiedetään olevan todennäköisiä skitsofrenian kehittymisen syitä .

Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että suoja-aineiden väheneminen ja neurotoksiinien lisääntyminen voivat johtaa skitsofreniapotilailla havaittuihin hermosolu- ja synaptisiin vaurioihin.

Parkinsonin tauti

Parkinsonin tauti (PD) on pitkäaikainen keskushermoston rappeuttava sairaus, joka vaikuttaa pääasiassa dopamiinia tuottaviin hermosoluihin, joita esiintyy tietyllä aivojen alueella, joka tunnetaan nimellä substantia nigra. PD vaikuttaa noin 7–10 miljoonaan yksilöön maailmanlaajuisesti, ja sen tiedetään olevan 1,5 kertaa yleisempää miehillä kuin naisilla. PD:n ilmaantuvuus lisääntyy iän myötä, ja se vaikuttaa noin 1 %:iin 60-vuotiaista ja sitä vanhemmista [163].

Taudille on ominaista useita oireita, joita ovat akinesia, lihasjäykkyys, vapina, bradykinesia sekä kävely- ja kävelyvaikeudet [164]. Näiden motoristen ominaisuuksien lisäksi muita oireita ovat dementia, masennus ja sensorinen ja autonominen toimintahäiriö. Dopaminergisen menetyksen lisäksi PD:lle on tunnusomaista myös synucleinopatia; eli -synukleiinin liukenemattomien polymeerien kerääntyminen hermosoluon muodostaen pyöreitä, lamelloituja, eosinofiilisiä, sytoplasmisia sulkeumia, joita kutsutaan Lewy-kappaleiksi [165].

Nämä Lewyn ruumiit ovat vastuussa hermoston rappeutumisesta ja hermosolujen kuolemasta [166,167]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet muutoksia PD-potilaiden suoliston mikrobiotossa, joka voi toimia sekä PD:n biomarkkereina että sen mahdollisena laukaisevana -synukleiinin väärinlaskostumisena, joka käynnistää neurodegeneraation PD-potilailla [168].

PD-potilailla tiedetään myös usein osoittavan maha-suolikanavan dysmotiliteetin merkkejä ja ei-motorisia oireita, joihin voi kuulua mahalaukun tyhjenemisen viivästyminen ja ummetus [169–173]. Yhdessä tutkimuksessa PD-potilaiden ja terveiden vapaaehtoisten suoliston mikrobiota analysoitiin käyttämällä korkean suorituskyvyn16S rRNA:ta. bakteerigenomien sekvensointi [174].

Potilailla, joilla oli PD, havaittiin vähentyneet määrät Bacteroides massiliensis-, Stoquefichus massiliensis-, Bacteroides copro cola-, Blautia glucanase-, Dorea long catena-, Bacteroides dorei-, Prevotellacopri-, Coprococcus eutectic- ja Ruminococcus callidus-, Papilcoccusmine,bruccosenella-, br-Cristencosenella- ja Christencosenella libacter cinnamivorans.

Tämä suoliston mikrofloora voi laukaista paikallisen tulehduksen, jota seuraa -synukleiinin aggregoituminen ja Lewyn kappaleiden muodostuminen. Toinen tutkimus PD-potilailla, joilla oli suolistotulehdus, osoitti, että he osoittivat lisääntynyttä bakteerien endotoksiinispesifisen ligandin TLR4 sekä CD3+ T-solujen ja sytokiinien ilmentymistä paksusuolen biopsioissa ja SCFA:ta tuottavien paksusuolen bakteerien vähentymistä verrattuna säätimet [175].

PD:n ja Helicobacter pylorin välinen yhteys on laajimmin tutkittu, ja H pylori -infektion on havaittu olevan korkea PD-potilailla, mikä aiheuttaa motorisia häiriöitä estämällä PD:n hoitoon käytettävän lääkelevodopan imeytymistä [176,177]. Samoin ohutsuolen bakteerien liikakasvun, ohutsuolen liiallisen bakteerikasvun häiriön, on havaittu liittyvän myös PD:hen.

Toisessa tutkimuksessa Prevotellaceae-bakteerin merkittävä väheneminen PD-potilaiden ulosteissa verrokkeihin verrattuna osoitti lisänäyttöä siitä, että suoliston mikrobiomidysbioosi liittyy PD:hen [178]. Lisäksi havaittiin suora korrelaatio Enterobacteriaceae-bakteerien runsauden ja asennon epävakauden ja kävelyvaikeuden vakavuuden välillä.

PD-potilaiden on myös havaittu kärsivän lisääntyneestä limakalvon läpäisevyydestä ja systeemisestä altistumisesta koliformisten bakteerien endotoksiineille [179]. Lisäksi suvuihin Blautia, Coprococcus, Faecalibacterium ja Roseburia kuuluvat bakteerit vähenivät merkittävästi PD-potilaiden ulosteissa verrokeihin verrattuna, ja Ralstonia-sukuun kuuluvien bakteerien määrä lisääntyi merkittävästi PD-potilaiden limakalvoissa. Toisessa tutkimuksessa 34 PD-potilasta ja 34 ikäsovitettua kontrollia, ulostenäytteet analysoitiin kaasukromatografialla SCFA-pitoisuuksien tarkistamiseksi, sillä ne ovat yksi suolistobakteerien ja mikrobiotan koostumuksen tärkeimmistä aineenvaihduntatuotteista [180].

SCFA-konsentraatioiden havaittiin olevan merkittävästi pienempiä PD-potilailla verrokkeihin verrattuna. Tämä väheneminen voi aiheuttaa muutoksia ENS:ssä ja myötävaikuttaa maha-suolikanavan dysmotiliteettiin PD-potilailla. Tutkimukset osoittavat, että muutoksia voidaan saada aikaan muutoksilla mikro-organismien tai niiden tuottamien metaboliittien tasoissa. Nämä muutokset johtavat PD-potilailla havaittuun suolen dysbioosiin sekä -synukleiinin aggregoitumiseen, mikä edelleen tuottaa Lewyn kappaleita.

Ahdistus

Ahdistuneisuus on häiriö, jossa henkilö kokee pelkoa ja pelkoa, joille ovat ominaisia ​​fyysiset oireet, kuten sydämentykytys ja hikoilu. Ahdistuneisuuteen liittyy usein lihasjännitystä, levottomuutta, väsymystä ja keskittymisongelmia. Ahdistuneisuuden oireet voivat olla kroonisia (tai yleistyneitä) tai akuutteja ja voivat johtaa paniikkikohtauksiin.

Oireet voivat myös vaihdella lukumäärältään, voimakkuudeltaan ja esiintymistiheydeltä riippuen henkilöstä [181]. Haitallisten mikrobien tiedetään vaikuttavan ahdistuneisuuteen ja masennukseen laukaisemalla kroonisen tulehduksen, jota ilmenee, kun nämä haitalliset mikrobit kilpailevat hyödyllisten mikrobien kanssa suolistossa. Kun nämä haitalliset suoliston asukkaat valtaavat ja aiheuttavat tulehduksen, ne voivat aktivoida vagushermon, mikä johtaa neuropsykologisiin oireisiin [182].

Nämä bakteerit voivat myös tuottaa peptidejä, joiden tiedetään lähettävän stressisignaaleja, jotka vaikuttavat geenien ilmentymiseen sekä keskushermostoon. On havaittu, että jyrsijöiden altistuminen mikrobipatogeeneille niiden kehitysvaiheissa johtaa ahdistuneisuuteen ja kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen [183– 185]. Tutkimus, johon osallistui hiirimalleja, osoitti ahdistuneisuuden kaltaisen käyttäytymisen paranemista kohonneissa plus labyrinttitesteissä 2 päivää Campylobacter jejuni -bakteerin subpatogeeniselle infektiolle altistumisen jälkeen; tämän havaittiin olevan merkittävää, koska periferiassa ei ollut immuunivastetta [186].

Lisäksi Lyten et al. Citrobacter rodentium ja C jejuni osoittivat lisääntynyttä ahdistuneisuutta muistuttavaa käyttäytymistä 8 tuntia infektion jälkeen, eikä plasman sytokiinitasoissa tai suoliston tulehduksissa havaittu eroa kontrollihiiriin verrattuna [187]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että haitallisten bakteerien esiintyminen suolistossa systeemisen immuunivasteen puuttumisen jälkeen laukaisee ahdistuneisuutta muistuttavan käyttäytymisen.

Tällainen käyttäytyminen havaittiin myös kokeissa, jotka johtivat lisääntyneeseen maha-suolikanavan tulehdukseen [188,189]. Hiirillä, joilla oli Trichurismuris, havaittiin maha-suolikanavan tulehdusta ja lisääntynyttä ahdistuneisuutta muistuttavaa käyttäytymistä, kun niitä testattiin käyttämällä sekä valoa/pimeää että alennustestejä. Hoito, johon osallistui probiootti B longum, auttoi normalisoimaan tartunnan saaneiden hiirten ahdistuneisuuden kaltaista käyttäytymistä.

BDNF:n tiedetään vaikuttavan prosesseihin, kuten hermosolujen eloonjäämiseen ja erilaistumiseen, funktionaalisten synapsien muodostumiseen ja neuroplastisuuteen kehityksen ja aikuisiän aikana [190–192]. Infektiomalleissa, joiden ennustettiin johtavan muutoksiin mikrobiotaprofiilissa, hippokampuksen BDNF-mRNA:n tai -proteiinin vähentyneen ilmentymisen havaittiin liittyvän lisääntyneeseen ahdistusta muistuttavaan käyttäytymiseen [193].

Lisäksi GABA:n, joka on keskushermoston tärkein inhiboiva välittäjäaine, signaalin toimintahäiriöt, jotka liittyvät ahdistukseen ja masennukseen [194]. Toinen koe, jossa käytettiin hiirimalleja, osoitti ahdistuneisuuden kaltaisen käyttäytymisen ehkäisemisen runsasrasvaisella ruokavaliolla ja lääkkeiden antamisella. Lactobacillus helveticus 21 päivän ajan [195].

Kun sama koe tehtiin IL-10-puutteellisilla hiirillä, ahdistuksessa ei havaittu muutoksia; nämä tulokset osoittivat immuunijärjestelmän roolin suolisto-aivo-akselilla. Toisessa kokeessa, joka osoitti, että mikrobiota voi vaikuttaa suoraan käyttäytymiseen, tutkijat suorittivat ulosteensiirron aikuisilta bakteereilta vapailta BALB/c-hiiriltä (erittäin ahdistuneilta hiiriltä) bakteerittomilta aikuisilta NIH Swiss -hiiriltä (vähän ahdistunut hiirikanta) ja BALB/c-hiiret saivat theNIH Swiss -hiirten mikrobiot [193].

Luovuttajan käyttäytymisprofiili oli näkyvissä vastaanottajahiirissä. Vaikka useiden suolistobakteerien tiedetään lievittävän stressiä, masennusta ja ahdistusta, useat tutkimukset viittaavat myös siihen, että suoliston mikrobiota on myötävaikuttava tekijä ahdistuneisuuden kaltaisen käyttäytymisen kehittymiseen. Kokeet, jotka koskevat altistumista patogeeneille sekä BDNF-mRNA:n tai -proteiinin vähenemistä ja GABA-signaloinnin toimintahäiriöitä, ovat paljastaneet lisääntyvän ahdistuneisuuden kaltaisen käyttäytymisen. Lukuisat tutkimukset ovat myös paljastaneet mahdollisia reittejä tai hypoteeseja, jotka viittaavat suoliston mikrobiotan todennäköiseen yhteyteen edellä mainittujen neurologisten häiriöiden kanssa (taulukko 2).

Tämän hetken näkymät ja tulevaisuuden näkymät

Mikrobiomitutkimuksen paremman ymmärryksen sekä eri maiden vuosien varrella saaman strategisen tuen avulla on perustettu useita suoliston mikrobiomitutkimukseen osallistuvia organisaatioita ja instituutioita. Lawson Health Research Institute, Bioaster Technology Research Institute, Broad Institute ja European Society of Neurogastroenterology and Motility ovat muutamia tutkimukseen osallistuvia organisaatioita. Ihmisen mikrobiomin luontainen monimutkaisuus ja heterogeenisyys edellyttävät, että tehdään enemmän kokeita, jotta voidaan torjua empiiristen menetelmien rajoituksia tutkittaessa dysbioosin ja ihmisen sairauksien välisiä syy- tai korrelaatioyhteyksiä [197].

Viime vuosikymmeniin asti ihmisen mikrobiomin ominaisuudet sekä isännän ja mikrobiston vuorovaikutukset ovat olleet tuntemattomia tekniikan rajoitusten vuoksi. Tämän alan tutkimusmahdollisuuksien lisääntyminen johtui biologisten tutkimusteknologioiden nopeasta kehityksestä, joka sisältää bakteereita sisältämättömät eläinmallit, seuraavan sukupolven sekvensointitekniikat ja multiomiikkalähestymistavat [198]. Näiden teknologioiden kehittäminen ja soveltaminen auttavat analysoimaan suoliston mikrobiomien rakennetta ja koostumusta sekä toimintaa ja sen yhteyttä terveyteen ja sairauksiin erilaisista tieteidenvälisistä näkökulmista.

Human Microbiome Project oli Yhdysvaltain NIH:n tutkimusaloite [199 200]. Se lanseerattiin vuonna 2007 parantamaan ymmärrystä ihmisten terveyteen ja sairauksiin liittyvästä mikrobifloorasta.

Euroopan komission rahoittama Metagenomics of the Human Intestinal Tract -konsortio keskittyy tutkimukseen, joka koskee ihmisen maha-suolikanavaa ja ihmisen ruoansulatuskanavan suhdetta liikalihavuuteen ja tulehdukselliseen suolistosairauteen [201].

Myös relevanttien mikrobiomisovellusten teollistuminen ja kaupallistaminen on edennyt, ja tämä on johtanut useiden bioteknologiayritysten perustamiseen merkittävillä globaaleilla investoinneilla. Suolen mikrobiomin viimeisimmän ymmärryksen ja seuraavan sukupolven sekvensoinnin avulla voidaan tunnistaa spesifisiä biomarkkereita, jotka liittyvät suoliston syy-yhteyteen. häiriöihin voidaan auttaa.

Tämä tunnistaminen voi antaa meille mahdollisuuden käyttää kohdennettuja terapeuttisia lähestymistapoja/lääkkeitä ja tarjota mahdollisuuksia varhaiseen havaitsemiseen suurella ennustearvolla. Lääkkeet voivat auttaa syövän sekä aineenvaihdunnan, hermostoa rappeuttavien ja psykiatristen häiriöiden hoidossa. Tehokkaiden parannuskeinojen puute ja parannusta tarjoavien lääkkeiden rajallinen saatavuus korostavat entisestään tarvetta ehkäistä häiriöitä varhaisdiagnostisilla toimenpiteillä, joissa hyödynnetään tiettyjä biomarkkereita.

Useiden hämmentävien muuttujien olemassaolo aiemmin tehdyissä kokeissa osoittaa kuitenkin, että tarvitaan suurempia näytteitä tutkimuksissa, joihin sisältyy metagenominen biomarkkeri seulonta.

Vaikka eläinmalleja käytetään prekliinisissä kokeissa tiettyjen mikrobilajien toimintojen validointiin, niillä on myös useita rajoituksia, mukaan lukien se tosiasia, että ihmisen genomi voi jakaa yli 85 % genomisista sekvensseistään hiiren genomin kanssa, mutta ilmentymiskuvioita, proteiinitoimintoja ja muut tekijät eivät ole samoja.

Probiootit vaikuttavat suotuisasti sekä ihmisten että eläinten terveyteen ylläpitämällä hyödyllisten ja haitallisten mikrobien oikeanlaista tasapainoa ruoansulatuskanavan ja immuunijärjestelmän välillä. Probiootit osallistuvat myös antibakteeristen peptidien ja geeliä muodostavien musiinien synteesiin ja vapautumiseen, mikä helpottaa epiteelin pintojen voitelua ja suojaa bakteereilta ja antigeeneiltä.

Nämä probioottien ominaisuudet osoittavat niiden mahdollisen käytön terapeuttisina lääkkeinä suolen mikrobiomin vaikutuksiin vaikuttavissa neurologisissa häiriöissä. Lisäksi biomarkkerien tutkiminen ja arviointi voi edelleen osoittaa korrelaatioreittejä, jotka voivat auttaa ymmärtämään taustalla olevien häiriöiden mekanismeja. Suoliston mikrobiomitutkimukset ovat siirtämässä painopistettä korrelaatiosta syy-yhteyteen käsitelläkseen mekanismeja, joilla mikrobiomi vaikuttaa isännän terveyteen.

Näiden mekanismien parempi ymmärtäminen käyttämällä seuraavan sukupolven sekvensointitekniikoita muiden kehittyvien teknologioiden ohella voi edistää uusien diagnostisten ja terapeuttisten interventioiden kehittämistä. laajempien ja hyödyllisempien probioottisarjojen tuotanto tulevaisuudessa voi myös johtaa mahdollisuuksiin parantaa terveydentilaa.

Johtopäätös

Suoliston mikrobiotan ja isännän välillä on keskinäinen suhde, joka edistää ruoansulatusta, lääkeaineenvaihduntaa, ksenobioottista aineenvaihduntaa ja patogeenien torjuntaa ja parantaa aivojen toimintaa. Vaikka suoliston mikrobiot tiedetään olevan hyödyllisiä, haitallisten ja ei-haitallisten mikrobien epätasapaino voi aiheuttaa useita terveysongelmia.

Suoliston mikrobien epätasapaino, johon vaikuttavat sisäiset ja ulkoiset tekijät, johtaa mikrobiotan dysbioosiin, mikä johtaa lopulta useiden neurologisten häiriöiden kehittymiseen sekä painonnousuun, sydän- ja verisuonisairauksiin ja ruoansulatuskanavan sairauksiin.

Synnytystavat, kuten keisarileikkaus ja normaali synnytys, voivat vaikuttaa suoliston mikrobien koostumukseen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet vain mahdollisia hypoteeseja tai yhteyksiä mikrobikoostumuksen epätasapainon suhteen, eikä niiltä ole suoraa yhteyttä neurologisten häiriöiden kehittymiseen. Siksi kullakin alalla tarvitaan lisätutkimusta.

Kiitokset

Kirjoittajat kiittävät Swift Integrity Computational Labin (Dhaka, Bangladesh), virtuaalisen alustan nuorille tutkijoille, jäseniä tuesta tämän käsikirjoituksen valmistelussa.

Taloudelliset ja kilpailevat intressit

Kirjoittajilla ei ole asiaankuuluvia sidoksia tai taloudellisia sidoksia mihinkään organisaatioon tai yhteisöön, jolla on taloudellinen etu tai taloudellinen ristiriita tässä käsikirjoituksessa käsiteltyjen aiheiden tai materiaalien kanssa. Tämän käsikirjoituksen tuotannossa ei käytetty kirjoitusapua.

Avoin pääsy

Tämä teos on lisensoitu Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Unported License -lisenssillä. Katso kopio tästä lisenssistä osoitteessahttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Viitteet

Erityistä huomiota herättävät paperit on korostettu • kiinnostavina; •• erittäin kiinnostava

1. Thursby E, Juge N. Johdatus ihmisen suoliston mikrobiotaan. Biochem. J. 474(11), 1823–1836 (2017).

2. Donaldson G, Lee S, Mazmanian S. Suoliston biogeografia bakteerien mikrobiotosta. Nat. Rev. Microbiol. 14(1), 20–32 (2015).

3. Zhu S, Jiang Y, Xu K et ai. Aivosairauksiin liittyvän suoliston mikrobiomitutkimuksen edistyminen. J. Neuroinflammation 17(1), 25 (2020).• Keskustelee mahdollisista hypoteeseista ja selittää, kuinka suoliston mikro-organismit voivat vaikuttaa useiden neurologisten häiriöiden kehittymiseen.

4. Ghaisas S, Maher J, Kanthasamy A. Suoliston mikrobiomi terveydessä ja sairaudessa: mikrobiomi-suoli-aivo-akselin ja ympäristötekijöiden yhdistäminen systeemisten ja hermostoa rappeutuvien sairauksien patogeneesissä. Pharmacol. Siellä. 158, 52–62 (2016).• Keskustelee mikrobiomi-suoli-aivo-akselin koordinaatiosta ja korreloi sitä systeemisten ja neurodegeneratiivisten sairauksien patogeneesiin.

5. Mai V, Draganov PV. Viimeaikaiset edistysaskeleet ja jäljellä olevat puutteet tiedossamme suoliston mikrobiotan ja ihmisten terveyden välisistä yhteyksistä. World J. Gastroenterol. 15(1), 81 (2009).

6. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Ihmisen suoliston mikrobiotan monimuotoisuus, vakaus ja joustavuus. Nature489(7415), 220–230 (2012).

7. Laterza L, Rizzatti G, Gaetani E, Chiusolo P, Gasbarrini A. Suoliston mikrobiston ja immuunijärjestelmän suhde ihmisen siirrännäis-isäntätaudissa. Mediterr. J. Hematol. Tartuttaa. Dis. 8(1), e2016025 (2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com