Going Micro leptospiroosissa munuaissairaudessa

Abstrakti:Leptospiroosi on zoonoosi ja vesivälitteinen tauti maailmanlaajuisesti. Se on laiminlyötytarttuva tautiaiheuttiLeptospiraspp., sekä uudelleen ilmaantuva tauti ja maailmanlaajuinen kansanterveysongelma, joka koskee sekä ihmisten että eläinten sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Leptospiroosi nousee esiin johtavanaakuutin kuumeisen sairauden syykerahepatorenaalinen vammamonissa maissa, myös Thaimaassa. Vaikka useimmat sairastuneista henkilöistä ovat oireellisia akuutissa taudissa, jota on aina vaikea erottaa muista trooppisista sairauksista, on yhä enemmän todisteita hienovaraisista ilmenemismuodoista, jotka aiheuttavat tunnistamattomia kroonisia oireita. Munuaiset ovat yksi leptospirien yleisimmistä elimistä. Vaikka akuutti munuaisvaurio interstitiaalinen nefriitti on hyvin kuvattu ominaisuus vakavalle leptospiroosille,krooninen munuaissairausLeptospiroosista keskustellaan laajasti. Vakavan leptospiroosin varhainen tunnistaminen johtaavähentynyt sairastuvuus ja kuolleisuus. Siksi tässä katsauksessa korostammeominaisuuksien kirjomukanaleptospiroosi munuaissairausja serologisten jamolekyylimenetelmiäsekä vaikean leptospiroosin hoitoon.

Avainsanat:akuutti munuaisvaurio;immuunivaste; interstitiaalinen nefriitti; leptospiroosi

KUINKA KAUVAN KESTÄÄ, ETTÄ CISTANCHE TOIMII MUNUAISTAUTTIPOTILAATILLE?

1. Esittely

Leptospiroosi on zoonoositauti trooppisilla ja subtrooppisilla alueilla. Leptospiroositartunnan leviäminen tapahtuu pääosin epidemia-alueella sadekausien ja tulvien aikana. Leptospiroosi on edelleen valtava maailmanlaajuinen kansanterveysongelma, jonka esiintyvyys lisääntyy ilmaston lämpenemisen ja ilmastonmuutoksen vuoksi. Ulkoaktiviteetit, kuten koskenlasku, melonta, triathlon tai uiminen luonnollisissa vesistöissä, on raportoitu leptospiroositartunnan riskitekijöiksi [1,2], kun taas ammatilliset riskit liittyvät joihinkin ammatteihin, kuten maataloustyöhön, eläinlääketieteeseen, sotilaallinen, kenttätyötutkimus ja asuminen kumipuuviljelmän lähellä [2,3]. Leptospiroosin taudin leviäminen tapahtuu useimmiten suorasta kosketuksesta (erityisesti isännän ehjän ihoesteen kanssa) tarttuvien eritteiden (virtsan) kanssa tartunnan saaneista tai kantajaeläimistä sekä ympäristön epäpuhtauksien, kuten veden ja maaperän, kanssa, joissa patogeeninen Leptospira voi selviytyä useita viikkoja [2]. Useita villieläimiä on raportoitu säiliöisäntinä, mutta ruskea rotta (Rattus norvegicus) on tärkein monilla alueilla maailmanlaajuisesti raportoitu säiliö [4]. Leptospiroosin epäselvästä patogeneesistä huolimatta isännän immuunivasteiden ja spirokeetan (Leptospira-kanta) välinen vuorovaikutus tunnustetaan kriittiseksi taudin esiintymiselle akuutissa tai kroonisessa vaiheessa.

Munuaiset ovat Leptospiran pääkohde sekä infektion akuutissa että kroonisessa vaiheessa. Vaikean leptospiroosin kliininen kulku on kaksivaiheinen [1–4]. Ensinnäkin leptospirit tunkeutuvat isännän limakalvoesteisiin, mikä johtaa immuunivaiheeseen, joka aiheuttaa ylivoimaisen vasta-ainetuotannon sekä virtsan erittymistä. Sitten immuunivaiheessa leptospirit eliminoituvat systeemisistä elimistä, mutta eivät munuaisista [2]. Siten leptospirien jakautuminen munuaisissa akuutin vaiheen aikana voi vaikuttaa munuaisten toiminnan heikkenemiseen kroonisen vaiheen aikana. Leptospiroosin jälkeiselle akuutille munuaisvauriolle (AKI) on tunnusomaista akuutti tubulointerstitiaalinen nefriitti, joka johtuu joko immuunivasteesta mikrobimolekyylejä tai muita tekijöitä vastaan ​​(kuten hyperbilirubinemia tai rabdomyolyysin aiheuttama myoglobinuria), johon liittyy munuaistiehyiden mikrokäsky. Leptospirien subakuutti ja krooninen esiintyminen munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa kantajatilassa voi edetä krooniseksi tubulointerstitiaaliseksi nefriittiksi (CTIN) ja fibroosiksi [5]. Näin ollen isännän immuunivasteiden manipulointi patogeenille saattaa estää kroonisen munuaissairauden (CKD) ja leptospiroosin aiheuttaman monielimen vaurion. Tästä syystä oireetonta leptospiroosia munuaissairautta tulisi harkita tuntemattomien syiden aiheuttaman munuaisfibroosin ja kroonisen munuaistaudin erotusdiagnoosissa, erityisesti epidemia-alueilla asuvilla potilailla.

Munuaiset ovat Leptospiran pääkohde sekä infektion akuutissa että kroonisessa vaiheessa. Vaikean leptospiroosin kliininen kulku on kaksivaiheinen [1–4]. Ensinnäkin leptospirit tunkeutuvat isännän limakalvoesteisiin, mikä johtaa immuunivaiheeseen, joka aiheuttaa ylivoimaisen vasta-ainetuotannon sekä virtsan erittymistä. Sitten immuunivaiheessa leptospirit eliminoituvat systeemisistä elimistä, mutta eivät munuaisista [2]. Siten leptospirien jakautuminen munuaisissa akuutin vaiheen aikana voi vaikuttaa munuaisten toiminnan heikkenemiseen kroonisen vaiheen aikana. Leptospiroosin jälkeiselle akuutille munuaisvauriolle (AKI) on ominaista akuutti tubulointerstitiaalinen nefriitti, joka johtuu joko immuunivasteesta mikrobimolekyylejä tai muita tekijöitä vastaan ​​(kuten hyperbilirubinemia tai rabdomyolyysin aiheuttama myoglobinuria), johon liittyy munuaistiehyiden mikrotukos. Leptospirien subakuutti ja krooninen esiintyminen munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa kantajatilassa voi edetä krooniseksi tubulointerstitiaaliseksi nefriittiksi (CTIN) ja fibroosiksi [5]. Tämän seurauksena isännän immuunivasteiden manipulointi taudinaiheuttajalle saattaa estää kroonisen munuaissairauden (CKD) ja leptospiroosin aiheuttaman monielimen vaurion. Tästä syystä oireetonta leptospiroosia munuaissairautta tulisi harkita tuntemattomien syiden aiheuttaman munuaisfibroosin ja kroonisen munuaistaudin erotusdiagnoosissa, erityisesti epidemia-alueilla asuvilla potilailla.

Leptospiroosin diagnoosi on myös tärkeä askel kohti parempaa lopputulosta. Vaikka nyt on saatavilla useita nopeita ja parannettuja leptospiroosin diagnostisia testejä [6], negatiivisten tulosten ei pidä sulkea pois leptospiroosia, etenkään erittäin epäilyttävissä tapauksissa. Empiirinen hoito tulee aloittaa samanaikaisesti leptospiroosidiagnoosin epäilyn kanssa, koska varhainen antimikrobisen hoidon antaminen voi estää potilaiden etenemisen taudin vakavampiin muotoihin.

2. Epidemiologia

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% maailmanlaajuisesta kolerataakasta 2010 Global Burden of Disease (GBD) -raportin arviona [10]. Sellaisenaan leptospiroosi näyttää olevan suurin zoonoosiin liittyvä terveystauti [7]. Lisäksi, koska ilmaston lämpenemisestä johtuvat tulvat lisääntyvät sekä kehittyneissä että kehitysmaissa, leptospiroosi ei rajoitu trooppisiin maihin. Toinen ongelman näkökohta on semanttinen tai epistemologinen ongelma, koska yli 50 % leptospiroosipotilaista, joilla on munuaisia ​​tai ei, on oireettomia tai niillä on lieviä oireita [11]. Siksi on tärkeää ottaa huomioon leptospiroosin esiintyvyys potilailla, joilla on AKI-infektioita tai joilla on epävarman etiologian CKD, koska leptospiroosi voi myötävaikuttaa tunnistamattomaan patogeneesiin. Leptospiroosin komplikaatioihin voi kuulua useita elinvaurioita 5–10 %:ssa kaikista tartunnan saaneista [12]. Lisäksi leptospiroosi aiheuttaa AKI:tä, jonka määrä vaihtelee 10–88 % AKI:n määritelmästä riippuen [13,14]. Munuaistautia parantavien maailmanlaajuisten tulosten (KDIGO) kliinisen käytännön ohjeissa AKI:lle vuonna 2012 AKI määritellään joko seerumin kreatiniiniarvon (SCr) muutokseksi, joka ylittää 0,3 mg/dl 48 tunnin sisällä, tai SCr:n nousuksi 1,5-kertaiseksi perusarvoon edellisen vuoden aikana. yksi viikko ja virtsan eritys väheni (kuva 1). Telesin ym. [14] retrospektiivisessä tutkimuksessa 205 leptospiroosipotilasta, joilla oli AKI, 55,1 % AKI-potilaista luokiteltiin KDIGO 3:ksi, 16,1 % KDIGO 1:ksi ja 17,6 % KDIGO 2:ksi. tiedot näyttävät osoittavan AKI:n korkean esiintyvyyden KDIGO-kriteerien mukaisesti huolimatta leptospiroosin lievästä ilmentymisestä. Tämä voi johtua KDIGO-kriteerien yliherkkyydestä tai AKI:n korkeasta esiintyvyydestä leptospiroosissa vakavuusasteesta riippumatta. AKI:n todellinen esiintyvyys leptospiroosissa on vahvistettava monin eri määritelmin. Leptospiroosin riskitekijät vaihtelevat maittain ja tutkimusalueittain, ja ne voidaan luokitella ammatillisiin, käyttäytymiseen ja ympäristöön liittyviin riskitekijöihin. Kamath et ai. [15] suoritti väestöpohjaisen tapausvertailututkimuksen Etelä-Intiassa, jossa ammatilliset tekijät, kuten ulkoilu (todennäköisyyssuhde [OR] 3,95) tai viiltoja tai haavoja kehon osiin työn aikana (OR: 4,88) , ja ympäristötekijöiden, kuten kosketuksen jyrsijöihin ruoan saastuttamana (OR: 4,29) tai kosketuksen rotan virtsan saastuttaman maaperän tai veden kanssa (OR: 4,58), havaittiin liittyvän leptospiroosiin. Samaan aikaan Thaimaasta tehty retrospektiivinen tutkimus paljasti, että kumipuuviljelmien lähellä asuminen sekä luonnollisissa vesistöissä uiminen kaksi viikkoa ennen sairautta liittyivät merkitsevästi lisääntyneeseen vakavaan leptospiroosiin verrattuna ei-vakavaan leptospiroosiin (OR: 12.{101} {45}} ja 7,25). Erityisesti suurin osa potilaista altistui kylpeessään seisovassa vedessä (41,9 %), hitaasti virtaavassa vedessä (29,0 %) ja mudassa (29,0 %) [2]. Lisäksi leptospiroositapaukset lisääntyvät matkustamiseen liittyvien infektioiden osalta. Arvioitu matkustamiseen liittyvän leptospiroosin vuotuinen ilmaantuvuus Kaakkois-Aasian alueella on noin 1,78/100,000 matkustajaa vuodessa verrattuna endeemisten tapausten esiintyvyyteen 0,06/100,000 asukasta vuodessa (riski) suhde [RR] 29,6), joka liittyy pääasiassa veteen liittyviin toimintoihin [16].

Leptospira spp.:n aiheuttamien proksimaalisten tubulusvaurioiden mekanismit. (A) Kuva normaalista fysiologiasta ja tärkeistä kanavista, jotka liittyvät intraluminaalisen bikarbonaatin, fosfaatin, sulfaatin, glukoosin ja aminohappojen säätelyyn akvaporiinin (AQP)-1 kanavan, natrium-vetyvaihtimen (NHE) kautta 3 ( tai natrium-vety-antiportteri 3) ja natrium/fosfaatti-kokuljettaja (Na/Pi). (B) Leptospira aiheuttaa vaurioita pitkin proksimaalisia tubuluksia, mikä johtaa näiden luminaalisten porttikanavien säätelyn muuttumiseen sekä apikaalisissa että basolateraalisissa kalvoissa, esimerkiksi NHE3-, AQP1-kanavien vähenemiseen ja -Na+ /K{{7}:n vähentymiseen. }ATPaasi pitkin apikaalista ja basolateraalista kalvoa, vastaavasti. Tästä syystä luminaaliseen osaan on kertynyt vapaata vettä (aiheuttaa polyuriaa), natriumin hukkaa ja Fanconin tubulaarisen toimintahäiriön ominaisuuksia, mukaan lukien bikarbonaturia, hyperfosfaturia ja glukoosi.

3. Patofysiologia

3.1. Akuutti munuaisvaurio leptospiroosissa

AKI on leptospiroosin yleinen ilmentymä. Munuaisten osallistuminen leptospiroosiin vaihtelee oireettomista virtsan poikkeavuuksista vakavaan AKI:hen, joka vaatii tukevaa dialyysiä. Leptospiroosin yleisin munuaispatologia on akuutti tubulointerstitiaalinen nefriitti (ATIN), kun taas hypokalemia ja natriumin haihtuminen ovat yleisiä laboratoriolöydöksiä. Mielenkiintoista on, että leptospiroosin aiheuttama AKI on yleensä ei-oligurinen, ja hypokalemia on 45–50 % kaikista AKI-tapauksista [17]. Leptospiroosista peräisin olevalle ATIN:lle on ominaista diffuusi interstitiaalinen turvotus ja mononukleaaristen solujen infiltraatio. Erityisesti glomerulusten osallistuminen leptospiroosiin on harvinaisempaa. Leptospiroosin aiheuttama vaskuliitti on harvinainen, ja sen munuaisvaikutukset ovat epäsuotuisat, joita voidaan heikentää kortikosteroidien annolla [18–21]. Erilaisia ​​mekanismeja on ehdotettu ei-oliguriselle, hypokaleemiselle AKI:lle leptospiroosissa (käsitelty alla).

Putkimainen toimintahäiriö ja siihen liittyvät elektrolyyttihäiriöt

Useita tubulaarisia vikoja on myös raportoitu, kuten bikarbonaturia, glukosuria, vähentynyt proksimaalisen tubuluksen natriumin reabsorptio ja korkea fosfaatin ja virtsahapon erittyminen, joka tunnetaan myös nimellä Fanconin oireyhtymä [11,22,23]. Natrium-vedyn vaihtajaisoformin 3 (NHE3), joka ilmentyy akvaporiini 1:n (AQP1) kanssa proksimaalisen tubuluksen apikaalisessa kalvossa, väheneminen ja -Na+/K+-ATPaasin lasku [24] aiheuttavat useita komplikaatioita. Leptospiroosin hyponatremia johtuu useista syistä, kuten lisääntyneestä virtsan natriumhäviöstä, natriumin solujen ulosvirtauksesta Na+/K+-ATPaasi-virheistä, kohonneista antidiureettisen hormonin (ADH) tasoista ja osmoreseptorien palautumisesta [25]. Näin ollen hyponatremian, hypokalemian ja ei-oligurisen AKI:n (tai polyurian) kliinisten vihjeiden yhdistelmä on leptospiroosinefropatian ainutlaatuisia ominaisuuksia.

Lisäksi natrium-kalium-2-kloridi-apukuljettajan (NKCC2) säätelyn heikkeneminen Henlen silmukan ytimessä paksussa nousevassa raajassa (mTAL) voi myös selittää natriumin ja kaliumin häviämisen virtsassa [24, 26,27] (Kuva 2). Leptospiroosin ensimmäisen vaiheen aikana esiintyvä polyuria tai ei-oligurinen AKI voi olla toinen oire, joka liittyy akvaporiini 2:n (AQP2) vähentyneeseen ilmentymiseen ja virtsan konsentraatiohäiriöön, joka johtuu sisäytimen keruukanavan vasopressiinin vastustuskyvystä. AKI:n toipumisvaiheessa AQP2:n ilmentyminen lisääntyy kompensoivana mekanismina [24].

Hypomagnesemia on myös yleinen leptospiroosipotilailla, joilla on magnesiumin hukkaamisesta johtuva AKI [28]. Eräässä kokeellisessa tutkimuksessa raportoitiin myös munuaisten magnesiumin hukkaamisesta mTAL:n apikaalisen kalvon alentuneen NKCC2:n seurauksena [27] (kuva 2). Sen vuoksi hypermagnesurian ja hyperfosfaturian aiheuttamaa hypomagnesemiaa ja hypofosfatemiaa on seurattava tarkasti leptospiroosiinfektion aikana. Leptospiroosin tubulaarisen toimintahäiriön aiheuttama hypomagnesemia voi aiheuttaa dramaattisia muutoksia magnesiumin homeostaasissa, mikä vaatii huomattavia määriä magnesiumkorvausta, erityisesti potilailla, joilla on lihaskipua, letargiaa ja rytmihäiriöitä. Toisaalta hypomagnesemian nopea korjaaminen voi tahattomasti lisätä kiertävää magnesiumtasoa, koska leptospiroosi voi edistää AKI:tä, joka voi vähentää magnesiumin puhdistumaa. Samoin vaikea hypofosfatemia (määritelty seerumin fosfaatiksi<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Mielenkiintoista on, että leptospiroosiin liittyvä AKI vaatii toisinaan tukevaa munuaiskorvaushoitoa infektion akuutissa vaiheessa. Munuaiset voivat toipua täysin varhaisen antimikrobisen hoidon jälkeen. Tehokas leptospiroosin hoito korjasi tubulushäiriön in vitro -tutkimuksessa [27]. Leptospiroosipotilailla on myös edullisemmat tulokset ei-oligurisella kuin oligurisella AKI:lla [17].

Kuva 2. Kuva hypokalemian, hypomagnesemian ja hypokalsemian patogeneesistä leptospiroosin munuaissairaudessa. (A) Natrium-kalium-2-kloridi-kokuljettaja (munuaisspesifinen kationi-Cl-kytkentäinen kotransportteri, NKCC2) on tärkeä apukuljettaja, joka ylläpitää intraluminaalisten kationien ja anionien homeostaasia. (B) NKCC2 toimii kaliumkanavien (ROMK) ja magnesiumin (pääasiallinen) ja kalsiumin (vähäinen) selektiivisten proteiinikanavien kanssa, joita kutsutaan claudiiniksi 16 ja 19, ylläpitämään intraluminaalista positiivista sähkövarausta. (C) Samoin kuin furosemidin aiheuttama NKCC2:n farmakologinen esto, NKCC2:n hallinnan menetys Leptospiran aiheuttaman tubulusvaurion vuoksi johtaa intraluminaalisen positiivisen sähkövarauksen menettämiseen, mikä vähentää magnesiumin ja kalsiumin uudelleenabsorptiota. Siten sekä magnesiumin (hypomagnesemia) että kalsiumin (hypokalsemia) alhaiset tasot verenkierrossa antavat puolestaan ​​positiivista palautetta (vihreä nuoli) ja lisäävät kaliumin erittymistä onteloon homeostaasin ylläpitämiseksi. Ca/Mg-reseptori sijaitsee basolateraalisella kalvolla, jota tähän asti kutsutaan kalsiumia tunnistavaksi reseptoriksi (CaSR), joka on avainmolekyylitoimija, joka osallistuu natriumin, kaliumin ja kloridin kuljetukseen paksun nousevan raajan kautta. Hypokalsemian ja/tai hypomagnesemian aikana basolateraalisen CaSR:n inaktivaatio lisää ROMK:ta. Lopulta suuri määrä kaliumia menetetään virtsaan

3.2. Leptospiroosi, johon liittyy systeeminen tulehdusreaktiooireyhtymä (SIRS)

Vakavaa leptospiroosia monimutkaistaa sepsis ja septinen sokki [29,30]. Varhaisessa vaiheessa leptospiroosi liittyy tulehdusten ja proinflammatoristen sytokiinien ylivoimaiseen aktivoitumiseen, mikä aiheuttaa munuaistulehdusta ja sitä seuraavaa vauriota. Leptospiraa löytyy proksimaalisista tubulussoluista infektion päivänä 10, ja sen jälkeen se löytyy tubulusontelosta infektion päivänä 14 [31]. Sen antigeenejä löytyy myös proksimaalisista tubulussoluista, makrofageista ja interstitiumista [32].

Leptospiran ulkokalvoproteiinit (OMP) sisältävät antigeenisiä ja virulentteja yhdisteitä, mukaan lukien lipoproteiineja, lipopolysakkarideja (LPS) ja peptidoglykaaneja, jotka määräävät isännän vasteet. Sepsiksen eläinmalleissa LPS tai endotoksiini aiheuttavat haitallisia vaikutuksia isäntään [33,34]. Leptospira LPS, joka sijaitsee OMP:ssä, näyttää olevan tärkein antigeeni, joka vaikuttaa Leptospira-immuniteettiin, ja uskoo, että sen toiminnot ovat merkityksellisiä isäntä-patogeenivuorovaikutuksille, jotka määräävät virulenssin ja patogeneesin. Leptospiran aiheuttaman tubulus-interstitiaalisen vaurion mekanismien selvittämiseksi Leptospiraaliset OMP:t uutettiin viljellyistä hiiren munuaisepiteelisoluista, jotka osoittivat erilaisten geenien ilmentymistä, jotka liittyvät tubulussoluvaurioon ja tulehdukseen [35]. Leptospiraaliset OMP:t aktivoivat tuman transkriptiotekijän kappa B:n (NF-KB), aktivaattoriproteiinin -1 ja useita alavirran geenejä, jotka ilmentyvät medullaarisissa paksuissa nousevissa raajasoluissa [35]. LipL32, tärkeä patogeeninen lipoproteiini OMP:ssä, indusoi tubulointerstitiaalisen nefriittivälitteisen geeniekspression hiiren proksimaalisissa tubulussoluissa ja on merkittävä immunogeeni leptospiroosiinfektion aikana ihmisillä [36]. Lisäksi LipL32 on hemolysiini, joka aiheuttaa punasolujen hemolyysiä Leptospira-infektion aikana [37], ja se vaikuttaa suoraan proksimaalisiin tubulussoluihin lisäämällä merkittävästi useiden tulehdusta edistävien sytokiinien geeni- ja proteiiniekspressiota, mukaan lukien indusoituva typpioksidi (iNOS), monosyytti kemoattraktanttiproteiini-1 (MCP-1) ja tuumorinekroositekijä (TNF-). Siksi Leptospiran uusien OMP:iden tunnistamisen tulisi pysyä ensisijaisena tavoitteena lisättäessä tietoa leptospiroosin patogeneesistä ja hoidosta.

Toll-like reseptorit (TLR:t) ovat proteiineja, jotka tunnistavat patogeenien spesifisiä molekyylimalleja ja edustavat ensimmäistä immuunipuolustusmekanismien riviä synnynnäisessä immuunivasteessa. TLR:ien vaikutuksia arvioitiin sen määrittämiseksi, voisivatko TLR:t välittää Leptospiraalisen OMP:n indusoimaa tulehdusvastetta munuaisten proksimaalisissa tubulussoluissa. Mielenkiintoista on, että vain TLR2, mutta ei TLR4, lisäsi iNOS:n ja MCP:n ilmentymistä-1. Näin ollen havainnot osoittavat, että patogeenisten leptospiraalisten OMP:iden, erityisesti LipL32:n, aiheuttama iNOS:n ja MCP{4}}:n stimulaatio proksimaalisissa tubulussoluissa vaatii TLR2:ta (yleensä koekspressoitua TLR1:n kanssa) varhaiseen tulehdusvasteeseen [5].

Sitten munuaisten tubulussoluissa aktivoituu tulehduskaskadi, kun leptospiroosi indusoi interleukiinin (IL)-1 ja IL-18 eritystä ihmisen makrofagisoluista reaktiivisten happilajien ja katepsiini B -välitteisen NLRP3-tulehdusaktivaation kautta. [38]. Leptospiroosin aikana muodostuu myös muita verenkierron sytokiineja ja kemokiineja, mukaan lukien IL-6, IL-10, monosyyttien kemoattraktanttiproteiini-1 (MCP-1) ​​ja TNF- [39]. infektio. Leptospiroosipotilailla esiintyvät akuutit sytokiini- ja kemokiinihuiput voivat aiheuttaa haitallisen sepsiksen oireyhtymän ja vakavan sepsiksen, koska pro- ja anti-inflammatoriset vasteet ovat epätasapainossa. MCP-1, IL-11 ja pieni indusoituva sytokiini A2 lisääntyvät leptospiroosin aikana, johon liittyy trombosytopenia [40]. Nämä havainnot päättelevät sytokiinien ja kemokiinien tuotannon roolin leptospiroosiinfektion akuutin ja subakuutin vaiheen aikana. Päinvastoin, krooninen tulehduksellinen aktivaatio voi olla reitti, joka johtaa munuaisparenkyyman fibroosiin tai CKD:hen [41].

Leptospiroosin jälkeinen AKI voi siten syntyä iskemian aiheuttamasta akuutista tubulusnekroosista (ATN) ja sepsiksen ja septisen shokin seurauksena huonosta munuaiskudoksen perfuusiosta. Lisäksi sepsikseen liittyvä AKI (sepsis-AKI) leptospiroosissa on myös mahdollinen, erityisesti potilailla, joilla on matala verenpaine. Sekä kokeellisista että kliinisistä tutkimuksista saadut todisteet osoittavat, että septinen sokki kehittyy sepsikseen liittyväksi immunosuppressiotilaksi, mikä johtaa isännän kuolemaan synnynnäisten ja adaptiivisten immuniteettihäiriöiden vuoksi [42]. Siksi verenkierrossa olevat sytokiinit ja kemokiinit voivat häiritä immuunivastetta vaikeassa leptospiroosissa; esimerkiksi alhaiset verenkierrossa olevat neutrofiilit voivat liittyä heikentyneeseen antimikrobiseen aktiivisuuteen [43–45].

3.3. Krooninen munuaissairaus leptospiroosissa

Leptospiroosi-infektion aiheuttaman ATIN:n seurauksia ovat tubulusatrofia ja interstitiaalinen nefriitti, jos hoito epäonnistuu tai toipuminen ei ole täydellistä. Leptospiran ja munuaisfibroosin välistä syy-yhteyttä yritettäessä selvittää patogeenisen Leptospiran OMP:n vaikutuksia solunulkoisen matriksin tuotantoon ja kertymiseen on tutkittu [46]. Leptospiraalisen OMP:n sitoutuminen proksimaalisiin tubulussoluihin, HK-2-soluihin, johti tyypin I ja tyypin IV kollageenien lisääntymiseen annosriippuvaisella tavalla. Samoin aktiivisen transformoivan kasvutekijän (TGF)- 1 eritys lisääntyi kahdesti Leptospira OMP:n lisäämisen jälkeen, kun taas anti-TGF{5}}neutralisoivat vasta-aineet heikensivät tyypin I ja tyypin IV kollageenin lisääntynyttä tuotantoa, mikä viittaa TGF- 1:n osallistuminen kaskadiin. Tämän ilmiön vahvisti SMAD3:n lisääntynyt tuman translokaatio Leptospiral OMP:n annon jälkeen, ja hallitsevan negatiivisen SMAD3:n yli-ilmentyminen esti Leptospiraalisen OMP:n aiheuttaman tyypin I ja IV kollageenituotannon lisääntymisen ilman, että sillä oli vaikutusta metalloproteinaasien aktiivisuuteen [46]. Tämä osoitti Leptospiral OMP:n vaikutukset TGF- 1/SMAD-reitin välittämän solunulkoisen matriisin synteesin tehostamisessa.

Vaikka sekä in vitro- että in vivo -tutkimuksista saadut tiedot osoittavat leptospiroosiinfektiosta johtuvan kroonisen taudin ja munuaisfibroosin mahdollisuuden [46–48], tulokset sekä meta-analyysistä [49] että pitkäaikaisesta, kolmen vuoden seurannasta. up -tutkimus on epäjohdonmukainen, koska lepleptospiroosipotilaita, joilla olisi dialyysiriippuvuus, ei raportoitu [50]. Krooninen tubulointerstitiaalinen nefriitti (CTIN) on yleinen pitkään jatkuneeseen leptospiroosiin liittyvä vaurio, joka voi johtaa tuntemattoman etiologian krooniseen munuaisten vajaatoimintaan. Jatkuva tubulointerstitiaalinen lymfosyyttien infiltraatio saattaa olla keskeinen tekijä, joka johtaa kroonisen taudin etenemiseen [50]. Ehkä TLR:t voivat olla osallisena leptospiroosin AKI-CKD-jatkumossa, koska TLR:iden tiedetään olevan avaintekijä primaarisessa vasteessa sekä synnynnäiseen että adaptiiviseen immuniteettiin [47] sekä iskemia-reperfuusiovaurioon, glomerulonefriittiin ja sepsis-AKI:hen. . Siksi lisätutkimuksissa tulisi pyrkiä tunnistamaan molekyylitekijät, jotka voivat toimia vaarasignaalina laukaisemalla tulehdusvasteen erilaisiin eksogeenisiin ja endogeenisiin haitallisiin ärsykkeisiin.