Flavonoidit – luonnollisia lahjoja, jotka edistävät terveyttä ja pitkäikäisyyttä

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti:Nisäkkäiden ikääntymiseen liittyy kudosten ja elinten progressiivinen surkastuminen ja makromolekyylien DNA:n, proteiinien ja lipidien satunnaisten vaurioiden kerääntyminen. Flavonoideilla on erinomaiset antioksidanttiset, anti-inflammatoriset ja hermostoa suojaavat vaikutukset. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että flavonoidit voivat viivyttää ikääntymistä ja pidentää tervettä elinikää poistamalla vanhenevia soluja, estämällä vanhenemiseen liittyviä erittymisfenotyyppejä (SASP:t) ja ylläpitämällä metabolista homeostaasia. Kuitenkin vain muutamassa systemaattisessa tutkimuksessa on kuvattu flavonoideja kliinisessä anti-aging-hoidossa, jota on tutkittava lisää. Tämä katsaus korostaa ensinnäkin ikääntymisen ja makromolekyylivaurioiden välistä yhteyttä. Sitten keskustelemme flavonoidimolekyylien roolin edistymisestä organismien terveyden ja eliniän pidentämisessä. Tämä tutkimus voi tarjota ratkaisevaa tietoa flavonoideihin perustuvien lääkesuunnittelun sekä kehitys- ja kliinisten sovellusten kannalta.

Avainsanat:flavonoidit; makromolekyyliset vauriot; terveyden span; ikääntyminen

1. Esittely

Ikääntymisen uskotaan olevan yksi kroonisten sairauksien riskitekijöistä, jotka aiheuttavat eniten sairastuvuutta, kuolleisuutta ja terveydenhuollon kulutusta maailmanlaajuisesti [1,2]. Tällaisia ​​kroonisia sairauksia ovat ateroskleroosi, sydän- ja verisuonitaudit, aivohalvaus, useimmat syövät, diabetes, munuaisten vajaatoiminta, krooninen keuhkosairaus, osteoporoosi, niveltulehdus, sokeus, dementia ja hermostoa rappeuttavat sairaudet. Ikääntyminen tekee myös ihmiset alttiiksi geriatriselle oireyhtymälle sekä vastustuskyvyn ja fyysisen toipumisen heikkenemiselle. Näitä kroonisia sairauksia esiintyy usein vanhemmilla henkilöillä. Ymmärtämällä, kuinka ikääntyminen mahdollistaa patologian, syntyy uusia hoitokeinoja useisiin kroonisiin sairauksiin, mikä tarjoaa mahdollisuuden pidentää ihmisten terveyttä kohdistamalla suoraan ikääntymiseen [3]. Siksi pitkäaikaisen käytön turvallisuuden ja tehokkuuden mukaisten ikääntymistä ehkäisevien lääkkeiden löytäminen on aina ollut tärkeä strategia ikääntymisen alalla.

Flavonoidit ovat monipuolinen perhe luonnollisia fenoliyhdisteitä, joita löytyy yleisesti hedelmistä, vihanneksista, teestä, viinistä ja kiinalaisista yrttilääkkeistä[4]. Flavonoideilla on perus-C6-C3-C6 15 hiilirunko, joka koostuu kahdesta aromaattisesta renkaasta ja yhdestä pyraanirenkaasta. Flavonoidiyhdisteet jaetaan kuuteen alaluokkaan hiilirakenteensa ja hiilipitoisuuden perusteella. hapettuminen, jotka ovat flavoneja, flavonoleja, flavanoneja, isoflavoneja, flavanolia ja antosyaaneja (kuva 1)[5]. Tunnetun antioksidanttiaktiivisuuden lisäksi flavonoideilla on myös anti-inflammatorisia, verisuonia laajentavia, antikoagulantteja, sydäntä suojaavia, diabeteslääkkeitä, kemiallisia suojauksia, hermoja suojaavia ja liikalihavuutta ehkäiseviä vaikutuksia [5]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että flavonoideilla on myös sopivaa ikääntymistä estävää vaikutusta. Kvertsetiinin ja dasatinibin yhdistelmän on havaittu eliminoivan vanhenevia soluja in vitro, parantavan fyysistä toimintaa ja pidentävän hiirten elinikää invivo[6]. Mielenkiintoisempaa on, että vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on diabeettinen munuaissairaus [7] ja idiopaattinen keuhkosairaus [8], dasatinibin antamisen kversetiinin kanssa on osoitettu vähentävän tehokkaasti ikääntymismarkkerien pl6 ja SA- -gal ilmentymistä. Useampien flavonoidien, kuten fisetiinin ja luteoliinin, on myös havaittu poistavan vanhenevia soluja ja niillä on ikääntymistä estäviä vaikutuksia [9,10]. Flavonoidien ikääntymistä estävää mekanismia ei kuitenkaan vielä täysin ymmärretä, ja tarvitaan lisää tutkimusta, jotta saataisiin perusta niiden kliinisille sovelluksille ihmisillä.

Tässä teemme yhteenvedon viimeisimmästä ikääntymistä estäviä flavonoideja koskevien tutkimusten edistymisestä. Erityistä huomiota kiinnitetään niiden vaikutukseen, joka hidastaa korjaamattomien vaurioiden kertymistä soluun vähentämällä makromolekyylien aiheuttamia haittoja tai parantamalla solun korjattavuutta.flavonoiditMyös flavonoidien roolia prekliinisissä ja kliinisissä näkökohdissa käsitellään. Tämä voi tarjota tarvittavaa tietoa näihin yhdisteisiin perustuvien lääkkeiden suunnitteluun ja kehittämiseen sekä ikääntymistä estävien aineiden kliiniseen käyttöön.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

2. Solujen vanhenemista ohjaa korjaamaton vaurio

Vaikka nykyinen käsitys ikääntymisestä on vielä geneettisen löydön alkuvaiheessa, olemassa olevat todisteet osoittavat, että ihmisen ikääntymisen taustalla on vaurio- ja korjausprosessien tasapaino ja ympäristöaltistuminen ja genetiikka (kuva 2). Yksi ikääntymisen ominaisuuksista on sen yhteys makromolekyylivaurioihin. Kun organismi ei pysty korvaamaan soluja haluamallaan tavalla tai laimentaa vauriota, solunsisäiset vauriot kasaantuvat vahingoittaen isäntäsolua ja muita soluja, heikentäen sen toimintaa ja johtavat viime kädessä ikääntyviin sairauksiin ja itsensä ikääntymiseen. Ikääntymisen yhdeksän tunnusmerkkiä on tiivistetty [2], ja ikääntymisen tutkijat ovat tunnustaneet ne laajasti. Genomisen epävakauden telomeerien kuluminen, epigeneettiset muutokset ja proteostaasin menetys ovat vaurioiden ensisijaisia ​​syitä. Yleisimmät makromolekyylivauriot ovat DNA-proteiini- ja lipidivauriot.

2.1.DNA-vaurio ja korjaus

DNA-vaurion on ajateltu olevan vahva ehdokas ikääntymisen ensisijaiseksi syyksi [11]. DNA-vaurioihin kuuluvat oksidatiiviset modifikaatiot, yksi- ja kaksijuosteiset katkeamat (DSB:t) ja mutaatiot sekä in vitro että in vivo [12,13]. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että DNA-vaurioiden kertyminen liittyy ikääntymiseen[14,15].hesperidiinin käyttöTäydellinen DNA-korjausjärjestelmä on myös perustettu korjaamaan DNA-vaurioita soluissa. Näkyviä DNA:n korjausreittejä nisäkässoluissa ovat emäsleikkauksen korjaus (BER), epäsuhtaisuuden korjaus (MR), nukleotidipoiston korjaus (NER) ja kaksoisjuostekatkon korjaus (DSBR). On havaittu, että kyky korjata DNA-vaurioita heikkenee. ikääntymisen myötä[16]. Siten korjaamaton DNA-vaurio kerääntyy edelleen ikääntymisen aikana. Korjaamaton DNA-vaurio voi aiheuttaa genomin epävakautta ja indusoida signaalikaskadin, joka johtaa solujen vanhenemiseen tai kuolemaan ja siihen liittyviin solun ikääntymisen fenotyyppeihin [17,18]. Yli 50 DNA:n korjaushäiriöllä on kuvattu vaihtelevasti päällekkäisiä fenotyyppejä ikääntymisen kanssa, kuten hermoston rappeuma, syöpä ja sydän- ja verisuonitaudit [19].

Kuva 2. Kaavio tärkeimmistä vaikutuksista ja mekanismeista, joilla makromolekyylivauriot indusoivat ikääntymistä. Geneettisten tai ympäristötekijöiden aiheuttamat vauriot (genotoksinen stressi, oksidatiivinen stressi jne.) vahingoittavat makromolekyylejä (mukaan lukien pääasiassa DNA:ta, proteiineja ja lipidejä) ikääntymisprosessin aikana, mikä aiheuttaa solunsisäisten vaurioiden kertymistä. Samalla solun korjattavuus heikkenee ikääntymisen myötä, mikä aiheuttaa korjaamattomien vaurioiden kertymistä soluun. Kertyneet korjaamattomat vauriot voivat johtaa mutaatioihin tai kromosomipoikkeamiin, mikä johtaa genomin epävakauteen. Vakavasti lyhentyneet telomeerit aktivoivat DNA:n korjaus- ja vauriovasteen (DDR) ja aiheuttavat solujen vanhenemista. Kertyneet korjaamattomat vauriot vaikuttavat autofagiaan ja ER-UPR:ään ja johtavat proteiinikompleksin stoikiometrian menettämiseen. Mitokondrioiden toimintahäiriöitä ohjaavat NAD sekä tuman DNA:n korjauksen aiheuttama deprivaatio, DNA-vaurion aiheuttamat mitokondriaaliset autofagiavirheet ja muutokset mtDNA-polymeraasin ilmentymisessä, jotka vaikuttavat mtDNA:n replikaatioon.kadonnut empire cistancheKertyneet korjaamattomat vauriot tuhoavat ravinteiden tunnistusreitin, mikä vaikuttaa korjaukseen ja signaalinsiirtoon. Kertyneet korjaamattomat vauriot indusoivat solujen vanhenemista ja johtavat kantasolupoolin ehtymiseen DDR-indusoidun apoptoosin, vanhenemisen, ennenaikaisen erilaistumisen ja muutosten kautta kantasoluissa. Solujen vanheneminen vaikuttaa solujen väliseen viestintään tulehduksellisten sytokiinien ja inhiboivien kasvusignaalien kautta.

cistanche voi estää ikääntymistä

2.2. Proteiinivaurio

Erilaiset sisäiset ja ulkoiset tekijät vahingoittavat jatkuvasti solunsisäisiä proteiineja. Proteiinien vaurioituminen voi puolestaan ​​vaikuttaa lukemattomiin solunsisäisiin reitteihin niiden runsauden vuoksi. Proteiinin laadunvalvonta (PQC) on kriittinen tekijä toimivan proteomin ylläpitämiseksi. Proteiinin laadun takaavat translaatiomekanismi ja apuproteiinien (mukaan lukien molekyylikaperonien) aktiivisuus, kun taas hajoamista säätelevät autofagia ja proteasomitoiminnot. Proteiinivaurioiden kertyminen ikääntymisprosessissa johtuu pääasiassa (i) heikentyneestä translaation tarkkuudesta [20,21], (ii) proteiinikaperonien heikentymisestä [22,23] ja (iii) vähentyneestä proteasomiaktiivisuudesta [24] ja muista proteiinisynteesin ja laadunvalvonnan tekijät. Vaurioituneet proteiinit edistävät proteostaattista stressiä, väärin laskostuneiden/aggregoituneiden proteiinien kertymistä ja proteiinitoksisuutta, mikä entisestään pahentaa solujen vanhenemista.

2.3. Lipidivaurio

Lipidivauriot johtuvat pääasiassa lipofussiinista, hajoamattomasta proteiinista ja lipidien hapettumistuotteesta, joka kerääntyy vanhentuviin soluihin [25]. Lipofuskiini on lipidien, metallien ja väärin laskostuneiden proteiinien muodostama autofluoresoiva lipopigmentti, jota on erityisen runsaasti hermosoluissa, sydänlihassoluissa ja ihossa [26]. Lipofuskiini on nousemassa toiseksi ikääntyvien solujen indikaattoriksi viljelmässä ja invivo [27]. ,28]. Viimeaikaiset tutkimustulokset osoittavat, että lipofuskiini voi aktiivisesti muuttaa solujen aineenvaihduntaa, solukuolemaa ja apoptoosia eri tasoilla estämällä proteasomeja, heikentämällä autofagiaa ja lysosomaalista hajoamista sekä toimimalla metalli-ionipoolina aiheuttaen ROS-muodostusta [29]. kudokseen jakautuneiden kerrostumien luonne voi tukea lipofussiinin diffuusiomekanismia ja uusien lipofuskiiniaggregaattien kylvöä [30]. On huomattava, että vaurioiden kertyminen jatkuu, vaikka solujen jakautuminen lakkaa ja voi jatkua kuukausia tai jopa vuosia.

2.4. Korjaamattoman vaurion kertymisen molekyyli-, solu- ja systeemiset seuraukset

Kun vahinko kertyy, se ohjaa solujen kohtalopäätöksiä ja ikääntymiseen liittyviä tapahtumia. Korjaamattomat vauriot liittyvät läheisesti molekyyliseurauksiin, kuten genomin stabiilisuuteen, toimintahäiriöisiin telomeeriin, epigeneettisiin muutoksiin, proteiinien homeostaasiin ja solunsisäisiin mitokondrioiden toimintahäiriöihin ikääntymisen aikana. Kertyvä näyttö viittaa siihen, että DNA-vaurio on merkittävä ikään liittyvien epigeneettisten muutosten aiheuttaja [31,32]. DNA-vaurio voi aiheuttaa proteiinin homeostaasin stressiä lisäämällä transkription pysähtymistä (transkription painetta) tai mutaatioiden tai epimutaatioiden välittämää transkriptiokohinaa. Tämä voi vaikuttaa proteiinien ja proteiinikompleksien kokoonpanoon, stoikiometriaan, oikeaan laskostukseen ja toimintaan, mikä johtaa vakaan tilan proteiinistressiin ja aggregaatioon. Ikään liittyvä motorinen toimintahäiriö ja vaurioitunut mitokondriopatologia havaittiin E3 ubikvitiiniligaasin parkin-puutteellisista hiiristä, mikä viittaa siihen, että parkinin puutteen aiheuttama heikentynyt mitokondrioiden puhdistuma voi olla Parkinsonin taudin patologian perusta [33].mikronisoitu puhdistettu flavonoidifraktio 1000 mg käyttötarkoituksiaItse DINA-vaurion korjaaminen voi rasittaa proteiinien homeostaasimekanismia [34]. Lipofuskiinia sisältävä kasvisruoka heikentää nuorten hedelmäkärpästen urheilusuoritusta, ja AGE-modifioitujen proteiinien ja karbonylaatioproteiinin kertyminen somaattisiin kudoksiin ja hemolymfiin kiihtyy, mikä vähentää merkittävästi hedelmäkärpästen terveyttä [35].

Solutason vauriot ajavat solujen vanhenemista ja tyhjentävät kantasoluvarastot (kuva 2). Yhdisteet, kuten bleomysiini, doksorubisiini tai sisplatiini, aiheuttavat usein korjaamattomia DNA-vaurioita ja edistävät solujen vanhenemista [36]. Translaatiovirhe lisääntyi merkittävästi ikääntyvissä kärpäsissä, kun taas proteiinisynteesin tarkkuuden lisääntyminen pidensi elinikää eri lajeissa [21] Lipofussiinin on raportoitu olevan vanhenevien solujen tunnusmerkki [37]. Vaurioiden kertyminen kudoksiin voi vaikuttaa myös kantasoluraon mikroympäristöön tai kantasolujen ja elinten ikääntymiseen vaikuttavien tekijöiden systeemiseen kiertoon. On raportoitu ikääntymiseen liittyvien DNA-vaurioiden kerääntymistä iäkkäisiin Drosophilan suolen kantasoluihin [38] ja hiirten suolistokryptoihin [39]. Siten solujen vaurioituminen nopeuttaa solujen ja kantasolujen vanhenemista.

Vahinkojen kertyminen vaikuttaa myös immuunijärjestelmän mikroympäristöön ja ravinteiden havaitsemiseen ikääntyessä. C.elegansissa DNA-vaurio voi laukaista synnynnäisen immuunivasteen, mikä voimistaa proteostaasia ja systeemistä stressiresistenssiä [40]. Chaperoniproteiini HSP70 toimii siltana ubikvitiini E3 -ligaasin PDLIM2:n ja proteasomin välillä estämään proin-flammatorisen NF-kB-signaloinnin[41]. Vaurio- ja korjausjärjestelmät säätelevät ravinteiden tunnistamisreittejä, mukaan lukien ILS, sirtuiinit ja AMP-aktivoidut proteiinikinaasin (AMPK) säätelemät mTOR-reitit [42,43]. DNA-vauriosensori ATM voi aktivoida AMPK-reitin vasteena energian muutoksiin. Itse mTOR fosforyloituu ohimenevästi DNA-vaurion jälkeen ATR-riippuvaisella tavalla [4]. Ubikitiiniligaasikompleksi GID säätelee AMPK-aktiivisuutta ja organismin elinikää [45].

Yhteenvetona voidaan todeta, että vaurioiden kasautuminen on yksi tärkeimmistä syistä solujen vanhenemiseen, solujen väliseen systeemiseen epätasapainoon ja vanhenemisen ensisijaisiin tunnusmerkkeihin.

3. Flavonoidiyhdisteet toimivat ikääntymistä ehkäisevinä aineina

Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana flavonoidit ovat kiinnittäneet huomiota lupaavina luonnollisina ravinnon molekyyleinä ikääntymisen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien ehkäisyyn. Sen mukaan, miten ne voivat häiritä ikääntymistä, ikääntymistä estävät flayvonoidit jaetaan senolyyttisiin flavonoideihin, senomorfisiin flavonoideihin ja antisenesenssiaktiivisuuteen (taulukko 1).

3.1. Senolyyttiset flavonoidit

Vanhenevat solut ja niiden erittämät vanhenemiseen liittyvät eritysfenotyypit (SASP:t) ovat olennaisia ​​tekijöitä, jotka johtavat kudosten ja elinten ikääntymiseen [6]. Siksi terapeuttiset lähestymistavat vanhenevien solujen tappamiseksi voivat pidentää terveyttä ja elinikää."Senolyyttiset" yhdisteet voivat tappaa vanhenevia soluja [75].oteflavonoidiKvertsetiini on tehokas vanhenevia ihmisen endoteelisoluja vastaan ​​yhdessä dasatinibin kanssa, joka eliminoi tehokkaammin vanhenevia MEF-soluja[46] ja vähentää SASP-tekijöiden ilmentymistä[47]. Lisäksi kversetiinin ja dasatinibin on osoitettu pidentävän terveydentilaa ja elinikää vanhoja hiiriä[6] ja parantaa ikään liittyvien sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien ja temporomandibulaaristen nivelten rappeutumista [76]. Lisäksi avoimessa kliinisessä tutkimuksessa suun kautta annettu kversetiini ja dasatinibi paransivat kolmen viikon kuluessa 6-minuutin kävelymatkaa, kävelynopeutta ja kykyä nousta tuolista ja lyhensivät kehon toiminta-akkua viiden päivän kuluttua viimeinen annos [5,77].

Tutkitussa 10 polyfenolin paneelissa fisetiini oli voimakkaasti senolyyttinen viljellyissä vanhentuneissa hiiren ja ihmisen fibroblasteissa, kun taas luteoliinilla oli heikko vaikutus vanhenevien solujen puhdistamiseen. Fisetiini pidensi ikääntyneiden hiirten keski- ja maksimiikää [9]. Erityisesti fisetiinihoito vähensi merkittävästi kuolleisuutta, solujen vanhenemista ja tulehdusmarkkereita ja lisäsi antiviraalisia vasta-aineita, kun SARS-CoV{4}}-sukuinen hiiren koronavirus altistui vanhoille hiiren patogeeneille [78]. Koska fisetiinillä on hyvä vaikutus tulehdustekijöitä vastaan, sitä on käytetty kliinisissä tutkimuksissa COVID-taudin -19 toimintahäiriöiden ja vanhusten liiallisen tulehdusvasteen lievittämiseen (NCT0453729). Burton et ai. osoitti, että luteoliini vähensi merkittävästi IL-1- ja IL-6-värjäytyneiden mikroglian osuutta LPS-käsitellyissä aikuisissa hiirissä [10]. 3.2. Senomorfiset flavonoidit

Senomorfisilla aineilla tarkoitetaan yhdisteitä ja ravintolisäaineita, jotka voivat hillitä vanhenemiseen liittyviä fenotyyppejä estämällä nimenomaisesti SASP:n tai tulehdusta aiheuttavan erityksen. Viimeaikaiset tutkimustulokset osoittavat myös, että flavonoideilla apigeniini, kaempferol ja 4,4'-dimetoksikalkoni ovat myös sellaisia ​​"ksenomorfisia" vaikutuksia (taulukko 1). Apigeniini kuuluu flavonoidien alaluokkaan, ja se hidastaa ikääntymisprosessia aktivoimalla Nrf2-reitin [79]. Apigeniini estää osittain SASP:tä inhiboimalla IL-1a-signalointia ihmisen fibroblastisolulinjoissa IRAK1:n ja IRAK4:n, p38-MAPK:n ja NF-kB:n[49] kautta. Kaempferoli on flavonoli, ja se esti merkittävästi IL-6-, IL-8- ja IL-1b-ilmentymistä, mutta ei merkittävästi vaikuttanut itse ikääntymiseen bleomysiinin aiheuttamissa vanhenevissa BJ-soluissa. Solumekanismitutkimus osoitti, että ikääntyvien BJ-solujen kaempferoli saattaa olla ainakin osittain välittäjänä häiritsemällä IRAK1/IkBa/NF-kB p65-signalointia [50,80].

3.3. Toinen flavonoidien antisenesenssiaktiivisuus

Lisäksi yhä useamman flavonoidien on todistettu hidastavan ikääntymisprosessia. Kuten taulukosta 1 näkyy, nämä yhdisteet sisältävät erilaisia ​​flavonoidien alaryhmiä. Flavonoidi 4,4'-dimetoksikalkoni (DMC) on peräisin Angelica keiskei Koizumi -kasvista, jolla on pitkäikäisyyttä ja terveyttä edistäviä vaikutuksia perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä. DMC pidentää hiivan, matojen ja kärpästen elinikää ja hidastaa ihmissoluviljelmien vanhenemista GATA-transkriptiotekijöiden kautta autofagian indusoimiseksi [51].

Naringeniinia ja nobiletiinia löytyy laajalti Rutaceae-heimon Citrus L. -kasvien hedelmistä. Molemmilla on antioksidanttisia vaikutuksia ja ne voivat vähentää ROS:ää vanhenevissa soluissa. Lisäksi naringeniinillä on merkittävä vaikutus ikääntymisen aiheuttamien vaurioiden kardiovaskulaaristen merkkiaineiden vähentämiseen [52]. Elinikäanalyysikoe Drosophilassa osoitti, että hoito 400 um/l naringeniinillä voisi pidentää elinikää jopa 22,62 prosenttia [53] Nobiletiinin rooli on kuitenkin pääasiassa epänormaalin energia-aineenvaihdunnan säätelyssä. Nobiletin kohdistuu retinoidihapporeseptoreihin liittyviin orporeseptoreihin (ROR) vuorokauden ja metabolisen geenin ilmentymisen uudistamiseksi, mikä tehostaa vuorokausirytmiä ja ehkäisee metabolista oireyhtymää [66]. Lisäksi nobiletiini-ROR:ien on raportoitu optimoivan luustolihasten mitokondrioiden hengitystä ja edistävän tervettä ikääntymistä runsasrasvaisilla ruokavalioilla [67].

Genisteiini on isoflavoni, joka on johdettu soijatuotteista. Genisteiini indusoi autofagiaa vähentämään solujen vanhenemista verisuonten sileissä lihassoluissa[55]. Genisteiini vähensi ikään liittyvää lisääntymistä NF-kB-aktiivisuudessa ja NF-KB-riippuvaista proinflammatorista geeniekspressiota in vivo rotissa; näin ollen sitä voidaan käyttää anti-inflammatorisena yhdisteenä [56]. Epikatekiinille on raportoitu myös vanhenemishäiriöitä. Epikakekiini indusoi endoteelisolujen vanhenemisen kääntymistä ja parantaa verisuonten toimintaa rotilla [63]. Epikatekiinin lisäyksen on havaittu parantavan iäkkäiden hiirten ja ikään liittyvien fenotyyppien, kuten luustolihasten rappeutumisen [64] ja aivojen toimintahäiriöiden [65], eloonjäämisastetta.

Myrisetiiniä ja dihydromyrisetiiniä tuotetaan useissa kasveissa, erityisesti joissakin yleisesti käytetyissä hedelmissä ja vihanneksissa (mansikat, viinirypäleet). Ne on hyväksytty ravintolisiksi Euroopassa ja Yhdysvalloissa. Eloonjäämiskokeet osoittavat, että molemmat yhdisteet pidentävät elinikää [58,60]. Mielenkiintoista on, että myrisetiinillä ja dihydromyrisetiinillä on raportoitu olevan anti-AD-vaikutuksia [81].

Rutiini, luonnollinen flavonoidiglykosidiyhdiste, on paljastanut laajan ikääntymistä estävän vaikutuksen. Rutiini voi indusoida autofagiaa pidentämään HDF:llä hoidetun Drosophilan elinikää[68] ja voi myös tehokkaasti parantaa ikääntymiseen liittyvää metabolista toimintahäiriötä säätelemällä IIS-signalointireittiä [69]. Lisäksi rutiinin antaminen vähentää ROS:n ja proinflammatoristen sytokiinien (TNF- ja IL-1) ilmentymistä hermosoluissa, mikä voi estää AD:n kehittymisen ja suojata ikääntyviä aivoja tai hidastaa hermosolujen rappeutumisprosessia[70].

Hesperidiini on sitrushedelmistä johdettu flavanoniglykosidi, jolla on havaittu olevan erilaisia ​​farmakologisia ominaisuuksia, mukaan lukien antioksidanttiset, kolesterolia alentavat ja tulehdusta ehkäisevät. Hesperidiinin paikallinen käyttö voi parantaa ikääntyvän orvaskeden toiminnallisia poikkeavuuksia, mukaan lukien epänormaali orvaskeden läpäisevyyden estotoiminta, orvaskeden erilaistuminen, lipidien tuotanto ja marraskeden happamoituminen [82]. Hesperidiini lisäsi Nrf2:n säätelyä ja vähensi ROS:ää, mikä pidensi merkittävästi hiivan replikatiivista elinikää [71]. Hesperidiinihoito suojasi myös tehokkaasti ikääntyneiden rottien sydäntä säätelemällä Nrf2:n proteiinitasoa ja lisäämällä entsymaattisten antioksidanttien aktiivisuutta [72]. Lisäksi jotkin muut sitrushedelmien flavonoidit, kuten naringiini, hesperetiini ja neohesperidiini, ovat myös ylläpitäneet hiivassa ROS:ää poistavia ja mahdollisia ikääntymistä estäviä vaikutuksia [83].

Theaflaviinit ovat peräisin katekiinien muuntamisesta endogeenisen polyfenolioksidaasin ja peroksidaasin vaikutuksesta mustan teen tuotannon aikana [84]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että theaflaviini voi viivyttää suoliston kantasolujen liiallista lisääntymistä, estää suoliston dysbioosia ja estää Imd-signalointireitin aktivoitumisen, mikä pidentää Drosophilan elinikää. Samanaikaisesti theaflaviini on tehokas estämään DSS:n aiheuttamaa paksusuolentulehdusta hiirillä [73]. Lisäksi theaflaviini voi suojata oksidatiivisen stressin aiheuttamalta solujen vanhenemiselta aktivoimalla Nrf2:n hiiren nivelrikkomallissa [85]. Lisäksi keski-ikäisten hiirten hoito theaflaviini 3-gallaatilla vähensi hypotalamuksen hermoston kantasolujen vanhenemista ja paransi vanhenemiseen liittyvää patologiaa [74].

Lyhyesti sanottuna flavonoidit, joilla on ikääntymistä estäviä vaikutuksia, ovat erilaisia ​​sekä tyypeillään että vaikutustavoillaan. Saman alaluokan molekyyleillä on myös ikääntymistä estäviä kohteita, mikä osoittaa, että tarvitaan yksityiskohtaisempaa tutkimusta niiden säätelymekanismien paljastamiseksi.

4. Flavonoidien edut ikääntymisvaurioiden vähentämisessä

Koska vauriot vaikuttavat merkittävästi solujen ja systeemisen ikääntymiseen, vaurioiden poistaminen tai korjaaminen auttaa palauttamaan vaurion korjaamisen tasapainotilan ja siten hidastamaan ikääntymisnopeutta. Monet havainnot viittaavat siihen, että flavonoideilla on olennainen rooli vaurioiden vähentämisessä ja kudosten homeostaasin uudelleenrakentamisessa, kuten kuvassa 3 näkyy.

Flavonoidit voivat vähentää soluvaurioita, jotka aiheutuvat erilaisista vaurioista. Kvertsetiini suojaa punasoluja oksidatiiviselta stressiltä ja genotoksisuudesta in vitro [86]. Kversetiini voi myös suojata soluja endoplasmisen retikulumin väärin laskostuneiden proteiinien aiheuttamalta stressiltä [87] Genisteiini voi merkittävästi kääntää PML-RAR:n indusoiman N-CoR-proteiinin väärinlaskostumisen estämällä N-CoR:n ja PML-proteiinin selektiivistä fosforylaatiosta riippuvaa sitoutumista. RAR [88]. Kaempferol [89] ja apigeniini [90] voivat muuttaa proteiinia, joka liittyy sisäiseen ribosomin sisääntulokohtaan (IRES), rajoittaakseen virusinfektiota ja estääkseen viruksen IRES-ohjattuja translaatioaktiviteetteja. Tällä tavalla flavonoidit voivat vähentää soluvaurioita lähteestä. Monet flavonoidit voivat vaikuttaa DNA-vaurioihin monin eri tavoin. Flavonoidit luteoliini, naringeniini ja rutiini heikentävät tehokkaasti UVB-indusoituja DNA-vaurioita in vitro [91] ja in vivo [92]. Kversetiinin on raportoitu kumoavan tehokkaasti 1,2-dimetyylihydratsiinivälitteisen oksidatiivisen stressin ja DNA-vaurion kohdentamalla NRF2/Keapl-signalointireittiä rotissa [93]. Äskettäin dihydromyrisetiiniä sisältävillä nanokapseleilla on raportoitu olevan 50 prosentin aurinkosuojakerroin (SPF-DNA) UVB:n aiheuttamia DNA-vaurioita vastaan.

säteily ja 99,9 prosentin suoja DNA-vaurion induktiota vastaan ​​[94]. Havaittiin myös, että epikatekiini suojaa N-nitrosodibutyyliamiinin (NDBA) ja N-nitrosopiperidiinin (NPIP) aiheuttamilta DNA-vaurioilta ihmisen maksakarsinoomasoluissa [95]. Epikatekiinimyrisetiini aktivoi ei-homologisen DNA:n kaksijuosteisen katkeamisen korjauksen ihmisen ohutsuolen soluissa [96]. Siksi flavonoidit voivat vähentää DNA-vaurioita ja parantaa solujen DNA-korjauskykyä, mikä vähentää korjaamattomien vaurioiden kertymistä.

Oksidatiivisilla vaurioilla uskotaan olevan keskeinen rooli ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyviin sairauksiin liittyvissä patologisissa prosesseissa, ja sen taustalla olevia biokemiallisia mekanismeja on selvitetty yksityiskohtaisesti [2,97]. Antioksidanttikapasiteetti on tärkeä flavonoidien aktiivisuus. APRE-19-soluissa apigeniinin kiinteä dispersio lisää antioksidanttientsyymien ilmentymistä ja autofagiaa Nrf2-reitin kautta, mikä estääverkkokalvon oksidatiiviset vauriot [98]. Rotan luonnollisessa ikääntymismallissa fisetiini vähentää merkittävästi prooksidantteja ja lisää antioksidanttien tasoa torjuakseen ikääntymisen aiheuttamaa oksidatiivista stressiä [99]. Dihydromyrisetiini voi vähentää natriumnitroprussidin indusoimaa ihmisen napalaskimon endoteelisolujen oksidatiivista vauriota aktivoimalla PI3K/Akt/FoxO3a-signalointireittiä [100]. Nobiletiini heikentää palmitaatin aiheuttamaa ROS:ää ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä viljellyissä alfahiiren maksan 12-soluissa [101]. Lisäksi naringeniinin [102], luteoliinin [103], genisteiinin[104], kaempferolin [10.5] ja kversetiinin [106] on kaikkien havaittu estävän oksidatiivisia vaurioita monin eri tavoin. Siksi flavonoidit voivat poistaa oksidatiivisia vaurioita vanhenevissa soluissa ja auttaa soluja voittamaan ikääntymisen ja ikääntymiseen liittyviä sairauksia.

Flavonoidit osallistuvat myös proteiinivaurioiden vähentämiseen ja poistamiseen. Epikakekiini säätelee eukaryoottisen translaation elongaatiotekijää 1A (eEF1A) 67 kDa:n laminiinireseptorin kautta [107]. Preadiposyyttien fisetiinikäsittely vähensi 70 kDa:n ribosomaalisen proteiinin S6-kinaasi1:n (S6K1) fosforylaatiota. Nobiletiini esti merkittävästi Akt/mTOR-signaloinnin aktivaation ja esti merkittävästi S6K1:n ja eukaryoottisen translaation aloitustekijän 4E:tä sitovan proteiinin 1 (4EBP1) fosforylaatiota[108]. Fosforoitu S6K kohdistuu elF4B:hen ja ribosomaaliseen proteiiniin S6 (RPS6). Samaan aikaan 4EBP sitoutuu eukaryoottiseen aloitustekijään 4E(eIF4E) eIF4E-eIF4G-vuorovaikutusrajapinnassa estääkseen sitä muodostamasta translaation aloituskompleksia [109], mikä vaikuttaa translaation tarkkuuteen.

Kversetiini voi erityisesti vaimentaa HSP70:n ilmentymistason. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että HSP90-estäjillä on senolyyttistä aktiivisuutta [10]. Luteoliini voi lievittää psoriaasin patologisia muutoksia ja oireita kääntämällä IFN-y:n ja HSP90:n ilmentymisen ja eksosomaalisen erityksen vaikutuksia, säätelemällä immuunisolujen osuutta ja estämällä psoriaasin. Myrisetiini häiritsee HSP90:n ja TGF-reseptorin Ⅱ sitoutumista ja estää siten fibroblastien aktivoitumisen. Tämä osoittaa, että flavonoidit voivat myös säädellä chaperonimolekyylien aktiivisuutta. Proteasomiaktiivisuus ja autofagia ovat tärkeitä osia proteiinien laadunvalvonnassa ja mielekäs tapa eliminoida vaurioituneita proteiineja. Myrisetiinin on raportoitu eliminoivan hermostoa rappeuttavaa proteiinien aggregaatiota lisäämällä proteasomien hajoamismekanismia [111]. Kversetiini ja rutiini ovat Nrf2-transkriptiotekijän positiivisia säätelijöitä, jotka lisäävät proteasomin katalyyttisten alayksiköiden ilmentymistä neuroneissa[112]. Fisetiini edistää hermosolujen selviytymistä tehostamalla proteasomin aktiivisuutta, kun troofiset tekijät poistetaan [113]. Aiheeseen liittyvät raportit osoittavat, että kaikki taulukossa 2 luetellut flavonoidit osallistuvat autofagiatasojen säätelyyn[114-121]. Yhteenvetona voidaan todeta, että flavonoidit voivat tehostaa proteiinien laadun valvontaa monin tavoin, mikä vähentää proteiinivaurioita.

Lipofussiinin poistuminen soluista johtaa lipidivaurioiden vähenemiseen, johon usein liittyy parantunut ikääntymiseen liittyvä patologia. Anti-aging-tutkimukset flavonoideilla ovat osoittaneet, että ne voivat myös minimoida lipofussiinin soluissa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että kaempferoli, myrisetiini, naringiini ja kversetiini voivat vähentää merkittävästi lipofussiinin kertymistä C. elegansissa, ikääntymisen merkkiaineessa [58,122,123]. Rutiini ja fisetiini, jotka myös pidentävät sukkulamatojen elinikää, eivät kuitenkaan voi viivyttää lipofussiinin kertymistä soluihin [122,123]. Kvertsetiini voi myös estää lipofussiiniin liittyvän autofluoresenssin kehittymistä vanhenevissa soluissa[124]. Lisäksi lipofussiinin kertyminen liittyy läheisesti mitokondrioiden toimintaan ja lipidiaineenvaihduntaan [30]. Flavonoidit säätelevät mitokondrioiden toimintaa; esimerkiksi luteoliini lisää mitokondrioiden hengitystä primaarisissa hermosoluissa [125]. Flavonoidit voivat vähentää lipofussiinin määrää soluissa ja vaikuttaa siihen liittyviin lipofussiinin tuotantoprosesseihin.

Yhdessä flavonoidit vähentävät tehokkaasti DNA-, proteiini- ja lipidimakromolekyylien vaurioita vähentämällä vaurioita. Samalla ne voivat parantaa kykyä korjata tai poistaa vaurioita, mikä vähentää merkittävästi soluihin kertyvien korjaamattomien vaurioiden määrää. Koska korjaamattomilla vaurioilla on tärkeä rooli solujen vanhenemisen indusoimisessa, solut tai kudokset voivat hyötyä flavonoidien vaurioita estävästä vaikutuksesta.

5. Flavonoidien kliiniset sovellukset ikääntymiseen

Kuten edellä mainittiin, prekliiniset tulokset ovat osoittaneet, että flavonoideilla on edullisia vaikutuksia solujen vanhenemisen vaimentamisessa. Nämä flavonoidien hyödylliset vaikutukset voivat koskea ihmisiä, ja niitä testataan parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa (taulukko 2). Senolyyttistä kversetiiniä sekä dasatinibia ja fisetiiniä on käytetty osteoporoosin, diabeettisen munuaissairauden, Alzheimerin taudin ja muiden ikääntymiseen liittyvien sairauksien kliinisessä hoidossa. On syytä huomata, että fisetiini on sisällytetty useisiin kliinisiin tutkimuksiin COVID-potilaiden iäkkäiden ihmisten terveyden parantamiseksi-19. Lisäksi on tehty kaksi kliinistä tutkimusta fisetiinin tehosta haurauden ja tulehdusmerkkien, insuliiniresistenssin, ja luun resorptiota vanhuksilla myös rekrytoidaan. Muita flavonoideihin ja ikääntymiseen liittyviä kliinisiä tutkimuksia tehdään harvoin, ja vain genisteiini on saanut päätökseen Alzheimerin taudin ja metabolisen oireyhtymän kliiniset tutkimukset. Rutiini ja C-vitamiini on myös otettu mukaan tyypin 2 diabeteksen kliinisissä tutkimuksissa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka flavonoideista koostuva senoterapia on sisällytetty kliiniseen ikääntymistilojen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien tutkimukseen, varmoja kokeellisia tuloksia ei vielä ole. Myös flavonoidien pitkäaikaisen käytön turvallisuus ja mahdolliset sivuvaikutukset ikääntymistä ehkäisevinä lääkkeinä on otettava huomioon tulevassa kliinisessä tutkimuksessa.

6. Loppuhuomautukset

Flavonoideja voidaan käyttää senolyyttisinä lääkkeinä poistamaan vanhenevia soluja kudoksissa, parantamaan ikääntymiseen liittyviä fysiologisia fenotyyppejä ja toimimaan "ksenomorfisina" estämään SASP:ien aiheuttamaa tulehdusta ja immuunivanhenemista. Viime vuosina monet flavonoidit ovat tulleet myös ikääntymistä ehkäiseviksi aineiksi. Esimerkiksi nobiletiinilla voi olla ikääntymistä estävä vaikutus estämällä ROR-proteiinia säätelemästä vuorokausirytmisykliä. Samaan aikaan monet tutkimukset ovat osoittaneet, että flavonoidit voivat poistaa makromolekyylien vaurioita soluissa, parantaa DNA:n korjauskykyä ja parantaa proteiinien laadunvalvontaa, mikä vähentää solujen vanhenemista ja parantaa systeemistä ikääntymistä. Koska makromolekyylivaurioilla on keskeinen rooli ikääntymisessä, flavonoiditerapia on tehokas ikääntymisen vastainen strategia. Lisäksi flavonoidit kversetiini ja fisetiini on sisällytetty useisiin kliinisiin tutkimuksiin, jotka koskevat ikääntymiseen liittyviä tiloja. Nämä prekliiniset ja kliiniset tutkimukset flavonoideista ikääntymisen hidastamiseksi tarjoavat tärkeän tietopohjan flavonoidien käyttöön ikääntymisen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien hoidossa.

Vaikka monet tutkimukset ovat paljastaneet flavonoidien ikääntymistä estävät hyödylliset vaikutukset, on kiinnitettävä huomiota siihen, että tällä hetkellä käytetyillä flavonoideilla on epäselvää myrkyllisyyttä ja pitkäaikaisen jatkuvan käytön sivuvaikutuksia, alhainen liukoisuus, nopea aineenvaihdunta ja huono imeytyminen ravinnosta. flavonoideja ruoansulatuskanavassa, mikä heikentää niiden farmakologista potentiaalia. Onneksi nanopartikkeleihin perustuvien flavonoidien formulaatioiden käyttö voi parantaa merkittävästi flavonoidien farmakologiaa[126]. Meillä on syytä uskoa, että tutkimuslöytöjen lisääntyessä luonnontuoteflavonoidit väistämättä rikastavat ikääntymistä estävää työkalukirjastoamme entistä tehokkaammin ja tarjoavat vaihtoehtoisia vaihtoehtoja kliinisten ikääntymistä ehkäisevien lääkkeiden kehittämiseen ja käyttöön.

Tämä artikkeli on poimittu Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms