Flavonoidit ihon vanhenemisen ehkäisyssä ja hoidossa

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti:Ihon ikääntyminen liittyy ikääntyvien solujen kertymiseen ja moniin patologisiin muutoksiin, mukaan lukien heikentynyt suoja patogeeneja vastaan, lisääntynyt herkkyys ärsytykselle, viivästynyt haavan paraneminen ja lisääntynyt syöpäalttius. Vanhenevat solut erittävät tietyn joukon tulehdusta edistäviä välittäjiä, joita kutsutaan vanhenemiseen liittyviksi eritysfenotyypeiksi (SASP), jotka voivat aiheuttaa syvällisiä muutoksia kudoksen rakenteessa ja toiminnassa. Siten lääkkeet, jotka eliminoivat selektiivisesti vanhenevia soluja (senolyyttiset aineet) tai neutraloivat SASP:n (senostaatit), edustavat houkuttelevaa terapeuttista strategiaa ikään liittyvälle ihon huononemiselle. On olemassa kasvavaa näyttöä siitä, että kasviperäiset yhdisteet (flavonoidit) voivat hidastaa (hidastaa tai jopa estää ikääntymiseen liittyvää ihon ulkonäön ja toiminnan heikkenemistä) kohdentamalla solujen ikääntymisen ja SASP:n säätelyn kannalta ratkaisevan tärkeitä solureittejä. ehkäisee ihon ikääntymistä.

Avainsanat:vanhenevat solut; vanhenemiseen liittyvä eritysfenotyyppi (SASP); flavonoidit; senolyyttiset aineet; senostatics A.;100

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

1. Esittely

Sen lisäksi, että ikääntyminen on taloudellinen ja sosiaalinen ongelma, se on pääasiassa lääketieteellinen ongelma. Siten on kasvava tarve ymmärtää tämän erittäin monimutkaisen prosessin [1] taustalla olevia mekanismeja, jotka väistämättä johtavat kehon homeostaasin ja toiminnan heikkenemiseen, monimutkaisten sairauksien lisääntyneeseen riskiin ja lopulta kuolemaan.

Solujen vanheneminen myötävaikuttaa ikääntymiseen liittyviin kudosten ja elinten toimintahäiriöihin ja heikkenee mekanismien kautta, jotka häiritsevät kantasolujen markkinarakoja, aiheuttavat poikkeavaa solujen erilaistumista, häiritsevät solunulkoista matriisia, stimuloivat kudosten tulehdusta ja indusoivat ikääntymistä naapurisoluissa [2-4]. Vanhenevat solut erittävät tietyn joukon tulehdusta edistäviä sytokiinejä, kemokiineja, kasvutekijöitä, lipidejä ja proteaaseja, ilmiötä kutsutaan vanhenemiseen liittyväksi sekretoriseksi fenotyypiksi (SASP)[5]. Uskotaan, että vanhenevien solujen kerääntyminen kudoksiin vaikuttaa niiden homeostaasin heikkenemiseen ja lisää monien ikääntymiseen liittyvien sairauksien riskiä [6]. SASP puolestaan ​​voi johtaa krooniseen tulehdukseen (esim. paikalliseen tai yleistyneeseen) ja muutoksiin kudosrakenteessa ja -toiminnassa [7].cistanche benefíciosSiksi vanhenevien solujen poistaminen tai SASP-komponenttien neutralointi voi tarjota hyödyllisiä vaikutuksia paitsi sairastuneelle kudokselle myös koko elimistöön. Lääkkeet, jotka eliminoivat selektiivisesti vanhenevia soluja (senolyyttiset aineet) tai neutraloivat SASP:tä (senostaatit), edustavat houkuttelevaa terapeuttista strategiaa ikääntymisen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien viivyttämiseen [8].

Ihon ikääntyminen liittyy kasvavaan määrään vanhenevia soluja ja se liittyy moniin patologisiin muutoksiin, mukaan lukien heikentynyt suoja patogeeneja vastaan, lisääntynyt herkkyys ärsytykselle, viivästynyt haavan paraneminen ja lisääntynyt syöpäalttius [9]. Siksi terapiat, jotka vähentävät vanhenevien solujen määrää tai estävät SASP:n, voivat olla tehokas hoito ikääntymiseen liittyvään ihon heikkenemiseen [10]. Useiden lääkkeiden (esim. metformiinin ja rapamysiinin) senolyyttiset ja hemostaattiset vaikutukset on jo osoitettu alustavissa kliinisissä tutkimuksissa[11,12]. Kuitenkin in vitro ja in vivo -tiedot osoittavat, että eri flavonoideilla on samanlaiset ominaisuudet; siksi niitä voidaan pitää terapeuttisena vaihtoehtona ihon ikääntymisen ehkäisyssä ja hoidossa.

Cistanche voi estää ikääntymistä

2. Ihon ikääntyminen ja vanheneminen

Iho koostuu ulommasta epidermaalisesta kerroksesta (epidermis), joka muodostaa esteen ympäristölle, ja sisäisestä ihokerroksesta (dermis), jota yhdistää tyvikalvo. Orvaskesi koostuu monikerroksisesta epiteelistä, joka sisältää pääasiassa keratinosyyttejä, jotka lisääntyvät tyvikalvoon kiinnittyneen tyvikerroksen kantasoluista. Tämän jälkeen ne irtoavat, lopettavat lisääntymisen ja käyvät läpi terminaalisen erilaistumisohjelman, joka päättyy ohjelmoidun solukuoleman erikoismuotoon. , joka tunnetaan nimellä cornification. Epidermis sisältää myös melanosyyttejä, jotka suojaavat ultraviolettisäteilyltä (UV) pigmenttipitoisuutensa vuoksi. Langerhansin solut ovat kolmas solutyyppi orvaskessä, joka kuuluu antigeeniä esitteleviin dendriittisoluihin. Epidermaalinen homeostaasi perustuu kaikkien näiden solukomponenttien oikeaan toimintaan ja vuorovaikutukseen [13]. Dermis koostuu papillaarisesta kerroksesta juuri epidermaalisen tyvikalvon alapuolella ja alemmasta retikulaarisesta kerroksesta. Papillaarikerros sisältää fibroblasteja, pienen määrän rasvasoluja (rasvasoluja), verisuonia ja fagosyyttejä, kun taas verkkokerros sisältää vähemmän fibroblasteja, mutta paksumpia kollageenikuituja ihomatriisissa. Dermis koostuu myös hermopäätteistä, verisuonista, perisyyteistä ja immuunijärjestelmän soluista, mukaan lukien syöttösolut ja makrofagit[14].

Ihon ikääntyminen voidaan määritellä sisäiseksi tai ulkoiseksi. Ihon sisäinen ikääntyminen on kronologista ja riippuu endogeenisista tekijöistä, kuten genetiikasta sekä metabolisesta ja hormonaalisesta tilasta. Ihon ulkoinen ikääntyminen johtuu ympäristötekijöistä. Sekä ihon sisäinen että ulkoinen ikääntyminen johtuu geenien ilmentymisen häiriöstä,Cistanche-uute Anti-säteilyviallisten mitokondrioiden kierrätyksen väheneminen ja solujen sivutuotteiden kertyminen, mikä johtaa solujen bioenergian vähenemiseen[15,16]. Kronologisen ikääntymisen aikana vanhenevia soluja kerääntyy dermiin ja orvasketeen. Tätä kerääntymistä voivat aiheuttaa ja kiihdyttää erilaiset soluhäiriöt, mukaan lukien DNA-vauriot ja mitokondrioiden toimintahäiriöt [17]. Useat ulkoiset tekijät, kuten DNA:ta vahingoittavat aineet (esim. röntgensäteet, UV-säteily ja tupakansavu), voivat indusoida orvaskeden ja dermiksen vanhenemista. UV-säteilyllä on keskeinen rooli ihon vanhenemisessa ja ihosyövän kehittymisessä. UV-säteily koostuu kolmesta pääkomponentista, jotka perustuvat fotonien aallonpituuteen: UVA:lla on pisimmät aallonpituudet (315-400 nm), UVB:llä on keskialue (290-320 nm) ja UVC:llä on lyhyimmät aallonpituudet ({{ 8}} nm). Kaikki UV-tyypit voivat toimia ympäristön mutageeneina, mikä johtaa suoriin ja epäsuoriin (hapettavien vapaiden radikaalien tuotannon lisääntymisen kautta) DNA-vaurioihin, ja jokainen voi johtaa mutageneesiin ihosoluissa UVA-säteily on auringon UV-säteilyn yleisin komponentti. Se tunkeutuu syvemmälle kuin UVB (jolla on merkittävä vaikutus orvasketeen) ihoon ja aiheuttaa syvällisiä muutoksia ihon sidekudoksessa [18,19]. In vitro -tutkimukset osoittavat myös, että UVC:llä on heikentävä vaikutus genomin stabiilisuuteen, mikä edistää fibroblastien ja keratinosyyttien ikääntymistä [20,21]. Ottaen kuitenkin huomioon, että otsonikerros absorboi suurimman osan tästä säteilystä, sen kliininen merkitys on vähemmän selvä. Täydellisen kuvan saamiseksi on myös tärkeää mainita infrapunasäteilyn (IR) vaikutukset ihon ikääntymiseen. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että IR ja lämpö voivat aiheuttaa ihon ennenaikaista ikääntymistä stimuloimalla matriisin metalloproteinaasien (MP) ilmentymistä ja moduloimalla elastiinin ja fibrilliinin synteesiä. Lisäksi lämpö stimuloi ihmisen ihossa uusien verisuonten muodostumista, tulehdussolujen kerääntymistä ja aiheuttaa oksidatiivista DNA-vauriota [22].

Ihon vanhenevat solut voidaan tunnistaa solusyklin inhibiittoreiden p21 ja p16 sekä DNA:n korjaukseen osallistuvien proteiinien lisääntyneestä ilmentymisestä, lisääntyneestä lysosomaalisesta entsyymi-galaktosidaasiaktiivisuudesta, ytimen suuren liikkuvuuden ryhmälaatikon 1 (HMGB1) katoamisesta, vähentyneestä B1-laminista. ilmentyminen ja kromatiinin uudelleenmuotoilu [16,18].

Vanheneminen ilmenee myös solun eritysprofiilin muutoksena, kuten interleukiinin (IL)-10,IL-1,IL-6,IL-8,MMP lisääntyneenä erityksenä. -1,ja-3, jotka heikentävät ihomatriisia ja erilaisia ​​kasvu- ja transkriptiotekijöitä [23]. Myös ihon säteilytyksellä on keskeinen rooli SASP:n moduloinnissa. Vaikka otsonikerros estää suurimman osan UVC:stä, UVA ja UVB edistävät ihon vanhenemista ja tulehdusta aktivoimalla SASP-geenejä, kuten IL-1, IL-6 ja MMP:t[24]. Sekä UVA että UVB puolestaan ​​voivat heikentää kasvaimen kasvutekijää (TGF) - , mikä vähentää kollageenin tyypin I synteesiä, mikä johtaa ihon ohenemiseen ja ryppyjen muodostumiseen [25].

Nämä vanhenemisen tunnusmerkit koskevat useita ihon solutyyppejä; kudoksessa pidempään oleviin soluihin vaikuttaa kuitenkin vakavammin solujen ylläpito- ja korjausmekanismien menetys kuin ne, jotka ovat erittäin proliferatiivisia ja korvautuvat usein[26] Vanhenemisilmiö vaikuttaa kaikkiin ihon elementteihin.

2.1. Keratinosyytit

Erilaistuessaan keratinosyytit poistuvat orvaskeden tyvikerroksesta. Siinä vaiheessa ne eivät voi lisääntyä ja näyttää joitakin muutoksia solujen aineenvaihdunnassa ja kromatiinin uudelleenjärjestelyissä, jotka ovat tyypillisiä vanhentuville soluille. Kansainvälisen solujen vanhenemisyhdistyksen (ICSA) nykyinen konsensus kuitenkin toteaa, että solujen terminaalinen erilaistuminen ei luokittele niitä vanheneviksi soluiksi, koska erilaistumisprosessi ei ole stressin tai vaurion tulos [27]. Näistä soluista puuttuu joitain tyypillisiä vanhenevien solujen piirteitä, kuten makromolekyylivaurio, proteiinien hapettuminen, telomeerien lyheneminen ja SASP.

Keratinosyyttien vanhenemisprosessi on monimutkainen ja edelleen tutkittavana. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että keratinosyytit kehittävät vanhenevan fenotyypin, vaikka niiltä puuttuu terminaalisia erilaistumismarkkereita [28]. Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD) saatavuus soluissa näyttää olevan kriittinen tekijä tämän prosessin säätelyssä.cistanche herbaNAM:n (nikotiiniamidin), NAD:n pääprekursorin, korkeat tasot estävät epidermaalisen ylempien kerrosten erilaistumista ja ylläpitävät proliferaatiota tyvikerroksessa. NAM:n muuntumisen NAD:ksi estäminen johtaa ihmisen primääristen keratinosyyttien ennenaikaiseen erilaistumiseen ja vanhenemiseen [29].

Toinen vanhenevien keratinosyyttien piirre on redox-stressin aiheuttamien yksijuosteisten DNA-katkojen kerääntyminen, jotka jäävät korjaamattomiksi poly-ADP-ribosyltraanipoiston (PARP1) aktiivisuuden vähenemisen vuoksi ja edistävät solusyklin pysähtymistä [30]. Ikääntyville keratinosyyteille on myös tunnusomaista alhaisemmat insuliinin kasvutekijäreseptorin (IGF-1R) tasot, mikä johtaa heikentyneeseen DNA-vauriovasteeseen[31]. Kollageeni 17A1 (Col17al) näyttää olevan tärkeä rooli epidermaalisen kantasolujen ikääntymisessä in vivo. Sen ehtyminen stimuloi ikääntyneiden keratinosyyttien terminaalista erilaistumista, mikä johtaa korneosyyttien muodostumiseen [32]. Lisäksi Col17al:n häviäminen epidermaalisen tyvikeratinosyyteissä häiritsee epidermaalisen ja ihon liitoskohtaa [29].

Näitä keratinosyyttien muutoksia voidaan kiihdyttää sekä UVA- että UVB-säteilyllä; siksi UV-altistus näyttää olevan keratinosyyttien vanhenemisen johtava ärsyke [33]Koska keratinosyyttien proliferaatio on pääasiallinen orvaskeden uusiutumista edistävä mekanismi, proliferoimattomien ikääntyvien orvaskeden solujen kerääntyminen ja pitkäaikainen altistuminen vanheneviin soluihin liittyvälle SASP:lle aiheuttavat häiriöitä ikääntyneiden yksilöiden orvaskeden uudistumista ja edistää neoplasian kehittymistä ja haavojen heikentynyttä paranemista [34].

2.2. Fibroblastit

Fibroblastit ovat dermiksen runsaimmat solut, ja niiden toimintahäiriöt edistävät merkittävästi ihon ikääntymistä. Fibroblastien vanhenemisen pääpiirteitä ovat kaksijuosteisten DNA-katkojen kerääntyminen, oksidatiiviset DNA-vauriot, kromosomaaliset ja epigeneettiset poikkeavuudet, telomeerien lyheneminen tai hapettuminen sekä DNA:n korjausmekanismien heikkeneminen. Toinen fibroblastien vanhenemisen piirre on solujen proteomin homeostaasin menetys, joka ilmenee poikkeavana synteesinä; translaation jälkeiset muutokset; proteiinien hajoaminen; ja muutokset lipidien, nukleiinihappojen ja muiden metaboliittien synteesissä ja erittymisessä. Ihmisen ihon ikääntyessä vanhenevat fibroblastit kerääntyvät pääasiassa dermiin. Verrattuna ei-vanheneviin soluihin, vanheneville fibroblasteille on ominaista vähentynyt solunulkoinen matriisi ja lisääntynyt MMP-tuotanto. Mielenkiintoista on, että vanhenevat ihon fibroblastit voivat siirtää solunulkoisia rakkuloita (EV), jotka sisältävät bioaktiivisia mikroRNA:ita ja SASP-komponentteja, avaruudellisesti lähellä oleviin soluihin (esim. keratinosyytteihin) levittääkseen vanhenevia piirteitään [35]. Toisin kuin keratinosyytit, UVA-säteily syvemmällä tunkeutumisella on tärkein ärsyke, joka indusoi fibroblastien vanhenemista in vivo [18,19], kun taas kaikentyyppisten UV-säteilyn ja röntgensäteiden on osoitettu stimuloivan fibroblastien vanhenemista in vitro [36,37]. ]

2.3. Melanosyytit

Vaikka melanosyytit muodostavat 5-10 prosenttia epidermiksen tyvikerroksen soluista, ne vaikuttavat merkittävästi ihon ikääntymiseen.

Melanosyytit sisältävät erikoistuneita lysosomilinjaisia ​​organelleja, joita kutsutaan melanosomeiksi ja jotka on omistettu melaniinin, valolta suojaavan pigmentin, joka suojaa ihoa UVB-, UVA- ja näkyvältä siniseltä valolta, synteesiin ja varastointiin. Melaniinia sisältävät melanosomit voivat siirtyä melanosyyteistä ympäröiviin keratinosyytteihin, jotka yhdessä muodostavat melanoepidermaalisen yksikön. Melaniini toimii redox-UV-absorboivana aineena ja estää siten suoraan epidermaalisten solujen DNA:ta valovaurioilta. Melaniini edistää kuitenkin DNA-suojaa myös epäsuorasti poistamalla reaktiivisia happilajeja (ROS), joita muodostuu ihossa UV-säteilyä aiheuttavan oksidatiivisen stressin aikana [38]. Ikääntymiseen liittyy useita ihon pigmenttijärjestelmän muutoksia, joita UV-säteilylle altistuminen voi kiihdyttää, mikä johtaa melanosyyttien rakenteellisiin muutoksiin ja niiden yliaktiivisuuteen.cistanche peniksen kasvuMelanosyyttien kohdunulkoinen lisääntynyt säätely edistää seniilin lentigiinien/lentigon ja muiden ikään liittyvien hyperpigmentaatiohäiriöiden muodostumista ja voi johtaa melanooman, joka on kaikista ihosyöpien tyypeistä tappavin, kehittymiseen, jonka ilmaantuvuus lisääntyy iän myötä [39] .

Lisäksi osoitettiin, että ikääntyvien melanosyyttien elatusaine aiheutti fibroblastien lisääntymisen laskua, kun se lisättiin fibroblastisoluviljelmään, mikä viittaa siihen, että näiden melanosyyttien erittämät SASP-komponentit välittävät haitallisia parakriinisiä vaikutuksia [40] Lisäksi keratinosyyteillä vanhenevien melanosyyttien läsnä ollessa on lisäsi ikääntymismarkkerien ilmentymistä ja vähensi proliferaatiota. Mielenkiintoista on, että ikääntyneiden melanosyyttien poistaminen senolyyttisellä lääkkeellä ABT737 aiheutti ikääntymisen estoa ja epidermiksen paksuuntumista. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin mitokondrioihin kohdistuvalla MitoQ-antioksidantilla, mikä osoittaa oksidatiivisen stressin kriittisen roolin ihon vanhenemisessa. Vanhenevat melanosyytit myötävaikuttavat myös ikääntymiseen liittyvään epidermaalisen surkastumiseen, mikä aiheuttaa telomeerivaurioita ja ikääntymistä ympäröivissä keratinosyyteissä ja fibroblasteissa [4].

2.4. Langerhansin solut

Ikääntyminen tuo mukanaan useita muutoksia ihon immuunijärjestelmään, mukaan lukien Langerhans-solujen väheneminen, antigeenispesifisen immuniteetin väheneminen ja säätelevien populaatioiden lisääntyminen (esim. säätelevät T-solut). Nämä muutokset johtavat vanhusten vastustuskyvyn heikkenemiseen, mikä lisää alttiutta syöpään ja infektioille. Lisäksi vanhempien luovuttajien Langerhans-soluilla on alentunut kyky siirtyä imusolmukkeisiin [42] ja ekspressoida vähemmän ihmisen b-defensiiniä-3, antimikrobista peptidiä [43].

3. Vanhenevien solujen ja SASP:n vaikutus ihon toimintaan

Vanhenevien solujen pitkäaikainen läsnäolo kudoksissa ja niiden eritys edistää ikääntymiseen liittyvää kudosten heikkenemistä ja syövän muodostumista. Vanheneminen ja SASP muodostavat kuitenkin suojamekanismin, joka estää vaurioituneiden solujen muuttumisen kasvainsoluiksi ja niillä on olennainen fysiologinen rooli haavan paranemisessa. 3.1. Solujen vanheneminen ja haavan paraneminen

Vanhenevilla soluilla on monimutkainen rooli normaalin haavan paranemisen aikana ja kroonisissa haavoissa. Demaria et ai. osoitti, että vanhenevat solut kerääntyvät haavan paranemisen aikana ja erittävät verihiutaleperäistä kasvutekijää AA (PDGF-AA) indusoidakseen myofibroblastien erilaistumista ja kypsymistä, joita tarvitaan haavan sulkemiseen [44]. Vanhenevien solujen eliminaatio vähentää myofibroblastien määrää, hidastaa haavan paranemista ja lisää fibroosia[45]. Sitä vastoin vanhenevat solut iäkkäässä ihossa estävät haavan sulkeutumista, mikä johtaa kroonisiin haavoihin. Lisäksi säteilylle altistuneessa ihossa vanhenevien solujen kerääntyminen edistää säteilyhaavojen muodostumista ja niiden eliminaatio (esim. dasatinibi- ja kversetiinihoidolla) nopeuttaa paranemisprosessia [46].

Tämä ilmiö voidaan osittain selittää kahden tyyppisten vanhenevien solujen olemassaololla." Lyhytikäiset" solut toimivat positiivisina haavan paranemisen säätelijöinä, koska ne edistävät rakeistuksen muodostumista ja kudosten uudelleenmuodostumista sekä estävät mahdollisesti pahanlaatuisten tai pahanlaatuisten solujen hyperproliferaatiota. pahanlaatuisia soluja. Sitä vastoin "pitkäikäiset" tai krooniset kudoksen vanhenevat solut viivästävät merkittävästi paranemisprosessia luomalla kudosympäristön, jossa on krooninen tulehdus, joka edistää kollageenin hajoamista [26,48].

3.2. Ihon vanheneminen ja syövän muodostuminen

Solujen vanheneminen estää hallitsematonta solujen lisääntymistä ja estää kasvaimen muodostumista. SASP:n tuotanto on ratkaisevan tärkeää kasvainten vastaista aktiivisuutta omaavien immuunisolujen värväämiseksi. Kuitenkin vanhenevat solut ja SASP voivat myös edistää syövän kehittymistä [49]. Krooninen altistuminen SASP:lle voi luoda kasvaimia suosivan kudosmikroympäristön, joka edistää pahanlaatuisten fenotyyppien muodostumista in vitro ja in vivo [34]. Esimerkiksi vaikka useat fibroblastien tuottaman SASP:n komponentit ovat välttämättömiä ihon uudelleenmuodostumiselle ja korjaamiselle, jotkin (esim. IL-6, IL-8 ja tietyt mikroRNA:t) voivat edistää syöpäsolujen migraatiota. ja kasvu, hyökkäys,cistanche-salsan edutangiogeneesi ja lopulta metastaasit[50-52]. Mielenkiintoista on, että ei-vanhenevilla syöpään liittyvillä fibroblasteilla on SASP:tä muistuttava erityskuvio, mikä viittaa siihen, että SASP:n kohdistaminen voi lisätä syöpähoidon tehokkuutta [53].

4. Ihon ikääntymiseen kohdistavat terapeuttiset strategiat

Koska vanhenevilla soluilla ja SASP-komponenteilla on haitallisia vaikutuksia moniin kysymyksiin, tällä hetkellä tutkitaan strategioita, jotka tähtäävät vanhenevien solukuolemien selektiiviseen induktioon tai SASP:n estämiseen vaikuttamatta ympäröivien solujen selektiiviseen kuoleman induktioon [54]. Vanhenevien solujen poistamista ikääntyvistä kudoksista pidetään lupaavana ikääntymistä estävänä hoitona. Tietyissä olosuhteissa tällaisilla ihosoluilla voi kuitenkin olla myös myönteinen rooli [55]. Siksi SASP:n modifiointi ja solun vanhenemisen hyödyllisten ominaisuuksien ylläpitäminen näyttävät olevan järkevämpi terapeuttinen lähestymistapa kuin vanhenevien solujen poistaminen.

Monimutkaiset signalointireitit ohjaavat SASP-tuotantoa. Aktivoitujen B-solujen ydintekijä k-kevytketjun tehostaja (NF-kB) on tärkeä transkriptiotekijä SASP-induktiossa. Kuitenkin DNA-vauriovaste (DDR), p38-mitogeenilla aktivoitu proteiinikinaasi (MAPK), CCAAT/tehostajaa sitova proteiini b (C/EBPb), rapamysiinin mekaaninen kohde (mTOR), fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K) ), Janus-kinaasi/signaalimuunnin ja transkription aktivaattori (JAK/STAT), proteiinikinaasi LD1 ja useat muut tekijät ovat myös mukana ikääntyvien solujen SASP-tuotannon säätelyssä[56].

Eri lääkkeet estävät erityisesti vanhenevien solujen erittymiseen liittyvät signaalit. Esimerkiksi glukokortikosteroidit voivat vähentää SASP:n eritystä ja ikääntyvien solujen ja SASP:n indusoimaa tulehdusta johtuen niiden kyvystä vähentää NF-kB:n transkriptioaktiivisuutta[2]. Useat glukokortikoidihoidon haitalliset sivuvaikutukset (esim. ihon oheneminen ja heikentynyt haavan paraneminen) rajoittavat kuitenkin niiden käyttöä ihon senolyyttisenä aineena[57]. Muita hyväksyttyjä SASP-säätelyaineita ovat diabeteslääke metformiini (1,1-dimetyylibiguanidi) ja antibiootti ja immunosuppressantti rapamysiini, jotka molemmat häiritsevät NF-KB- ja mTOR-reittejä ja hidastavat ikääntymisprosessia[23]. On olemassa kasvavaa näyttöä siitä, että flavonoidit voivat estää ihoa ikääntymästä kohdentamalla solujen reittejä, jotka ovat tärkeitä solujen vanhenemisen ja SASP-tuotannon säätelyssä.

5. Flavonoidit senostaattisena ja senolyyttisenä strategiana

Flavonoidit ovat luonnollisia aineita, joilla on vaihteleva fenolirakenne ja jotka sisältävät 15 hiiliatomia. Ne koostuvat kahdesta bentseenirenkaasta, jotka on yhdistetty lyhyellä kolmihiiliketjulla. Yksi tämän ketjun hiileistä on yhdistetty hiileen jossakin bentseenirenkaassa, joko happisillan kautta tai muodostaen suoraan kolmannen keskirenkaan [58], kuva 1. Tähän mennessä on tunnistettu yli 8000 erilaista flavonoidia [59]. .

Flavonoidit jaetaan eri alatyyppeihin: flavonit, flavonolit, isoflavonit, flavanonit, antoksantiinit, antosyaanit ja kalkonit. Niitä on hedelmissä, vihanneksissa, jyvissä, kukissa, teessä ja viinissä, ja ne tunnetaan myönteisistä terveysvaikutuksistaan. Flavonoidit ovat välttämätön komponentti erilaisissa farmaseuttisissa, lääketieteellisissä ja kosmeettisissa sovelluksissa niiden antioksidanttisten, anti-inflammatoristen, mutageenisten ja karsinogeenisten ominaisuuksiensa ansiosta, jotka yhdistettynä niiden kykyyn moduloida kriittisiä entsyymitoimintoja. Kaikki nämä ominaisuudet tekevät flavonoideista erinomaisia ​​ehdokkaita ikääntymistä ehkäiseviin hoitoihin.

NF-kB:n lisääntynyt sitoutuminen tuman DNA:han on yksi ikääntymisen tunnusmerkeistä, ja sitä havaitaan useissa kudoksissa. NF-kB on kriittinen transkriptiotekijä, joka osallistuu SASP:n tuotantoon ja monien ikään liittyvien häiriöiden, mukaan lukien tulehdus- ja aineenvaihduntasairauksien, patogeneesiin [60]. Useat flavonoidit voivat häiritä NF-KB:n ja siihen liittyvien reittien aktivaatiota, mukaan lukien kinaasi 1 -signalointireitti, joka liittyy IL-1-reseptoriin (IRAK1)/IkB ja IkBL, jotka estävät SASP:n in vitro [61]. Rakenteelliset analyysit synteettisillä flavoneilla paljastivat, että hydroksyylisubstituutiot kohdissa C-2, 3,4,5' ja 7 ovat välttämättömiä SASP:n tuotannon estämisessä [62]. Lisäksi flavonoideilla on suojaava vaikutus ikään liittyvien sairauksien eläinmalleissa estämällä IL-1:n ja kasvainnekroositekijän (TNF)- [63] lisääntynyttä tuotantoa.

Tässä katsauksessa keskityimme valikoituihin flavonien, flavonolien, isoflavonien ja flavanonien edustajiin, joiden tulehdusta ehkäisevä potentiaali ihosolujen vanhenemisen yhteydessä on osoitettu in vitro tai in vivo (kuva 1). On kuitenkin syytä mainita, että useita muita flavonoidien ryhmään kuuluvia yhdisteitä (esim. kurkumiini) testataan niiden senolyyttisten ja hemostaattisten ominaisuuksien suhteen ihosairauksien yhteydessä [64].

5.1. Flavonit

Flavoneja esiintyy monissa hedelmissä, vihanneksissa ja viljanjyvissä glykosidien muodossa. Kuten muutkin elintarvikkeissa olevat flavonoidiglykosidit, flavonit on hydrolysoitava aglykoneiksi imeytyäkseen. Sitten ne metaboloituvat glukuronidoituneiksi tai sulfatoituneiksi muodoiksi ennen kuin ne pääsevät systeemiseen verenkiertoon. Ruokavalion tärkeimmät flavonit ovat apigeniini ja luteoliini; Jotkut muut yhdisteet (esim. baikaliini ja wogoniini) ovat kuitenkin myös mainitsemisen arvoisia[65].

5.1.1. Apigeniini

Apigeniini, valikoiduissa hedelmissä, vihanneksissa ja yrteissä esiintyvä flavoni, voi indusoida apoptoosia ja estää proliferaatiota ja angiogeneesiä useissa syöpäsolulinjoissa [66]. Apigeniinin syövänvastaiset vaikutukset johtuvat sen kyvystä olla vuorovaikutuksessa PI3K/proteiinikinaasi B (ERK)/mTOR-, JAK/STAT-, NF-KB-, MAPK- ja Wnt/-kateniinireittien kanssa[67]. Häiriö mTOR-signalointiin on hallitseva mekanismi, jolla apigeniini estää ihosyövän kehittymistä ja etenemistä [68]. Lisäksi apigeniinillä on antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja se voi palauttaa ihon oikean toiminnan (esim. DNA:n korjauksen ja ihmisen keratinosyyttien ja ihon fibroblastien elinkelpoisuuden) UVA- ja UVB-säteilylle altistumisen aiheuttamien vaurioiden jälkeen [69-71] . Näiden ilmiöiden taustalla olevat molekyylimekanismit sisältävät apigeniinin kykyä estää syklo-oksigenaasin-2 (COX-2) ilmentymisen ja NF-KB-reitin, joka säätelee UVA- ja UVB-säteilyn aiheuttamaa tulehdusta [66] . Apigeniinin ja NF-kB-reitin välinen vuorovaikutus näyttää myös olevan keskeinen mekanismi useiden SASP-tekijöiden (esim. IL-6 ja IL-8) erittymisen vähentämisessä ihmisen fibroblasteissa, jotka ovat indusoituneet vanhenemaan. bleomysiini [62]. Lisäksi apigeniinin paikallinen anto UVB-säteilylle altistuneille hiirille vähensi ihotulehdusta indusoimalla trombospondiini 1:n (TSP-1) ilmentymistä ja tukahduttamalla IL-6- ja IL-12-tasoja ja tulehduksellisia infiltraatteja [72] .

Ikääntyminen liittyy kohonneisiin interferoni-y-indusoituvan proteiini 10:n (IP10) tasoihin, mikä voi saada aikaan epänormaaleja immuunivasteita vanhuksilla [73]. Mielenkiintoista on, että apigeniini estää IP10:n, vanhenevien fibroblastien erittämän SASP:n komponentin, tuotantoa. IP10 ja muut kemokiinit (CXCL9 ja CXCL11) edistävät Th1-vastetta soluvaurioille. Apigeniini suojaa ihoa UVA- ja UVB-säteilyn aiheuttamalta kollageenimatriisin tuhoutumiselta, mikä aiheuttaa kimmoisuuden menetystä ja ihon kuivumista vähentämällä MMP:n aktiivisuutta-1. Se indusoi myös kollageenin tyypin I ja III de novo -synteesiä ihon fibroblasteissa in vitro ja lisää ihon paksuutta ja kollageenin kertymistä dermikseen in vivo hiirillä [74,75]. Nämä apigeniinin ikääntymistä estävät vaikutukset vahvistettiin kliinisissä tutkimuksissa; sen paikallinen käyttö parantaa ihon ikääntymisen merkkiaineita, kuten kiinteyttä, kimmoisuutta ja hienoja ryppyjä, ja ylläpitää kosteutta [70,76].

5.1.2.Baikaliini

Baikaliini on Scutellaria lateriflora Georgin (Huang Qin Kiinassa) juurista eristetty flavoni, jolla on rooli ihon suojauksessa UVB-indusoituja valovaurioita vastaan ​​[7]. Tämä toiminto liittyy sen anti-inflammatorisiin ja antioksidanttisiin ominaisuuksiin moduloivan NF-KB:n, COX-1:n ja indusoitavan typpioksidisyntaasin (iNOS) aktiivisuuden kautta [78]. Estämällä UV-indusoidun ROSin-fibroblastien muodostumisen, baikaliini estää MMP:tä koodaavien geenien transkriptiosta ja sitä seuraavasta kollageenin hajoamisesta vastaavien transkriptiotekijöiden (esim. aktivaattoriproteiini 1, AP-1) ​​aktivoitumisen. Baikaliinin analyyttiset ominaisuudet eivät rajoitu sen vaikutuksiin SASP:hen. Tämä flavoni voi myös vähentää -galaktosidaasipositiivisten solujen prosenttiosuutta ja p16-, p21- ja p53-ilmentymistä UVB-käsitellyissä fibroblastiviljelmissä[79]. Lisäksi ihon fibroblastien käsitteleminen baikaliinilla vähentää UVB:n aiheuttamien DNA-kaksoisjuosteiden katkeamista[79]. Baikaliinin antimutageeniset ominaisuudet osoitettiin myös keratinosyyteissä, joissa tämä flavoni esti UVC:n indusoimien oksidatiivisten additiotuotteiden muodostumisen [21]. On kuitenkin korostettava, että baikaliini ei vaikuta soluihin, jotka eivät ole altistuneet UV-säteilylle.

5.1.3.Luteoliini

Flavoniluteoliini on glykosidi, jota löytyy kukista, yrteistä, vihanneksista ja mausteista. Kulutuksen jälkeen se metaboloituu aktiiviseksi aglykoniksi, jolla on antioksidanttisia ominaisuuksia ainutlaatuisen luteoliinikemiallisen rakenteen ansiosta. C2-C3-kaksoissidos luovuttaa vedyn/elektronin ja stabiloi radikaalilajit ja oksoryhmän C4:ssä, joka sitoo siirtymämetalli-ioneja (esim. rautaa ja kuparia) oksidatiivisten vaurioiden estämiseksi. Vähentämällä ROS-tuotantoa luteoliini moduloi useita solureittejä, mukaan lukien MAPK ja NF-KB, ja useita alavirran geenejä (esim. COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , joka tuottaa tulehdusta estävän vaikutuksen [80]. Nämä ominaisuudet ovat erityisen tärkeitä ihon valovanhenemisen yhteydessä. Luteoliini vähentää UV-indusoitua ROS-tuotantoa ja sitä seuraavaa proinflammatoristen sytokiinien (esim. IL-6 ja IL-20) vapautumista keratinosyyteistä ja MMP-1 fibroblasteista [81,82]. Vähentämällä ROS-tuotantoa luteoliini estää hyaluronihapon lisääntynyttä hajoamista. Hyaluronihappo on yhdessä kollageenin kanssa tärkein ei-kuitukomponentti dermiksen ja epidermiksen solunulkoisessa matriisissa [83]. Lisäksi luteoliini yksinään tai yhdessä apigeniinin kanssa voi suoraan estää UVB-indusoitua MMP-1-tuotantoa fibroblasteissa inhiboimalla Ca2t:n sisäänvirtausta, joka estää Ca2t/kalmoduliinista riippuvaisten MAPK:ien fosforylaation ja AP:n sitoutumisen-1 transkriptiotekijä MMP-1-geenin promoottoriksi [84,85].

5.1.4. Wogonin

Wogonin on Scutellaria baicalensis -bakteerista uutettu flavoni, joka on todistetusti tehokas SASP-säätelijänä syövän hoidossa [86]. Inaktivoimalla MAPK/AP-1- ja NF-kB/IKBa-signalointireitit wogoniini heikentää COX-2- ja iNOS-ilmentymistä ihon fibroblasteissa ja MMP-1- ja IL-6-ilmentymistä UVB-säteilyssä. -indusoidut keratinosyytit [87,8]. Lisäksi wogoniinihoito palauttaa tehokkaasti tyypin I prokollageenitasoja ja lisää sytoprotektiivisten antioksidanttien (esim. hemioksygenaasi-1 [HO-1] ja NAD(P)H-dehydrogenaasi[kinoni] 1 [NQ- O1]) keratinosyyteissä aktivoimalla kasvaimen kasvutekijän (TGF-)/Smad-reittiä [88]. Wogonin vähentää myös dermiksen prostaglandiini E2 (PGE2), TNF-x, solujen välisen adheesiomolekyylin-1 (ICAM1) ja IL-1 tasoja ihotulehduksen eläinmallissa, kun sitä käytetään paikallisesti [87,89,90 ].

5.2. Flavonolit

Flavonolit ovat yleisimmät flavonoidit elintarvikkeissa, kuten hedelmissä, vihanneksissa, punaviinissä ja teessä, ja niitä edustavat kversetiini, kaempferoli ja fisetiini. Kuten muutkin flavonoidit, flavonolit kerääntyvät kasvikudokseen glykosyloiduissa muodoissa, jotka liittyvät mono-, di- ja trisakkarideihin. Antioksidatiivisten, anti-inflammatoristen, syöpää ehkäisevien ja verisuonia laajentavien ominaisuuksiensa ansiosta flavonoleilla on monia etuja ihmisten terveydelle, mukaan lukien niiden vaikutukset vanhenemiseen [91]. 5.2.1.Kvertetiini

Kvertsetiiniä on punaviinissä, hedelmissä ja vihanneksissa. Se voi olla vuorovaikutuksessa proteiinikinaasi C:n (PKC) S:n ja Janus-kinaasi 2:n (JAK2) kanssa estääkseen UV-säteilyn aiheuttaman COX-2- ja MMP-1-ilmentymisen sekä kollageenin hajoamisen ihmisen ihossa ja ihon fibroblasteissa [92] .JAK2 ki-nase on STAT3:n ylävirran säätelijä. STAT3-reitti osallistuu tulehdusvasteiden stimulointiin. PKCS puolestaan ​​säätelee MAPK- ja Akt-signalointireittejä ja moduloi kollageenigeenien ilmentymistä ihosoluissa [93]. Samanlaiset havainnot tulivat tutkimuksesta kversetiinin pintafunktionalisoiduilla FegOa-nanohiukkasilla (MNPQ). MNPQ-stimuloituun 5'AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) aktiivisuuteen ihon fibroblasteissa liittyy stressin aiheuttamien vanhenevien solujen määrän väheneminen ja tulehdusvälittäjien IL-8 ja interferonin vanhenemiseen liittyvän erittymisen suppressio - [9]. Keratinosyyteissä kversetiini vähentää UV-indusoitua NF-kB:n aktivaatiota, mikä johtaa IL-1-, IL-6-, IL-8- ja TNF--ilmentymisen estymiseen. Se ei vaikuttanut ERK:n, JNK:n tai p38:n UV-välitteiseen aktivaatioon. Lisäksi kversetiini ei estä AP-1-kohdegeenien (esim. MMP-1 ja MMP-3) induktiota [95]. Sen lisäksi, että kversetiinillä on hemostaattinen vaikutus, sillä on myös senolyyttisiä ominaisuuksia. Dasatinibin ja kversetiinin yhdistelmä eliminoi tehokkaasti vanhenevia fibroblasteja in vitro ja vähentää primääristen hiiren alkion fibroblastien (MEF) vanhenemista in vivo kronologisesti ikääntyneissä tai säteilylle altistuneissa hiirissä ja myös progeroidisissa hiirissä [8].

5.2.2.Kaempferol

Flavonolikempferolia löytyy monista syötävistä tai perinteisistä lääkekasveista, ja sillä on antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia estämällä iNOS-, COX-2- ja NF-kB-reittejä[96]. Kaempferolin antaminen iäkkäille (24-viikon ikäisille) rotille vähentää edistyneiden glykaation lopputuotteiden (AGE) kertymistä eri elimiin ja vähentää AGE-reseptorin (RAGE) ja AGE-indusoitujen reaktiivisten lajien (RS) ilmentymistä. Koska RS ovat voimakkaita NF-KB:n aktivaattoreita, sekä kaempferolilla käsitellyillä fibroblasteilla että eläimillä on alhaisempi MMP-9, adheesiomolekyylien (esim. ICAM-1) ja useiden tulehdusta edistävien geenien ekspressio. Vastaavasti bleomysiinin indusoimissa vanhenevissa fibroblasteissa ja ikääntyneissä rotissa kaempferoli estää SASP-mRNA:n osajoukon induktion ja NF-KB-reitin aktivoitumisen [62].

5.2.3. Fisetiini

Fisetiini on flavonoli, jonka kemiallinen rakenne muistuttaa kversetiiniä. Sitä esiintyy monissa hedelmissä ja vihanneksissa (esim. omenoissa, kakissa, viinirypäleissä, sipulissa ja kurkussa) suhteellisen pieninä pitoisuuksina ja suurina pitoisuuksina mansikoissa. Fisetiinillä on ollut voimakkaita senolyyttisiä ja hemostaattisia ominaisuuksia in vitro ja in vivo. Fisetiinin antaminen progeroideille ja vanhoille villityypin hiirille vähentää vanhenemismarkkereita (iep16 ja p21), muuttaa SASP-koostumusta useissa kudoksissa ja palauttaa kudosten homeostaasin estämällä PI3K/AKT/mTOR- ja NF-KB-reittejä ja antioksidanttiaktiivisuutta [97 ].

Ihon ikääntymisen yhteydessä fisetiini voi estää TNF{0}}-indusoitua tulehdusta ja vetyperoksidin aiheuttamaa oksidatiivista vauriota ihmisen keratinosyyteissä [9]. Se voi myös vähentää UVB:n aiheuttamia vaurioita estämällä ROS:n muodostumista ja MAPK/AP-1/MP-signalointireittiä ja vähentämällä kollageenin hajoamista ja tulehdusvastetta ihmisen ihon fibroblasteissa [99]. Kun fisetiiniä käytetään paikallisesti karvattomille hiirille, se estää iNOS:a, MMP-1, MMP-2 ja COX-2 sekä lisää filaggriinin ja akvaporiinien ilmentymistä iholla ja suojaa eläimiä valotulehduksilta ja ihoa kuivaava[10]. Parhaillaan tehdään kliinisiä tutkimuksia fisetiinihoidon hyödyn arvioimiseksi useisiin ikääntymisen näkökohtiin[101]. 5.3. Isoflavonit

Isoflavonit ovat ei-aktiivisia hydrofiilisiä glykosideja (esim. daidsiini ja genisteiini soijapavussa) tai metyloituja lipofiilisiä johdannaisia ​​(esim. formononetiini ja biokaniini A puna-apilassa) Leguminosae-perheen kasveissa, joita -glukosidaasit hydrolysoivat maha-suolikanavassa. . Nämä bioaktiiviset aglykonit (esim. daidtsinista ja genistiinistä muodostuva daidtseiini ja genisteiini, vastaavasti) imeytyvät suoliston epiteelin läpi ja metaboloituvat -glukuronideiksi ja sulfaattiestereiksi suolen limakalvosoluissa. Nämä metaboliitit erittyvät myöhemmin plasmaan ja sappeen [102].

Isoflavonien pleiotrooppiset vaikutukset riippuvat niiden kyvystä olla vuorovaikutuksessa useiden tumareseptorien kanssa, mukaan lukien estrogeenireseptorit (ER); peroksisomiproliferaattorin aktivoimat reseptorit (PPAR:t) a, S ja y; retinoidihapporeseptori (RAR); ja aryylihiilivetyreseptori (AhR). Isoflavonit toimivat kuitenkin myös tumareseptoreista riippumattomien mekanismien avulla, mukaan lukien proteiinityrosiinikinaasien (esim. ERK1/2, ratkaisevan tärkeä solujen lisääntymisen ja erilaistumisen säätelyssä), ROS-tasojen alentaminen, antioksidanttientsyymien induktio ja COX{:n esto. {4}} ja NF-kB-aktiivisuus ja tromboksaani A2(TXA2)-synteesi. Kaikki nämä toiminnot edistävät isoflavonien tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia[60]. Daidzein ja Genistein

Daidzeiini yksinään tai yhdessä genisteiinin kanssa estää UV-indusoitua MMP-1- ja MMP-2-ilmentymistä ja kollageenin hajoamista ihmisen ihon fibroblasteissa in vitro ja karvattomissa hiirissä in vivo [103]. UV-säteily voi häiritä ihon kollageenimatriisia estämällä TGF-reittiä [94]. Daidzeiini lisää TGF-ilmentymistä ja aktivoi sen reseptoreita (signaalimuunnin ja transkription 2/3-Smad2/3 aktivaattori) ihon fibroblasteissa. Tärkeää on, että daidzeiini ei vaikuta ihosolujen elinkelpoisuuteen [104]. Lisäksi daidtseiini voi vuorovaikutuksessa RAR:n kanssa ihmisen keratinosyyteissä estää MMP-9:n, metalloproteinaasin, joka osallistuu kroonisten haavaumien kehittymiseen diabeettisilla potilailla, ilmentymistä [105,106].

Genisteiini estää UV-riippuvaisen COX-2:n ilmentymisen ihmisen keratinosyyteissä in vitro ja tulehdusta edistävien välittäjien vapautumisen[107]. Lisäksi paikallisesti käytettävä genisteiini tai sen metaboliitti equol suojaa UVB-indusoidulta oksidatiiviselta DNA-vauriolta (DNA-pyrimidiinidimeerin muodostuminen) ja ROS-tuotannosta karvattomien hiirten ihossa[108]. Daidzeiinin tavoin genisteiini lisää ihon kollageenisäikeiden paksuutta indusoimalla TGF-ilmentymistä ja lisäämällä metalloproteinaasin (TIMP) proteiinin kudosinhibiittoritasoja [109]. Sekä genisteiinillä että daidzeiinilla on merkittäviä anti-inflammatorisia vaikutuksia ja ne edistävät genomisen ja mitokondrion DNA:n korjausta ihmisen ihon fibroblasteissa, jotka ovat alttiina UVB-säteilylle (REF). Ne toimivat myös synergistisesti valolta suojaavan vaikutuksen aikaansaamiseksi [110,11]. Lisäksi daidzeiini ja genisteiini stimuloivat hyaluronihapon tuotantoa muunnetussa ihmisen keratinosyyttiviljelmässä ja karvattomassa hiiren ihossa [112].

On tutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että isoflavonien antaminen voi kumota ihon ikääntymisen oireita ihmisillä. Esimerkiksi12-viikon systeeminen hoito 40 mg:lla soija-isoflavoniaglykoneja paransi hienoja ryppyjä ja ihon kimmoisuutta keskellä. iäkkäät japanilaiset naiset [113]. Kuitenkaan 24-viikon paikallinen genisteiiniannostelu ei ollut parempi kuin estradioli, ja se oli vähemmän tehokas kuin tämä hormoni parantamaan orvaskeden paksuutta, ihon papillien, fibroblastien ja verisuonten määrää postmenopausaalisilla naisilla [114].

5.4. Flavanonit

Flavanoneja löytyy pääasiassa sitrushedelmistä; runsain flavanoni on naringeniini, jota on greipeissä, sitruunoissa, mandariineissa ja appelsiineissa. Naringeniinillä on monia farmakologisia ominaisuuksia, mukaan lukien aterogeeninen, syöpää estävä, antioksidantti ja tulehdusta estävä. Ihon ikääntymisen yhteydessä naringeniini voi suojata ihmisen keratinosyyttejä UVB-indusoidulta karsinogeneesiltä ja ikääntymiseltä in vitro ja UVB:n synnyttämältä oksidatiiviselta stressiltä ja tulehdukselta in vivo [115,116]. Paikallinen naringeniini suojaa karvattomia hiiriä UVB:n aiheuttamilta ihovaurioilta estämällä SASP-komponenttien (TNF-a, IL-1, IL-6 ja IL-10) ja lipidihydroperoksidien tuotantoa. ylläpitää antioksidanttigeenien, mukaan lukien glutationiperoksidaasi 1:n, glutationireduktaasin ja ydintekijän erytroidiin 2- liittyvän tekijän 2(Nrf2) transkriptiotekijän, ilmentymistä [117]. Nämä vaikutukset johtuvat osittain naringeniinin kyvystä alentaa NF-kB-, MMP{18}}- ja MMP{19}}-tasoja [118].

Taulukossa 1 on yhteenveto eri flavonoidalatyyppien hemostaattisten ja senolyyttisten vaikutusten mekanismit ihon ikääntymisen yhteydessä.

6. Yhteenveto ja päätelmät

Ikääntyvien solujen kohdistamisesta on tullut vaihtoehtoinen hoitomuoto erilaisten ikään liittyvien sairauksien ja sairauksien hoidossa. Tämä kohdistus voidaan saavuttaa kahdella tasolla: spesifinen vanhenevien solujen eliminointi ja niiden eritysfenotyypin estäminen. Koska vanhenevilla soluilla on merkittävä rooli ihon fysiologiassa ja patofysiologiassa, niiden eliminaatiolla voi olla arvaamattomia haittavaikutuksia. Siksi SASP:n modulointi voi olla turvallisempi strategia torjua ihosolujen vanhenemista. In vitro- ja in vivo -tutkimukset viittaavat siihen, että flavonoidien antamisella sekä paikallisesti että systeemisesti on monia etuja tässä suhteessa. Tutkimuskäytäntöjen heterogeenisyyden vuoksi näitä esikliinisiä löydöksiä ei kuitenkaan voida siirtää suoraan kliiniseen käytäntöön. Tästä syystä meillä ei ole vieläkään vakuuttavia kliinisiä tutkimuksia, jotka vahvistaisivat flavonoidien tehokkuuden ja turvallisuuden ikään liittyvien ihomuutosten ja -vaurioiden hoidossa. Lisätutkimusta tarvitaan sopivan hoidon optimoimiseksi ja flavonoidisovellusten mahdollisten haittavaikutusten arvioimiseksi. Kliinisten kokeiden tukena on oltava vankat prekliiniset tulokset, jotka on saatu asianmukaisilla solu- ja eläinmalleilla. On myös tarpeen kehittää hoitosuunnitelma ja sopivat solumarkkerit hoidon tehokkuuden arvioimiseksi. Lisäksi tutkimusprotokollat ​​tulee yhtenäistää niin, että eri tutkimusmalleilla saadut tulokset ovat vertailukelpoisia ja siirrettävissä kliiniseen käytäntöön.

Kun otetaan huomioon flavonoidien mahdollinen myönteinen vaikutus ihon ikääntymiseen, ruokavaliota, joka sisältää runsaasti vihanneksia, hedelmiä ja viljaa, jotka ovat näiden yhdisteiden luonnollinen lähde, tulisi suositella yleisessä ikääntymisen estämisessä. Tärkeää on, että luonnontuotteet muodostavat sekoituksen erilaisia ​​flavonoideja, jotka voivat toimia kokonaisvaltaisesti ja synergistisesti ja ovat siksi tehokkaampia kuin kokeellisissa olosuhteissa arvioidut yhdisteet. Lisäksi, koska flavonoideja on luonnollisissa tuotteissa lievänä/kohtalaisina pitoisuuksina, niitä voidaan antaa turvallisesti ilman yliannostusriskiä. Lisäksi prekliiniset tutkimukset osoittivat laajan turvallisen terapeuttisen valikoiman flavonoideja. Siksi ravintolisiä ja lisäravinteita, jotka sisältävät sekä luonnollisia flavonoideja että puolisynteettisiä ja synteettisiä yhdisteitä, joissa on erilaisia ​​substituentteja ja todistettu aktiivisuus, voidaan pitää järkevänä menetelmänä ehkäistä ihon ikääntymistä.

tämä artikkeli on poimittu Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms