FGIN{0}}:n vaikutukset seeprakalan pigmentaatioon

Asiaankuuluvien tutkimusten mukaancistancheon yleinen yrtti, joka tunnetaan nimellä "ihmeyrtti, joka pidentää elämää". Sen pääkomponentti on cistanosidi, jolla on erilaisia ​​​​vaikutuksia, kuten antioksidantteja, tulehdusta ehkäiseviä ja immuunitoimintoja edistäviä vaikutuksia. Mekanismi cistanchen jaihon valkaisuunsijaitseeantioksidantticistanche-glykosidien vaikutus.MelaniiniIhmisen ihossa syntyy tyrosiinin hapettuessa, jota katalysoityrosinaasi, ja hapetusreaktio vaatii hapen osallistumista, joten kehon happivapaista radikaaleista tulee tärkeä melaniinin tuotantoon vaikuttava tekijä. Cistanche sisältääcistanosidi, joka on antioksidantti ja voi vähentää vapaiden radikaalien muodostumista kehossaestää melaniinin tuotantoa.

Napsauta Desert Cistanche -etuja

Lisätietoja: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Seeprakalojen pinnalla on melaniinipigmenttejä, mikä mahdollistaa yksinkertaisen pigmentaation havainnoinnin ilman monimutkaisia ​​kokeellisia toimenpiteitä (Choi et al., 2007). PTU:ta, voimakasta melanogeneesin inhibiittoria, käytetään laajalti seeprakalatutkimuksessa (Elsalini ja Rohr, 2003). Tässä tutkimuksessa PTU:ta käytettiin positiivisena kontrollina. Kuten kuvasta 6 näkyy, FGIN-1-27 esti merkittävästi seeprakalan kehon pigmentaatiota, kuten PTU.

FGIN{0}} Vähentynyt UVB:n aiheuttama hyperpigmentaatio marsujen ihossa

UVB-indusoitua hyperpigmentaatiomallia ruskeissa marsuissa käytettiin FGIN-1-27:n valkaisuvaikutuksen tutkimiseen in vivo. Kuten kuvassa 7A esitetään, edustavat valokuvat marsun ihosta osoittivat, että FGIN-1-27 (1 prosentti) supisti merkittävästi pigmentaatiota vehikkelikäsittelyyn verrattuna. Pigmentaatioasteen arvioimiseksi edelleen tarkistimme L-arvon (kirkkausindeksi) spektrofotometrillä. FGIN-1-27-ryhmän ΔL-arvo oli selvästi korkeampi kuin vehikkeliryhmän 3 viikon hoidon jälkeen, mikä viittaa siihen, että FGIN-1-27 vähensi UVB-indusoitua hyperpigmentaatiota marsun ihossa (kuvio 7B). Ihokudoksen Masson-Fontana ammoniakkihopeavärjäys osoitti, että FGIN{10}} esti merkittävästi UVB-indusoitua pigmentaatiota orvaskeden tyvikerroksessa (kuva 7C). Melanosyyttimarkkeriproteiinin S-100 immunohistokemiallinen värjäys paljasti, että FGIN-1-27 ei vaikuttanut melanosyyttien määrään (kuvat 7D, E). Nämä tulokset osoittavat, että FGIN{16}}:lla on valkaisuvaikutuksia UV-indusoituun hyperpigmentaatioon in vivo.

KESKUSTELU

Global Industry Analystsin mukaan globaalit valkaisumarkkinat nousevat 31,2 miljardiin dollariin vuoteen 2024 mennessä (Kim et al., 2019). Monet tutkimusryhmät keskittävät ponnistelunsa uusien ja tehokkaiden valkaisuyhdisteiden selvittämiseen. Vaikka aineita on kehitetty runsaasti, vain muutaman on osoitettu olevan terapeuttisesti tehokkaita sytotoksisuuden ja heikon tehon vuoksi (Kim et al., 2008; Singh et al., 2016). Siksi on tarpeen jatkaa tehokkaampien ja turvallisempien ihonvalkaisuaineiden löytämistä.

Nykyisessä tutkimuksessa FGIN-1-27 esti perusmelanogeneesiä ja käänsi -MSH-, OAG- tai ET-1--indusoidun melaniinin lisääntymisen vaikuttamatta solujen elinkelpoisuuteen (kuvat 1 ja 5). Tyrosinaasi, TRP-1 ja TRP-2 ovat melanogeneesin avainentsyymejä, kun taas -MSH ja ET-1 edistävät pigmentaatiota lisäämällä näiden kolmen ratkaisevan melanogeenisen entsyymin ilmentymistä (Rzepka et al. , 2016; Corre et ai., 2004; Regazzetti et ai., 2015). Tuloksemme viittaavat siihen, että FGIN-1-27 suppressoi -MSH- tai ET-1--indusoitua tyrosinaasia, TRP-1- ja TRP-2-ekspression lisääntymistä (kuvat 2A, B). Tyrosinaasiaktiivisuus on kriittinen melanogeneesille (Rzepka et al., 2016). 1-Oleoyyli-2-asetyyli-sn-glyseroli (OAG) on synteettinen, kalvoa läpäisevä diasyyliglyseroli (DAG) analogi, jonka on osoitettu lisäävän tyrosinaasin aktiivisuutta (Thébault et al., 2005). Mielenkiintoista on, että FGIN-1-27 esti merkittävästi OAG:n aiheuttamaa tyrosinaasin aktiivisuuden kasvua, eikä tyrosinaasin ilmentyminen muuttunut merkittävästi 12 tunnin hoidon jälkeen (kuvat 2C, D). Sienityrosinaasin aktiivisuusmääritys osoitti, että FGIN-1-27 ei estänyt suoraan tyrosinaasiaktiivisuutta, mikä viittaa siihen, että FGIN-1-27 ei ollut suora tyrosinaasin estäjä (kuva 2E). Mikroftalmiaan liittyvä transkriptiotekijä (MITF) on melanogeneesin päätranskriptiotekijä ja se lisää tyrosinaasin, TRP-1 ja TRP-2 ekspressiota (Levy ja Fisher, 2011; Kawasaki et al., 2008) . Nykyiset tutkimukset osoittivat, että FGIN-1-27 suppressoi perus-, -MSH- ja ET-1--indusoitua MITF-ilmentymisen lisääntymistä (kuva 3). Kuten edellä mainittiin, FGIN-1-27 estää melanogeneesiä vähentämällä MITF:n, tyrosinaasin, TRP-1 ja TRP-2 ilmentymistä ja estämällä tyrosinaasiaktiivisuutta, mikä on ristiriidassa aiempien tutkimusten kanssa, jotka ehdottivat MDR:tä. aktivaatio voi lisätä melanogeneesiä (Lv et al., 2019). Tälle vaikutukselle on kaksi mahdollista selitystä. Kun otetaan huomioon FGIN-1-27:n ja diatsepaamin vastakkaiset toiminnalliset aktiivisuudet, oletamme, että FGIN-1-27 on MDR:n käänteisagonisti sen sijaan, että sitä pidettäisiin yleisesti agonistina melanosyyteissä. Lisäksi monet mekanismit liittyvät myös FGIN-1-27:n vaikutukseen toisinaan, mikä ehkä hämärtää MDR-aktivoinnin roolia. Lisätutkimuksia tarvitaan FGIN-1-27:n ja MDR:n toiminnan ja taustalla olevan mekanismin paljastamiseksi melanosyyteissä.

Liiallisen UV-säteilyn katsotaan olevan tärkeä syy ihon tummumiseen (Abdel-Naser et al., 2003). UV-säteilylle altistumisen jälkeen keratinosyytit ja melanosyytit aktivoituivat ja muodostuivat - melanosyyttejä stimuloivaa hormonia (-MSH), diasyyliglyserolia (DAG) ja endoteliinia-1 (ET-1) (D'Mello et al. ., 2016; Bae-Harboe ja Park, 2012). -MSH, ET-1 ja DAG vaikuttavat melaniinin synteesiin solunsisäisten signalointireittien kautta. Kun -melanosyyttiä stimuloiva hormoni (-MSH) sitoutuu melanokortiini-1-reseptoriin (MC1R), cAMP:n solunsisäinen taso kohoaa ja PKA/CREB-reitti aktivoituu, mikä lopulta edistää melanogeneesiä (Corre et al., 2004; Rzepka et ai., 2016). OAG voisi aktivoida PKC-:n, joka fosforyloi seriinitähteitä tyrosinaasin sytoplasmisessa domeenissa ja aktivoi sen (Kim et al., 2006; Kawaguchi et ai., 2012; Yuan ja Jin, 2018). MAPK-signalointireitit, mukaan lukien solunulkoinen p38, ERK ja JNK, voivat säädellä melaniinin synteesiä (Zhou et al., 2014). P38-signalointireitin aktivaatio vähensi MITF:n ilmentymistä ja edistää melanogeneesiä (Hirata et al., 2007). ERK- ja JNK-reitin rooli melanogeneesissä on edelleen kiistanalainen (Lee et al., 2013; Peng et al., 2014). Endoteliinin -1 (ET-1) on raportoitu indusoivan melanogeneesiä ERK:n ja p38:n aktivoinnin kautta (Park et ai., 2015; Regazzetti et ai., 2015). Lisäksi PKA:n ja PKC:n välinen ristikeskustelu voi vahvistaa melanogeenista vaikutusta ja MAPK tarjoaa kohtaamispisteitä näiden signalointireittien välisille keskusteluille (Lee ja Noh, 2013). Paljon huomiota on jatkuvasti kiinnitetty uusien ihonvalkaisuaineiden kehittämiseen, jotka estivät melanogeneesiä säätelemällä pigmentaatioon liittyviä signalointireittejä. Kim et ai. tutkimukset osoittivat, että piperlonguminiini esti PKA/CREB-välitteistä melanogeneesiä, mutta ei vaikuttanut PKC-välitteiseen melanogeneesiin (Kim et al., 2006). Lisäksi A vähensi melanogeneesiä vaikuttamalla ERK-reitteihin, mutta sillä ei ollut vaikutusta PKA/CREB-reitteihin (Fujimoto et ai., 1988). Tässä tutkimuksessa FGIN-1-27 vähensi PKC-, p-PKA cat-, p-CREB-, p-p38- ja p-ERK-ilmentymistä (kuvat 4 ja 5). Nämä tulokset viittasivat siihen, että kaikki kolme edellä mainittua melanogeneesiin liittyvää signalointireittiä estyivät FGIN{54}}:n hoidon jälkeen. Tämä voi selittää, miksi FGIN{55}} esti -MSH-, ET-1- tai OAG-indusoitua melanogeneesiä.

Lisäksi tutkimme FGIN-1-27:n vaikutuksia seeprakalan melanogeneesiin. Seeprakala on erittäin hyödyllinen selkärankainen malliorganismi, koska sen elinjärjestelmä ja geenisekvenssi ovat samankaltaisia ​​kuin ihmisen (Choi et al., 2007). Lisäksi seeprakalan pinnalla on melaniinipigmenttejä, mikä mahdollistaa yksinkertaisen pigmentaation havainnoinnin ilman monimutkaisia ​​kokeellisia toimenpiteitä (Kim et al., 2008). Tässä tutkimuksessa FGIN-1-27 vähensi merkittävästi seeprakalan kehon pigmentaatiota (kuva 6), mikä on ristiriidassa aiempien tutkimusten kanssa, joiden mukaan MDR-aktivaatio lisäsi hieman melanosyyttien määrää seeprakalan toukissa (Allen et al., 2020). . Mahdollinen syy on se, että FGIN:n-1-27 anti-melanogeenisessa vaikutuksessa on erilainen mekanismi. Lisätutkimusta tarvitaan FGIN{8}}:n roolin selvittämiseksi melanogeneesissä ja melanosyyttien tuotannossa seeprakalassa. Tutkimme myös FGIN-1-27:n vaikutuksia melanogeneesiin marsujen ihossa. Kuten kuvassa 7 on esitetty, havaitsimme, että FGIN-1-27:n paikallinen levitys marsun selän iholle, jossa hyperpigmentaatio oli indusoitunut UVB:lle altistumisesta, johti tehokkaisiin valkaisuvaikutuksiin. Nämä tulokset viittasivat siihen, että FGIN-1-27 esti melaniinin tuotantoa aktiivisissa melanosyyteissä, mutta ei vähentänyt melanosyyttien määrää.

TIETOJEN SAATAVUUSLAUSUNTO

TEKIJÄT

RAHOITUS

OHEISMATERIAALI

VIITTEET

2. Alho, H., Vaalasti, A., Podkletnova, I. ja Rechardt, L. (1993). Diatsepaamia sitovan inhibiittoripeptidin ilmentyminen ihmisen ihossa: immunohistokemiallinen ja ultrarakennetutkimus. J. Invest. Dermatol. 101 (6), 800–803. doi:10.1111/1523-1747.ep12371698

5. Choi, TY, Kim, JH, Ko, DH, Kim, CH, Hwang, JS, Ahn, S., et ai. (2007). Seeprakala uutena mallina melanogeenisten säätelyyhdisteiden fenotyyppipohjaiseen seulomiseen. Pigm. Cell Res. 20 (2), 120–127. doi:10.1111/j.{9}}.2007.00365.x

10. Fujimoto, N., Watanabe, H., Nakatani, T., Roy, G. ja Ito, A. (1988). Kilpirauhaskasvaimien induktio (C57BL/6N x C3H/N)F1-hiirillä antamalla kojiinihappoa suun kautta. Food Chem. Toxicol. 36 (8), 697–703. doi:10.1016/s0278-6915(98) 00030-1

12. Jadotte, YT ja Schwartz, RA (2010). Melasma: oivalluksia ja näkökulmia. Acta Dermatovenerol. kroaatti. 18 (2), 124–129. doi: 10.2340/00015555.0860

13. Kawaguchi, M., Valencia, JC, Namiki, T., Suzuki, T. ja Hearing, VJ (2012). Diasyyliglyserolikinaasi säätelee tyrosinaasin ilmentymistä ja toimintaa ihmisen melanosyyteissä. J. Invest Dermatol. 132 (12), 2791–2799. doi:10.1038/jid.2012.261

14. Kawasaki, A., Kumasaka, M., Satoh, A., Suzuki, M., Tamura, K., Goto, T., et ai. (2008). Mitf edistää melanosomien jakautumista ja melanoforikeskeisyyttä. Pigm. Cell Melanoma Res. 21 (1), 56–62. doi:10.1111/j.{8}}X.2007.00420.x

19. Lee, AY ja Noh, M. (2013). Epidermaalisen melanogeneesin säätely cAMP- ja/tai PKC-signalointireittien kautta: oivalluksia hypopigmentoituneiden aineiden kehittämiseen. Kaari. Pharm. Res. 36 (7), 792–801. doi:10.1007/ s12272-013-0130-6

21. Levy, C. ja Fisher, DE (2011). Sukulinjaan rajoitettujen transkriptiotekijöiden kaksoisroolit: MITF:n tapaus melanosyyteissä. Transkriptio 2 (1), 19–22. doi:10. 4161/trns.2.1.13650

22. Liao, S., Lv, J., Zhou, J., Kalavagunta, PK ja Shang, J. (2017). Kahden kroonisen stressin vaikutukset henkiseen tilaan ja karvatupen melanogeneesiin hiirillä. Exp. Dermatol. 26 (11), 1083–1090. doi:10.1111/exd.13380

26. Lv, J., Zha, X., Pang, S., Jia, H., Zhang, Y. ja Shang, J. (2015). 3',4', 7-trihydroksiflavanonijohdannaisten synteesi ja melanogeneesin arviointi ja flavanoni-BODIPYn karakterisointi. Bioorg. Med. Chem. Lett. 25 (7), 1607–1610. doi:10.1016/j.bmcl.2015.01.072

30. Rainbow, R., Parker, A. ja Davies, N. (2011). Proteiinikinaasi C:stä riippumaton valtimon sileän lihaksen K plus kanavien esto diasyyliglyserolianalogilla. Br. J. Pharmacol. 163 (4), 845–856. doi:10.1111/j.{9}}.2011.01268.x

34. Singh, BK, Park, SH, Lee, HB, Goo, YA, Kim, HS, Cho, SH jne. (2016). Kojihappopeptidi: uusi yhdiste, jolla on antityrosinaasipotentiaalia. Ann. Dermatol. 28 (5), 555–561. doi:10.5021/ad.2016.28.5.555

38. Yuan, XH ja Jin, ZH (2018). Melanogeneesin parakriininen säätely. Br. J. Dermatol. 178 (3), 632–639. doi: 10.1111/bjd.15651

Lisätietoja: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501