Farnesyylitransferaasi-inhibiittori LNK{0}} heikentää aksonidystrofiaa ja vähentää amyloidipatologiaa hiirillä, osa 3

Tulokset

Vähentynyt amyloidiplakkitaakka ja tau-hyperfosforylaatio kroonisesti hoidettujen 5XFAD-hiirten aivoissa LNK-754

LNK-754 ja lonafarnibi ovat pienimolekyylisiä FTI:itä, joita on aiemmin testattu ihmisillä kliinisissä syöpätutkimuksissa ja joiden tiedetään ylittävän veri-aivoesteen [8, 9, 41, 42]. LNK-754 ja lonafarnibi vähentävät -synukleiinia [8] ja tau-inkluusiota [9], mutta niitä ei ole vielä arvioitu AD:n amyloidifenotyypin suhteen. Tässä tutkimuksessa tutkimme niiden vaikutuksia amyloidipatologiaan 5XFAD-hiirimallissa. 5XFAD-hiirille kehittyy A-kertymiä 2 kuukauden iästä alkaen [36, 37], ja dystrofisia neuriitteja havaitaan amyloidin kertymisen aikaisimmissa vaiheissa [39, 43].

Veri-aivoeste ja immuniteetti ovat kaksi erittäin tärkeää osaa ihmiskehossa, ja ne liittyvät erottamattomasti toisiinsa. Veri-aivoeste on aivojen ja veren välinen suojaeste, joka suojaa aivoja ulkopuolelta tulevilta haitallisilta aineilta. Immuniteetti on tärkeä mekanismi ihmiskeholle vastustaa sairauksia. Joten mikä on erityinen suhde veri-aivoesteen ja immuniteetin välillä?

Ensinnäkin veri-aivoeste voi estää joidenkin haitallisten bakteerien ja virusten pääsyn aivoihin, mikä suojaa aivoja vaurioilta. Lisäksi veri-aivoeste voi myös kontrolloida tiettyjen aineiden läpäisevyyttä, jolloin ne pääsevät aivoihin vain rajoitetusti. Tämä on kriittistä hermoston terveyden suojelemiseksi, koska liiallinen tiettyjen sisäisten aineiden pääsy aivoihin voi aiheuttaa hermosoluvaurioita.

Samalla immuniteetilla voi olla myös rooli aivojen suojaamisessa. Ihmiskehon immuunijärjestelmä voi tunnistaa taudinaiheuttajat ja haitalliset aineet ja tuottaa sitten vastaavia vasta-aineita vastustaakseen niiden tunkeutumista, mikä suojaa kehoa taudeilta. Kuitenkin, kun tietyt taudinaiheuttajat tai aineet ylittävät veri-aivoesteen ja pääsevät aivoihin, immuunijärjestelmä reagoi nopeasti ja tuottaa vasta-aineita hyökkäämään ja poistamaan niitä.

Siksi veri-aivoesteellä ja immuniteetilla on erittäin tärkeä rooli ihmisten terveyden ylläpitämisessä. Veri-aivoeste estää haitallisten aineiden pääsyn aivoihin, kun taas immuniteetti poistaa taudinaiheuttajia ja muita haitallisia aineita, jotka ohittavat veri-aivoesteen ja pääsevät aivoihin. Nämä kaksi toimivat yhdessä varmistaakseen aivojen terveen toiminnan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että veri-aivoeste ja immuniteetti tekevät yhteistyötä omien mekanismiensa kautta ja niillä on tärkeä rooli ihmisten terveydelle. Meidän tulee keskittyä heidän terveytensä suojelemiseen varmistaaksemme kehon yleisen terveyden. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistiamme. Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on muistin parantaminen. Jauhetun lihan teho perustuu sen sisältämiin moniin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien happo, polysakkaridit, flavonoidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Siksi 5XFAD-hiirten amyloidipatologian kehittymisen kanssa hoidimme hiiriä kroonisesti 3 kuukauden ajan vehikkelillä LNK-754 ja lonafarnibilla 2 kuukauden iästä alkaen. LNK-754 ja lonafarnibi liuotettiin vehikkeliin, jossa oli 0,5 % natriumkarboksimetyyliselluloosaa, ja ip-injektoitiin päivittäin annoksella 1 mg/kg [8, 44].

Pyrimme ensin määrittämään kroonisen LNK-754- ja lonafarnibihoidon vaikutukset A-plakkikuormitukseen 5XFAD-hiirillä immunofluoresenssimikroskopialla A 42:lle, joka havaitsee sekä diffuusin että aggregoituneen amyloidin ja tiatsiinipunaisen (TR), joka havaitsee vain fibrillaarisen plakin. ytimet (kuvio 1A; kuva S1). Löysimme LNK754-käsiteltyjen hiirten aivokuoren alueilla merkittävän pienenemisen peitetyllä alueella verrattuna vehikkelillä käsiteltyihin kontrolleihin (kuva 1B). Hippokampuksessa peitetty alue oli merkittävästi pienempi LNK-754--käsitellyillä hiirillä verrattuna lonafarnibilla hoidettuun hiiriin, ja LNK-754-käsiteltyjen hiirten määrä pieneni vehikkelillä hoidettuihin hiiriin verrattuna (kuva 1). 1C).

42 °C:n peitetty alue lonafarnibilla käsitellyissä hiirissä ei eronnut merkittävästi vehikkelillä käsitellyistä hiiristä aivokuoressa tai hippokampuksessa (kuvio 1A, B). LNK-754-hoito pienensi plakin kokoa aivokuoren ja hippokampuksen aivoalueilla verrattuna vehikkelihoitoon; tämä ero oli tilastollisesti merkitsevä hippokampuksessa (kuvio 1D, E; kuva S2A, B). Merkittävä ero plakin koossa lonafarnibi- ja LNK-754-hoidon välillä havaittiin myös hippokampuksessa (kuva 1D, E; kuva S2A, B).

Plakin koko oli muuttumaton lonafarnibilla käsitellyissä hiirissä verrattuna vehikkelillä käsiteltyihin hiiriin aivokuoren tai hippokampuksen aivoalueilla (kuvio 1D, E; kuva S2A, B). Plakin kylvö määritettiin kvantitatiivisesti analysoimalla plakin lukumäärä TR-värjäyksellä. Plakkien määrä väheni merkittävästi LNK-754:n aivokuoressa, mutta ei hippokampuksessa, verrattuna vehikkelillä käsiteltyihin hiiriin (kuva S2C, D). Vähentynyt plakkikuormitus varmistettiin mittaamalla A42 ELISA:lla PBS:ssä ja guanidiiniliukoisissa hemiaivohomogenaateissa (kuvio 1F, G). Samoin kuin immunofluoresenssimikroskopiatuloksissamme, lonafarnibilla käsiteltyjen hiirten guanidiini- ja PBS-fraktioissa A 42:ta oli vähemmän, kun taas LNK-754-käsittelyllä saavutettiin merkittävästi pienempi A 42:n taso guanidiinifraktioissa (kuva 1). 1. F, G).

Koska 5XFAD-hiirimallissa on raportoitu sukupuoleen perustuvia vaikutuksia vakaan tilan APP-tasoille ja plakkitaakan suhteen [45, 46], suoritimme immunoblot-tutkimukset uros- ja naarashiiristä, joita hoidettiin vehikkelillä, LNK-754- tai lonafarnibilla erikseen. siirtogeeniselle APP-ilmentymiselle (kuvio S3A). Siirtogeeniset APP-tasot mitattiin immunoblotilla APP 6E10 -vasta-aineella, joka tunnistaa vain ihmisen APP:n, ja ne pysyivät muuttumattomina LNK-754:lla, lonafarnibilla tai vehikkelillä hoidetuilla uros- tai naarashiirillä (kuvio S3B-D). Toinen AD:n määrittelevä piirre on hyperfosforyloituneiden tau-sulkeutumien läsnäolo aivoissa, ja plakin kertymisen ohella endogeeninen hiiren tau hyperfosforyloituu 5XFAD-hiirissä [47, 48].

Sen määrittämiseksi, vaikuttiko FTI-hoito tau-hyperfosforylaatioon amyloidihiirimallissa, suoritettiin immunoblot-analyysi fosfo-taulle seriinissä 404 (kuva 1H; kuva S3E), epitoopilta, jonka tiedetään hyperfosforyloituvan AD-aivoissa ja 5XFAD-hiirissä [ 47, 49]. Täällä havaitsimme vähentyneet fosfo-tau ser404 -tasot lonafarnibilla ja LNK-754 käsiteltyjen hiirten aivoissa (kuva 1I), kun taas taun kokonaistaso pysyi muuttumattomana (kuva 1J; kuva S3F). Kaiken kaikkiaan tuloksemme paljastavat, että amyloidiplakkikuorma ja patogeeninen tau-fosforylaatio vähenevät 5XFAD-hiirimallissa farmakologisella FTI-hoidolla, vaikka LNK-754-hoito oli huomattavasti tehokkaampaa kuin lonafarnibi.

Krooninen hoito LNK-754:llä estää proteiinin farnesylaatiota 5XFAD-hiirten aivoissa

Vahvistaaksemme, että FTaasin kohdistaminen LNK-754:lla ja lonafarnibilla ip-injektiolla esti proteiinin farnesylaatiota 5XFAD-hiirten aivoissa, arvioimme erilaisia ​​FTaasi-substraatteja ja FTaasi-inhibitiomarkkereita hemiaivohomogenaateissa 5XFAD-hiirillä, joita oli kroonisesti käsitelty vehikkelillä LNK. -754 tai lonafarnibi immunoblot-analyysillä. Analysoimme ensin prelamiini A, joka kerääntyy, kun FTaasi estetään [50]. Prelamiini A:n lisääntyminen havaittiin LNK-754:lla käsiteltyjen hiirten aivoissa verrattuna vehikkeliin, kun taas lonafarnibilla käsitellyissä hiirissä ei tapahtunut muutosta (kuva S4A, D). Seuraavaksi tarkastelimme HDJ-2-kaperoniproteiinia, jonka liikkuvuus muuttuu ylöspäin FTI-hoidon jälkeen ja jota käytetään laajalti FTaasi-inhibitiomarkkerina [50]. Yhdenmukaisesti prelamiini A:n kanssa HDJ{10}}:n hitaammin siirtyvä muoto oli läsnä LNK-754-käsitellyissä hiirissä, mutta ei lonafarnibilla käsitellyissä hiirissä (kuva S4B, E). Merkittävä lisääntyminen hitaammin vaeltavien HDJ-2-lajien määrässä havaittiin LNK754-hiirissä verrattuna vehikkelillä tai lonafarnibilla käsiteltyihin hiiriin (kuva S4E).

Lisäksi farnesylaatio aktivoi Rasin, joten mittasimme myös sen alavirran efektorimolekyylin ERK1 (P44/P42) fosforylaation (kuva S4C). Vaikka HDJ-2 ja prelamiini A pysyivät muuttumattomina lonafarnibihoidon aikana, havaittiin suuntaus vähentyneeseen pERK1:een (kuva S4F). pERK1 väheni myös LNK-754:lla hoidetuilla hiirillä (kuva S4F). Tuloksemme viittaavat siihen, että 1 mg/kg LNK-754 esti FTaasia aivoissa, mutta lonafarnibi oli vähemmän tehokas. Tämä voi johtua lonafarnibin alhaisemmasta tehosta ja IC50:stä, kuten aiemmin on osoitettu [41, 51], tai mahdollisesti alentuneesta aivoaltistumisesta.

Vähentynyt LAMP1:n kertyminen dystrofisiin neuriiteihin LNK-754:llä kroonisesti hoidetuissa 5XFAD-hiirissä

Terveissä neuroneissa lysosomaaliset komponentit kuljetetaan endosomeihin ja autofagisiin organelleihin distaalisissa neuriiteissa, jotka happamoituvat ja kypsyvät, kun ne kulkevat taaksepäin neuronaaliseen somaan [52, 53]. Amyloidiplakit häiritsevät tätä prosessia, mikä johtaa dystrofisiin neuriitteihin, jotka vangitsevat epätoiminnallisia autofagisia ja endolysosomaalisia organelleja.

Dystrofiset neuriitit estävät BACE1:n aksonaalisen kuljetuksen, mikä johtaa A-sukupolveen dystrofisissa neuriiteissa ja solunulkoisen plakin kertymiseen [16–18]. FTI:iden tiedetään parantavan lysosomaalista toimintaa ja mikrotubulusten stabiilisuutta, joten tutkiaksemme edelleen, kuinka FTI:t vähentävät plakkitaakkaa, keskityimme erityisesti dystrofisiin neuriitteihin 5XFAD-hiirissä.

Dystrofisten neuriittien kerääntymisen määrittämiseksi plakkien ympärille arvioimme lysosomaaleihin liittyvää kalvoproteiinia 1 (LAMP1), joka on heterogeenisten endolysosomaalisten ja autofagisten organellien merkki. Vehikkelillä, LNK-754 ja lonafarnibilla käsiteltyjen 5XFAD-hiirten hippokampus ja aivokuoren aivokudokset värjättiin yhdessä LAMP1:n ja A 42:n suhteen, ja suoritettiin konfokaalinen immunofluoresenssimikroskopia (kuvio 2A, B).
Asetettiin kynnys LAMP1-fluoresenssisignaalien eliminoimiseksi vesikkeleistä terveissä neuriiteissa ja somassa dystrofisten neuriittien analysoimiseksi. LAMP1:n peittoalue pieneni merkittävästi LNK-754-käsiteltyjen hiirten aivokuoren ja hippokampuksen aivoalueilla (kuvat 2C, D), kun taas lonafarnibilla hoidetuissa hiirissä ei havaittu eroa vehikkelihoitoon verrattuna (kuvio 2C, D). . Amyloidiplakkien kerääntyminen käynnistää dystrofioiden kehittymisen lähellä olevissa neuriiteissa, pääasiassa aksoneissa ja presynaptisissa terminaaleissa.

Vastaavasti LNK-754:n ja lonafarnibin vaikutukset dystrofisiin neuriitteihin ovat yhdenmukaisia ​​niiden vaikutusten kanssa plakkikuormitukseen (kuva 1). Lisäanalyysi FTI-hoidon vaikutuksesta dystrofisiin neuriitteihin suoritettiin kvantifioimalla LAMP1:n peittämän alueen suhde A42-alueeseen sen määrittämiseksi, rajoittavatko FTI:t dystrofian kokoa plakkien ympärillä. LAMP1:A 42 -suhteen lasku havaittiin LNK-754:lla hoidetuilla hiirillä verrattuna vehikkelihiiriin, ja LNK-754- ja lonafarnibihoidot olivat merkittävästi erilaisia ​​(kuvat 2E, F), mikä viittaa siihen, että LNK -754 hiiret, joilla on vähemmän dystrofisia neuriitteja.
LAMP1:n kohonneita pitoisuuksia havaittiin joko LNK-754:lla tai lonafarnibilla käsiteltyjen hiirten hemiaivohomogenaateissa (kuvat S5A, B), mikä on sopusoinnussa aikaisempien tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että lonafarnibi ja LNK-754 lisäävät autolysosomien määrää ja lysosomaalisten kalvoproteiinien ja hydrolaasien tasot [8, 9]. LAMP1:n immunoblot-analyysitulosten mukaisesti (kuvat S5A, B), LAMP1-immunovärjäyksen keskimääräinen fluoresenssin intensiteetti lisääntyi merkittävästi LNK-754- ja lonafarnibilla käsiteltyjen hiirten aivoissa verrattuna vehikkelillä käsiteltyihin hiiriin (kuva 3). S5C, D).

Toisin kuin LAMP1-fluoresenssin kokonaismäärä, LAMP1-fluoresenssin keskimääräinen intensiteetti dystrofisissa neuriiteissa pysyi muuttumattomana vehikkelin, LNK-754 ja lonafarnibilla käsiteltyjen hiirten välillä (kuva S5E, F). LNK-754-käsiteltyjen hiirten aivokuoressa LAMP1-fluoresenssin intensiteetti dystrofioissa ja plakkitaakka korreloi voimakkaasti, kun taas mitään korrelaatiota dystrofioiden LAMP1-intensiteetin ja plakkitaakan välillä ei havaittu lonafarnibilla tai vehikkelillä käsitellyillä hiirillä (kuva 2G, H), paljastaa yhteyden dystrofisen neuriitti LAMP1:n kertymisen ja plakkitaakan välillä LNK-754-hiirissä. Suuntaus kohti korrelaatiota LAMP1-intensiteetin dystrofioissa ja plakkitaakan välillä havaittiin hippokampuksessa. Yhdessä tulokset osoittavat, että LNK-754-hoito lisää LAMP1:n kokonaistasoa, mutta heikentää LAMP1:n patologista kertymistä dystrofisiin neuriitteihin, joita tavallisesti esiintyy 5XFAD-hiirissä.

Vähentynyt BACE1:n kertyminen dystrofisiin neuriiteihin LNK-754:llä kroonisesti hoidetuissa 5XFAD-hiirissä

LAMP1 löytyy endolysosomaalisten organellien kalvoista, jotka kohdistavat aksonin BACE1:n kypsiin lysosomeihin hajoamista varten. Siksi FTI:t voivat estää A-sukupolven ja ekstrasellulaarisen plakin kertymisen vähentämällä aksonidystrofian muodostumista ja BACE1:n kertymistä plakkien ympärille. Tämän hypoteesin tueksi dystrofinen neuriitti LAMP1-taso ja plakkitaakka korreloivat voimakkaasti LNK-754-hiirten aivokuoren alueilla.

Analyysimme LAMP1-immunovärjäyksestä paljasti, että verrattuna vehikkeli- tai lonafarnibihoitoon LNK-754-käsiteltyjen 5XFAD-hiirten plakit liittyivät vähemmän dystrofisiin neuriitteihin (kuva 2). Sen määrittämiseksi, oliko BACE1:n taso dystrofisissa neuriiteissa alentunut samalla tavalla plakkia kohden, suoritimme konfokaalisen immunofluoresenssimikroskopian vehikkeli-, LNK-754- ja lonafarnibilla hoidetuista hiiristä BACE1:n aivokuoren ja hippokampuksen aivokudoksille LAMP1:n ja A 42:n lisäksi. (Kuvio 3A, B).

Tässä BACE1:n peittoalue pieneni merkittävästi LNK-754-käsiteltyjen hiirten aivokuoren alueilla, ja suuntaus havaittiin lonafarnibilla käsitellyillä hiirillä (kuva 3C). BACE1:n peittämän alueen analysointia dystrofisissa neuriiteissa hippokampuksessa vaikeutti BACE1:n korkea ilmentymistaso CA3-hippokampuksen sammalkuitureitin presynaptisissa päätteissä [17]. Lisäksi analysoimme, lokalisoituiko vähemmän BACE1:tä endolysosomeihin dystrofisissa neuriiteissa mittaamalla Pearsonin korrelaatiokerroin BACE1:lle ja LAMP1:lle dystrofioissa. Merkittävä väheneminen BACE1:n ja LAMP1:n yhteispaikaloitumisessa plakkia kohti havaittiin aivokuoren alueilla LNK{14}}käsitellyillä hiirillä verrattuna vehikkelihoitoon (kuva 3D).

Hippokampuksessa havaittiin LNK-754:n BACE1:n ja LAMP1:n samanaikainen lokalisaatio plakkia kohden merkitsevästi lonafarnibiin verrattuna, ja LNK-754-hoidossa havaittiin laskusuuntaus vehikkeliin verrattuna (kuva 1). . 3E). Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​plakkitaakkaa ja LAMP1:n peittämää aluetta koskevien löydöstemme kanssa ja tukevat edelleen ajatusta, että LNK-754-hoito heikensi dystrofisten neuriittien muodostumista vähentäen heikenneiden endolysosomaalisten organellien kertymistä, jotka kohdistuvat BACE1:n hajoamiseen.

Akuutti hoito LNK-754:llä vähentää myöhäistä endosomien ja lysosomien kertymistä dystrofisiin neuriitteihin 5XFAD-hiirten elävissä aivoviipaleissa

Seuraavaksi testasimme LNK{0}}:n ja lonafarnibin akuutteja vaikutuksia dystrofisiin neuriitteihin suorittamalla elävien aivokudosten konfokaalista kuvantamista. Tässä kokeessa 5-kuukauden ikäisille 5XFAD-hiirille injektoitiin päivittäin vehikkeliä, LNK:ta-754 tai lonafarnibia kolmen viikon ajan. Värjäsimme kudoksia LysoTracker-Green (LT) -koettimella, jota käytetään yleisesti happamoituneiden myöhäisten endosomien ja lysosomien seurantaan ja selektiiviseen tunnistamiseen elävissä soluissa [53]. LT- ja tiatsiinipunavärjäytymiskuvio oli yhdenmukainen immunovärjäystulostemme kanssa dystrofisille neuriittimarkkereille 5XFAD-hiirissä (kuvio 2A, B; kuvio 3A, B); LT-positiiviset myöhäiset endosomit ja lysosomit olivat erittäin keskittyneitä dystrofisiin neuriitteihin, jotka olivat läheisesti yhteydessä amyloidiplakkeihin elävissä aivokudoksissa (kuvio 4A).

Akuutti 3-viikon hoito 5-kuukauden ikäisille 5XFAD-hiirille LNK-754:lla tai lonafarnibilla ei riittänyt vähentämään plakin kokoa (kuva 4B), vaikka LNK-754-hoito aiheutti LT:TR:n suhteen merkittävä lasku plakkia kohti ja dystrofinen neuriittikoko (kuvio 4C, D). Mielenkiintoista on, että toisin kuin LAMP1- tai BACE1-havainnot, akuutti lonafarnibihoito vähensi myös dystrofian kokoa ja LT:TR:n suhdetta plakkia kohti (kuvio 4C, D). Dystrofinen neuriittikoko ja plakin koko korreloivat voimakkaasti LNK-754-käsitellyissä 5XFAD-hiirissä (kuva 4F), ja merkittävä korrelaatio havaittiin myös lonafarnibilla hoidetuissa hiirissä (kuvio 4G). Vehikkelillä käsitellyillä hiirillä ei ollut korrelaatiota (kuvio 4E). Tuloksemme vahvistavat, että LNK-754 vähensi aksonidystrofiaa ja viittaa siihen, että FTI:t voivat heikentää myöhäistä endosomien ja lysosomien kertymistä plakkien ympärille jopa laajan plakkien kertymisen ja aksonien rappeutumisen jälkeen.

Oppimis- ja muistivajeen paraneminen hAPP/PS1-hiirillä lyhytaikaisen LNK-754-hoidon jälkeen

LNK-754 esti LAMP1:n, BACE1:n ja LT:n kertymisen dystrofisiin neuriitteihin 5XFAD-hiirillä, mikä viittaa siihen, että LNK-754-hoito suojaa A:hen liittyvää synaptista toimintahäiriötä vastaan. Arvioidaksemme, oliko LNK-754-hoidolla suotuisa vaikutus kognitiivisiin toimintoihin, arvioimme oraalisen LNK-754-hoidon lyhytaikaisen tehokkuuden avaruudelliseen oppimiseen ja muistiin hAPP/PS1 AD -hiirimallissa [40] . Morris Water Mazen (MWM) arvioiden hAPP/PS1-hiirten avaruudellinen muisti parani 12 päivän LNK-754-hoidon jälkeen.

Piilotetun alustan harjoittelujen aikana LNK{0}}-käsitellyt hAPP/PS1-hiiret oppivat paikantamaan alustan nopeammin kuin ajoneuvolla käsitellyt hAPP/PS1-hiiret, mikä johti oppimiskäyrään, joka eroaa merkittävästi ajoneuvolla käsiteltyjen hAPP-hiirten oppimiskäyrästä. /PS1-kontrollihiiret (kuvio 5A). Kuljetusaineella hoidetuilla hAPP/PS1-hiirillä vei huomattavasti enemmän aikaa alustan paikantamiseen verrattuna vehikkelillä käsiteltyihin villityypin kontrolleihin koulutuskokeiden päivinä 4 ja 7, kun taas LNK-754-käsitellyn hAPP/:n välillä ei havaittu merkittäviä eroja. PS1-hiiret ja vehikkelillä käsitellyt villityypin hiiret (kuviot 5A-C).

Koetintestin aikana LNK{0}}käsitellyt hAPP/PS1-eläimet osoittivat pidempään kohdekvadrantissa vietettyä aikaa (kuva 5D) ja lisääntynyt tasanteiden ylitystiheys (kuva 5E), mikä on verrattavissa kulkuneuvolla käsiteltyihin villityypin eläimiin. . A 42 -tasot mitattiin ELISA:lla, ja ne eivät muuttuneet liukoisissa ja liukenemattomissa aivohomogenaateissa vehikkelillä käsitellyistä tai LNK{8}}käsitellyistä hAPP/PS1-hiiristä (kuvat 5F, G), mikä viittaa siihen, että parantunut muisti ja tilaoppiminen eivät olleet LNK-754-käsiteltyjen hAPP/PS1-hiirten alentuneen amyloidikuorman seurauksena.

For more information:1950477648nn@gmail.com