Abstrakti

Parkinsonin tauti (PD) edustaa etenevää neurodegeneratiivista liikehäiriötä, josta puuttuu radikaaleja parantavia hoitoja. Yrttipari, joka koostuuCistanche deserticolajaAngelica sinensison hyvin tunnettu perinteisen kiinalaisen lääketieteen (TCM) yhdistelmä, jonka on raportoitu lievittävän PD:hen liittyviä kliinisiä oireita. Tämä tutkimus integroi verkostofarmakologian työnkulun ja syväoppimisen ennustemallin paljastaakseen tämän yrttiparin terapeuttiset kohteet ja piilevät molekyylimekanismit PD:tä vastaan.

Aktiiviset kemialliset aineosatCistanche deserticola-Angelica sinensishaettiin ja suodatettiin TCMSP-tietokannan kautta. PubChem-tietokanta toimitti yhdisteen rakennetietoja. Leikkausanalyysi tunnisti 131 yhteistä geeniä lääkkeisiin liittyvien kohteiden ja PD-tautiin liittyvien geenien välillä. Näille päällekkäisille geeneille suoritettiin GO-toiminnallinen rikastus ja KEGG-reitin rikastus. Valmiiksi koulutettua CNN_CNN_BindingDB-mallia, joka on upotettu DeepPurposen syväoppimisen työkalupakkiin, käytettiin kvantitatiivisesti ennustamaan molekyyliproteiinien sitoutumisaffiniteetti edustavien fytokemikaalien ja keskittimen kohdeproteiinien välillä.

Toiminnalliset rikastustulokset osoittivat, että tämä yrttiseos häiritsee PD:n patologista etenemistä biologisten vasteiden kautta, mukaan lukien eksogeeninen ärsykereaktio, infektioon liittyvät reitit, lipopolysakkaridivaste ja reaktiivisen happilajin stressivaste. Hallitsevat KEGG-signalointireitit kattoivat kemiallisen karsinogeneesi-reseptoriaktivaatioreitin sekä AGE-RAGE-signalointisarjan. Syväoppimisen affiniteettiennuste vahvisti vahvan sitoutumisvuorovaikutuksen tärkeimpien bioaktiivisten ainesosien (sitosteroli, kversetiini, arakidonaatti ja muut fytokemikaalit) ja ydin-PD:hen liittyvien napaproteiinien (HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, ACN, EGFR, CCN1, AKT1, RELA) välillä.

kollektiivisesti,Cistanche deserticola-Angelica sinensisyrttiparilla on monikomponenttisia, usean kohteena olevia farmakologisia vaikutuksia PD-interventioon. Sen vaikuttavat aineet moduloivat autofagiaa, solujen apoptoosia, oksidatiivisen stressin homeostaasia ja hermoston tulehdusvasteita. Tämä laskennallinen tutkimus tarjoaa alustavaa teoreettista näyttöä ja viiteresurssia myöhempää kokeellista validointia ja anti-PD-lääkkeiden seulontaa varten TCM-yrttiyhdistelmistä.

Avainsanat: Parkinsonin tauti; verkko farmakologia; syvällinen oppiminen;Cistanche deserticola; Angelica sinensis; yrtti pari; hermosolujen suojaus; kohteen ennustus

1. Johdanto

Parkinsonin tauti (PD) on vammauttava krooninen neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on tunnusomaista nigrostriataalisten dopaminergisten hermosolujen progressiivinen rappeutuminen. Tyypillisiä kliinisiä ilmenemismuotoja ovat lepovapina, lihasjäykkyys, asennon epävakaus, bradykinesia, johon liittyy ei-motorisia oireita, kuten unihäiriöitä, hajuaistin toimintahäiriöitä, ummetusta ja mielenterveyden heikkenemistä. Nykyisiä yleisiä kliinisiä interventioita hallitsee oireenmukainen levodopapohjainen korvaushoito, joka ei kuitenkaan voi väliaikaisesti lievittää motorisia tai regeneraalisia oireita. Pitkäaikainen levodopan anto aiheuttaa usein motorisiin komplikaatioihin liittyviä haittavaikutuksia. Siksi uusien neuroprotektiivisten terapeuttisten aineiden löytäminen ja kehittäminen ovat edelleen kiireellisiä kliinisiä vaatimuksia.

Perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääketiede tarjoaa runsaasti ehdokasresursseja neurodegeneratiivisten sairauksien lääkkeiden tutkimiseen.Cistanche deserticola(Rou-cong-rong) jaAngelica sinensis(Dang-gui) ovat usein yhdistettyjä lääkekasveja TCM:n kliinisessä käytännössä. Nykyaikaiset farmakologiset tutkimukset ovat validoineet näiden kahden kasviperäisen materiaalin useita biotoimintoja.Cistanche deserticola"Aavikon ginsengillä" on hermosoluja suojaavia, immunomoduloivia, kasvaimia estäviä ja maha-suolikanavaa sääteleviä vaikutuksia, joilla on suotuisat bioturvallisuusprofiilit PMC. Sen fenyylietanoidiglykosidikomponentit, kuten ekinakosidi ja verbaskosidi, voivat lieventää oksidatiivisia hermosoluvaurioita, estää dopaminergisten neuronien apoptoosia ja säädellä autofagian virtaa osoittaen lupaavia anti-PD prekliinisiä vaikutuksia.Angelica sinensiskäytetään laajasti veren ravitsemiseen ja verenkierron aktivoimiseen TCM-resepteissä; sen uutteilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia, reaktiivisia happea lajeja poistavia ominaisuuksia, ikääntymistä estäviä ja neurotrofisia ominaisuuksia. Näiden kahden yrtin yhteiskäytön oletetaan tuottavan synergistisiä hermoja suojaavia etuja PD-potilaille.

Siitä huolimatta kokonaisvaltainen molekyylimekanismi taustallaCistanche deserticola-Angelica sinensisParkinsonin tautia hoitavaa yrttiparia ei vieläkään ole riittävästi selvitetty tavanomaisilla yhden kohteen laboratoriokokeilla. Verkkofarmakologian metodologia simuloi TCM-kaavoille ominaista "multi-compound, multi-target, multi-pathway", joka sopii täydellisesti yrttiyhdistelmien mekanismien tulkintaan. Lisäksi syvään oppimiseen perustuva lääkekohteen sitoutumisaffiniteetin ennuste täydentää edelleen perinteistä molekyylitelakointityönkulkua ja parantaa korkean suorituskyvyn seulontatehokkuutta yhdisteen ja kohteen vuorovaikutuksessa. Avoimen lähdekoodin DeepPurpose-kirjasto tarjoaa useita valmiiksi koulutettuja hermoverkkoarkkitehtuureja lääkekohteiden vuorovaikutuksen ennustamiseen; CNN_CNN_BindingDB-mallilla saavutetaan luotettava suorituskyky pienimolekyylisten proteiinien sitoutumispisteiden arvioinnissa.

Tässä laskennallisessa tutkimuksessa integroimme verkkofarmakologian analyyttisen putkilinjan DeepPurpose-syväoppimismalliin tutkiaksemme systemaattisesti mahdollisia kohteita ja signalointikaskadeja, joita moduloivatCistanche deserticola-Angelica sinensisPD:tä vastaan. Pyrimme paljastamaan tämän yrttiparin synergistisen molekyylimekanismin ja luomaan teoreettisen pohjan seurannalle in vitro solumäärityksellä ja in vivo -eläinmallin todentamisella, mikä nopeuttaa uusien ehdokkaiden lääkkeiden hyödyntämistä Parkinsonin taudin hoidossa.

2. Materiaalit ja menetelmät

2.1 Tietojoukon haku ja yhdiste-kohteen seulonta

Bioaktiiviset kemialliset komponentitCistanche deserticolajaAngelica sinensissaatiin TCMSP:ltä (Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform). Ehdokasyhdisteiden seulonnassa sovellettiin kolmea suodatuskriteeriä: suun kautta otettava hyötyosuus OB Suurempi tai yhtä suuri kuin 30 %; lääkkeen kaltaisuus DL Suurempi tai yhtä suuri kuin 0,18; veri-aivoesteen läpäisevyys BBB Suurempi tai yhtä suuri kuin –0,85. BBB-kynnysasetus takaa, että seulotuilla fytokemikaaleilla on teoreettinen kyky ylittää veri-aivoeste ja vaikuttaa PD-patologiaan liittyviin keskushermostovaurioihin, kun otetaan huomioon veri-aivoesteen heikkeneminen, jota esiintyy usein PD-potilailla.

PubChem-tietokannasta haettiin suodatettujen yhdisteiden kanonisia SMILES-rakennejonoja. Parkinsonin taudin tautiin liittyvät kohdegeenit kerättiin GeneCards-, OMIM-, PharmGkb-, TTD- ja DrugBank-tietokannoista. Tautiin liittyvien geenien yhdistämisen ja päällekkäisyyden poistamisen jälkeen suoritettiin leikkausanalyysi yrttiyhdisteiden ennustettujen kohteiden ja PD:n kannalta merkityksellisten sairausgeenien välillä, jotta saatiin jaetut päällekkäiset kohdegeenit yrttiparista PD-hoitoa varten.

2.2 Proteiini-proteiini-vuorovaikutusverkoston (PPI) rakentaminen

Päällekkäiset yhteiset kohdegeenit lähetettiin STRING-tietokantaan. Laji määriteltiin muodossaHomo sapiens, confidence threshold was set to highest‑confidence score >0,9; muut parametrit säilytetään oletuskonfiguraatioina proteiini-proteiini-vuorovaikutusverkoston rakentamiseksi. Verkon topologiset parametrit, mukaan lukien astekeskeisyys (DC), keskipistekeskeisyys (BC), läheisyyskeskeisyys (CC), ominaisvektorikeskeisyys (EC), laskettiin. Cytoscape-ohjelmiston CytoNCA-laajennus suoritti kaksinkertaisen keskittimen geenisuodatuksen tunnistaakseen ydinkeskitinkohdegeenit. Ensimmäinen suodatusehto: BC suurempi tai yhtä suuri kuin 49,43, CC suurempi tai yhtä suuri kuin 0,15, DC suurempi tai yhtä suuri kuin 5,0, EC suurempi tai yhtä suuri kuin 0,05. Toisen kierroksen tiukempi suodatus: BC suurempi tai yhtä suuri kuin 15,43, CC suurempi tai yhtä suuri kuin 0,54, DC suurempi tai yhtä suuri kuin 8, EC suurempi tai yhtä suuri kuin 0,14. Geenit, jotka täyttävät toissijaiset seulontakynnykset, määriteltiin tämän yrttiparin ydinkohdeiksi PD:tä vastaan.

2.3 GO- ja KEGG-rikastusanalyysi

R-studio-alusta, jossa on Bioconductor-ekosysteemipaketit (clusterProfiler, ggplot2 ja lisäriippuvuuspaketit), otettiin käyttöön Gene-Ontology (GO) -toiminnalliseen rikastusanalyysiin ja Kyoto-Encyclopedia-of-Genes-and-Genomes (KEGG) -polun rikastusanalyysiin 131 jaetun kohteen välillä. GO-rikastusanalyysi kattaa kolme luokkaa: biologinen prosessi (BP), solukomponentti (CC), molekyylifunktio (MF). P-arvo< 0.05 was regarded as statistically‑significant enrichment threshold.

2.4 Syväoppimiseen perustuva sitoutumisaffiniteettiennuste

DeepPurpose avoimen lähdekoodin syväoppimisen työkalupakkia käytettiin lääkekohteen sitoutumisaffiniteetin ennustamiseen. Valmiiksi koulutettu CNN_CNN_BindingDB-malli valittiin laskentaan. Ydinkohdeproteiinien aminohapposekvenssit ladattiin UniProt-tietokannasta; yhdistetyt SMILES-merkkijonot haettiin PubChem-tietokannasta. Tämä konvoluutio-hermoverkko-hybridimalli käyttää yhdiste-SMILES-sekvenssiä ja kohde-proteiini-aminohapposekvenssiä kaksoissyöttöominaisuuksina ja tuottaa kvantitatiivisen sitoutumisvoimakkuuden pisteytysmatriisin yhdiste-kohde-pareille. Sitoutumisennustusmatriisin visualisointi toteutettiin vuorovaikutuksen intensiteetin osoittamiseksi edustavien yrttiparien fytokemikaalien ja keskus-PD:hen liittyvien proteiinien välillä.

3. Tulokset

3.1 Aktiiviset yhdisteet ja lääkekohdekokoelma

TCMSP-tietokannan haun ja kolmiulotteisen suodatuskriteerien (OB suurempi tai yhtä suuri kuin 30 %, DL suurempi tai yhtä suuri kuin 0,18, BBB suurempi tai yhtä suuri kuin -0,85) jälkeen seitsemän bioaktiivista fytokemikaalia (mukaan lukien yksi yhteinen ainesosa molemmille yrteille) saatiinCistanche deserticola-Angelica sinensisyrtti pari. Strawberry-Perl-skripti suoritti kohde-ID-muunnoksen, UniProt-tietokannan huomautukset ja standardoidut geeninimet; Lopulta hankittiin yhteensä 297 oletettua lääkekohdegeeniä, jotka liittyvät yrttipariyhdisteisiin.

3.2 PD:n kannalta merkityksellisten terapeuttisten kohteiden leikkausseulonta

Useita sairausgeenitietokantoja (GeneCards, OMIM, PharmGkb, TTD, DrugBank) integroitiin ja duplikoitiin, jolloin saatiin yhteensä 11 208 PD:hen liittyvää sairausgeeniä. Yrttiparin kohdejoukon ja tuotetun PD-taudin geenitietojoukon leikkauspisteen laskelma131 yhteistä leikkaavaa geeniä, joka muodosti mahdollisen terapeuttisen kohderyhmän, joka välittää anti-PD farmakologisia vaikutuksiaCistanche deserticola-Angelica sinensis.

3.3 Ydinkeskitinkohteen tunnistus PPI-verkosta

131 jaettua kohdetta tuotiin STRING-palveluun proteiini-proteiini-vuorovaikutusverkoston rakentamiseksi. Kaksivaiheinen topologisten parametrien suodatus CytoNCA-laajennuksella seuloi pois yksitoista ydinkeskitingeeniä:HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, EGFR, RELA, STAT1, CCND1, AKT1. Nämä keskusgeenit ovat keskeisessä säätelyasemassa biologisessa verkostossa, ja niiden uskotaan toimivan ensisijaisina toimintasolmuina tälle PD-patologista etenemistä häiritsevälle yrttiparille.

3.4 GO-toiminnallisen rikastamisen ja KEGG-reitin rikastamisen tulokset

GO-rikastustulokset paljastivat, että nämä yhteiset kohteet osallistuvat useisiin biologisiin prosessivasteisiin: eksogeeninen ärsykevaste, infektioon liittyvä reaktio, lipopolysakkaridivälitteinen tulehdusvaste, reaktiivisen happilajin metabolinen vaste. Molekyylifunktiotasolla hub-proteiineilla on DNA:ta sitovaa transkriptiotekijää sitovaa aktiivisuutta, ubikvitiinin kaltaista proteiiniligaasia sitovaa toimintaa ja tumareseptoreita säätelevää aktiivisuutta. Vastaavia solukomponenttien sijainteja ovat plasmakalvon mikrodomeenit, kalvolautat ja solunsisäiset rakeiden luumenit.

KEGG-reitin rikastumisanalyysi osoitti merkittävästi rikastuneita signalointikaskadeja, joiden joukossa kemiallinen karsinogeneesi-reseptori-aktivaatioreitti ja AGE-RAGE-signalointireitti ovat edustavia erittäin tärkeitä reittejä. Muita merkityksellisiä kaskadeja ovat PI3K-Akt-signalointi, MAPK-signalointi, IL-17-tulehdusreaktioreitti ja TNF-välitteinen-tulehdusreitti, jotka liittyvät tiiviisti hermosolujen oksidatiiviseen stressiin, hermotulehdukseen, soluapoptoosiin ja autofagian säätelytapahtumiin PD-patogeneesin aikana.

3.5 Syväoppiminen CNN_CNN_BindingDB:n sitoutumisaffiniteettiennuste

DeepPurpose CNN_CNN_BindingDB -malli ennusti sitoutumis-vuorovaikutusvoimakkuuden edustavien fytokemikaalien (yangambiin, suchilaktoni, stigmasteroli, kversetiini, marckiini, -sitosteroli, arakidonaatti) ja yhdentoista ydinkeskusta kohdeproteiinin välillä. Sitoutumispisteiden lämpökarttamatriisi osoitti, että useilla yhdisteillä, mukaan lukien -sitosteroli, kversetiini, markkiini ja arakidonaatti, oli vahva sitoutumisaffiniteetti useimpiin solmukohdesolmuihin, kuten AKT1, TP53, MYC, MAPK1, FOS, HIF1A ja STAT1. Tämä syväoppimisen laskennallinen tulos tukee hypoteesia, että aktiiviset komponentit ovat peräisinCistanche deserticola-Angelica sinensisyrttipari voi olla suoraan vuorovaikutuksessa ydin-PD:hen liittyvien proteiinien kanssa ja moduloida niiden biologista toimintaa.

4. Keskustelu

Parkinsonin taudin patogeneesiin liittyy monimutkainen ylikuuluminen oksidatiivisen stressivaurion, hermotulehduksen, proteiinien aggregaation, mitokondrioiden toimintahäiriön, säätelemättömän autofagian ja dopaminergisten neuronien apoptoosien välillä. Yhden molekyylin monoterapiaa on vaikea kumota monien tekijöiden aiheuttama neurodegeneratiivinen vaurio. TCM yrttipariCistanche deserticola-Angelica sinensistoimii monikomponenttisen synergistisen tilan kautta, mikä vastaa PD:lle ominaisia ​​monipatologisia ominaisuuksia. Tässä tutkimuksessa yhdistettiin verkostofarmakologia ja syväoppimisen kohdesidosennustus sen mahdollisen anti-PD-molekyylimekanismin selvittämiseksi.

Seitsemän pätevää bioaktiivista fytokemikaalia seulottiin, mukaan lukien -sitosteroli, kversetiini, arakidonaatti, stigmasteroli ja muut hyvin dokumentoidut hermostoa suojaavat luonnontuotteet. Yhteensä 131 päällekkäistä geeniä kasviperäisten kohteiden ja PD-tautigeenien välillä osoitti tämän yrttiparin laajan interventioalueen PD-patologiseen verkostoon. Yksitoista hub-geeniä (HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, EGFR, RELA, STAT1, CCND1, AKT1) suodatettiin PPI-verkosta. Nämä keskusgeenit ovat solujen selviytymisen, tulehduksen ja oksidatiivisen stressin vasteen keskussäätelijöitä. AKT1 kuuluu PI3K-AKT-signalointireitin ydinsolmuun; sen fosforylaatiostatus säätelee soluapoptoosia ja autofagiaprosessia dopaminergisissa neuroneissa. TP53 välittää DNA-vaurion laukaisemaa hermosolujen apoptoosia; MAPK1 osallistuu stressiaktivoimaan mitogeeniaktivoituun proteiinikinaasikaskadiin, joka helpottaa hermosolujen kuolemaa oksidatiivisessa stressitilassa. HIF1A moduloi hypoksisia-tulehdusreaktioita keskushermoston mikroympäristössä. RELA ja STAT1 ovat tärkeitä transkriptiotekijämolekyylejä NF-κB:n ohjaamalle hermo-inflammatoriselle signaalinsiirrolle.

KEGG-rikastusanalyysi korosti AGE-RAGE-signalointireittiä kriittisenä rikastettuna reittinä. Epänormaali AGE-RAGE-akselin aktivaatio voi laukaista NF-κB-riippuvaisen tulehdustekijän vapautumisen, pahentaa musta-ainehermosolujen oksidatiivista stressitaakkaa ja kiihdyttää PD:n etenemistä, mikä on sopusoinnussa aiemmin julkaistujen hermoston rappeumamekanismien tutkimusten kanssa 甘肃中医药. PI3K-Akt-reitti on myös rikastunut merkittävästi. Yrttiparin ainesosat voivat estää mikroglian yliaktivaatiota ja tulehdusta edistävien sytokiinien erittymistä (TNF-, IL-17 jne.) sekä vähentää tulehdusvälitteistä hermosoluvauriota. GO:n biologisen prosessin rikastaminen osoitti huomattavaa rikastumista reaktiivisten happilajien vasteessa, mikä osoittaa, että antioksidanttivaikutus on yksi tämän yrttiparin tärkeä hermoja suojaava mekanismi.

Perinteisestä molekyylitelakointisimulaatiosta poiketen käytimme DeepPurpose CNN_CNN_BindingDB -syväoppimismallia arvioidaksemme yhdiste-kohteen sitoutumisaffiniteettia. Konvoluutio-hermoverkkomalli oppii massiivisia kokeellisia sitoutumistietoja BindingDB-tietokannasta, joka tarjoaa korkean suorituskyvyn kvantitatiivisen ennusteen kasviperäisten pienten molekyylien ja kohdeproteiinien välisestä vuorovaikutuksesta. Ennusteen lämpökarttamatriisin osoitettu -sitosterolilla, kversetiinillä ja arakidonaatilla on erinomainen sitoutumispotentiaali useimpia keskusproteiineja vastaan, mikä viittaa siihen, että nämä ainesosat voivat toimia tärkeimpinä efektorimolekyyleina anti-PD-aktiivisuudessa.Cistanche deserticola-Angelica sinensis.

Tällä laskennallisella tutkimuksella on edelleen luontaisia ​​rajoituksia. Kaikki johtopäätökset on johdettu in-silico-ennusteesta; Solutason lisäkokeet ja PD-eläinmallin validointi ovat välttämättömiä yhdisteen ja kohteen vuorovaikutuksen ja reittiä säätelevien vaikutusten todentamiseksi. Lisäksi seulontakriteerimme kiinnittivät OB-, DL- ja BBB-parametrit; jotkin alhaisen hyötyosuuden aineosat voidaan suodattaa pois, kun taas aineenvaihduntatuotteita ei otettu huomioon yrttien oraalisen annon jälkeen. Myöhemmissä töissä tulisi integroida seerumin farmakokemia, jotta voidaan tunnistaa todelliset veri-aivoesteen läpäisevät prototyyppiyhdisteet ja aineenvaihduntatuotteet, jotka ovat peräisin suun kautta tapahtuvasta yrttipari-annostuksesta.

Translaatiosovellusten näkökulmasta tämä tutkimus tarjoaa ehdokasyhdisteiden luettelon ja ydintavoitesarjan, mikä tukee uusien lääkkeiden seurantaa ja yrttiuutteiden formulaatioiden optimointia PD-täydentävään hoitoon.

5. Johtopäätös

Yhteenvetona voidaan todeta, että tässä tutkimuksessa otettiin käyttöön verkostofarmakologia yhdistettynä syväoppimisen ennustamiseen työnkulkuun mahdollisten terapeuttisten mekanismien systemaattiseen tutkimiseen.Cistanche deserticola-Angelica sinensisyrttipari Parkinsonin tautia vastaan.

Saatiin yhteensä seitsemän bioaktiivista fytokemikaalia ja 131 leikkaavaa PD:n kannalta merkityksellistä terapeuttista kohdetta; tunnistettiin yksitoista ydinkeskusgeeniä: HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, EGFR, RELA, STAT1, CCND1, AKT1.

Rikastusanalyysitulokset osoittivat, että tämä yrttipari moduloi useita biologisia tapahtumia, mukaan lukien reaktiivisen happilajin stressiä, hermotulehdusta, autofagiaa ja apoptoosia. AGE-RAGE-, PI3K-Akt-, MAPK-, TNF- ja IL-17-signalointireitit osallistuvat sen anti-PD-farmakologiseen prosessiin.

Syväoppiva CNN_CNN_BindingDB-sitoutumisaffiniteettiennuste vahvisti, että edustavilla fytokemikaaleilla, kuten -sitosterolilla ja kversetiinillä, on suotuisa sitoutumiskyky ydinkeskustavoiteproteiineihin.

TheCistanche deserticola-Angelica sinensisyrttipari hoitaa PD:tä moniyhdiste-moni-kohde-monireitti-kokonaismallin avulla. Tämä in-silico-tutkimus tarjoaa laskennallisen viitteen TCM-alkuperää olevien hermostoa suojaavien aineiden kokeelliseen todentamiseen ja kehittämiseen Parkinsonin taudin hoitoon.

Viitteet

[1] Kiinan kansantasavallan farmakopeakomissio. Kiinan farmakopea (Nide I)[M]. Peking: China Medical Science Press, 2020.

[2] Jenkins H E, Tolman A W, Yuen C M, et ai. Monilääkeresistenssin tuberkuloositaudin ilmaantuvuus lapsilla: systemaattinen katsaus ja maailmanlaajuiset arviot[J]. Lancet, 2014, 383(9928):1572-1579.

[3] Donovan J T, Thu D D A, Phu N H, et ai. Xpert MTB/RIF Ultra vs. Xpert MTB/RIF tuberkuloosin aivokalvontulehduksen diagnosoinnissa: prospektiivinen, satunnaistettu, diagnostinen tarkkuustutkimus[J]. Lancet Infectious Diseases, 2020, 20(3):299-307.

[4] Wang L J, Yi H Y, Liang X J et ai. Plasman TNF- ja fosforyloitu-syn liittyvät Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden väsymykseen [J]. Journal of Neuroimmunology, 2023, 385:578222.

[5] Chen J, Zheng Z W, Li M Q, et ai. Monoketeeniyhdisteiden suunnittelu, synteesi ja arviointi uusina mahdollisina Parkinsonin taudin aiheuttajina estämällä ER-stressiä AKT[J]:n avulla. Bioorganic Chemistry, 2023, 136: 106543.

[6] Wang Z F, Huang P E, Wang N B, et ai. -asaroni estää autofagiaa aktivoimalla PI3K/Akt/mTOR-reitin Parkinsonin taudin masennuksen rottamallissa [J]. Behavioral Brain Research, 2024,465:114966.