Eksitotoksisuuden aiheuttama endosytoosi mahdollisena kohteena aivohalvauksen hermosuojalle, osa 1

Vähentynyt hermosolujen selviytymissignaalien ja aivovaurioiden määrä: Aivohalvaus on johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti, suurin syy aikuisten vammautumiseen ja toinen dementian syy. Huolimatta tämän häiriön sosiaalisesta ja taloudellisesta merkityksestä ja intensiivisen tutkimuksen jälkeen tehottomia lääkkeitä ei ole vielä saavutettu klinikalle.

Dementia on etenevä neurodegeneratiivinen sairaus, joka johtaa kognitiivisten toimintojen ja päivittäisten toimintojen asteittaiseen heikkenemiseen aivovaurion vuoksi. Sen kliinisiä ilmenemismuotoja ovat pääasiassa oireet, kuten muistin menetys, heikentynyt ajattelukyky ja käyttäytymisen muutokset.

Muistin menettämiseen, joka on yksi dementiapotilaiden yleisimmistä oireista, liittyy monia tekijöitä: vähentynyt "plastisuus", integraation epäonnistuminen, muistin unohtamiseen johtavat häiriöt jne. Tämä ei kuitenkaan tarkoita, että dementiasta kärsivät ihmiset menettäisivät kaiken muistin. Päinvastoin, muistin säilyttäminen riippuu muistijäljistä, jotka on kerran kaiverrettu aivoihin. Vaikka dementiaa on vaikea parantaa, varhainen diagnoosi voi auttaa hallitsemaan taudin etenemistä ja ratkaisemaan oireita. Positiivisen elämänasenteen säilyttäminen ja mielekkäiden ja miellyttävien elinympäristöjen tai toimintojen luominen dementiapotilaille suojaa ja parantaa muistia jossain määrin. Esimerkiksi erilaiset toiminnot, kuten lukeminen, taiteen luominen, seurustelu ja matkustaminen, voivat parantaa potilaiden henkistä tilaa ja parantaa samalla heidän kykyjään.

Mikä tärkeintä, meidän tulee kohdella dementiasta kärsiviä ihmisiä samalla kunnioittavasti ja samalla tavalla kuin mitä tahansa muuta sairautta kohtaan. Hyvä psykologinen tila voi tehokkaasti lievittää oireita ja vaikutuksia, jotka vähitellen pahenevat ajan myötä, ja auttaa potilaan perhettä paremmin kohtaamaan ja käsittelemään tautia.

Vaikka dementia vaikuttaa jossain määrin potilaan muistiin, se ei tarkoita, että hän olisi menettänyt kaiken kokonaan. Positiivinen asenne elämään, oikeat hoitomenetelmät, hyvä psykologinen konsultaatio ja kumppanuus voivat kaikki auttaa potilaita parantamaan muistiaan ja lievittämään tilaa. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho perustuu sen sisältämiin moniin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85 % tapauksista).

Tämän tilanteen vaurio johtuu aivovaltimon tromboottisesta orembolisesta tukkeutumisesta, joka aiheuttaa verenvirtauksen vähenemisen tietylle aivojen parenkyymin alueelle, jolloin hermosolut ovat erityisen herkkiä glukoosin ja hapen saatavuuden vähenemiselle.

Siksi on ensisijaisen tärkeää kehittää hermosoluja suojaavia strategioita, jotka pystyvät suojelemaan hermosoluja iskeemisiltä vaurioilta ja vähentämään tällä tavalla aivovaurioita ja potilaan vammaisuutta. Lupaava lähestymistapa sisältää infarktia ympäröivän penumbrasian alueen pelastamisen, alueen, joka on toiminnallisesti hiljainen mutta rakenteellisesti ehjä.

Penumbran neuronit voivat kuitenkin käydä läpi viivästyneen kuoleman prosessin, joka tunnetaan nimellä eksitotoksisuus ja jonka aiheuttaa N-metyyliD-aspartaattityyppisten eksitatoristen glutamaterireseptorien (NMDAR) ylistimulaatio.

Näiden reseptorien kriittinen rooli synaptisessa plastisuudessa, oppimisessa ja muistissa sekä kaksitoimintoinen hermoston eloonjääminen ja kuolema (Hardingham etal., 2002) ovat taustalla NMDAR-salpauksen aiemman epäonnistumisen terapeuttisena kohteena aivohalvauksessa.

Siitä huolimatta alhaisen affiniteetin kilpailematon NMDAR-antagonisti memantiini pystyy edelleen parantamaan kognitiivisia toimintoja ja käyttäytymishäiriöitä keskivaikeassa tai vaikeassa Alzheimerin taudissa, joka on hermostoa rappeuttava sairaus, joka liittyy myös eksitotoksisuuteen.

Joka tapauksessa, aivohalvauksen hoidossa, tutkimme parhaillaan vaihtoehtoisia strategioita, kuten neurotoksisten proteiinien estämistä, jotka vaikuttavat alavirtaan yliaktivoitujen NMDAR:ien jälkeen tai suunnataan parantamaan hermosolujen eloonjäämisreittejä.

Jälkimmäisen osalta useat laboratoriot ovat päättäneet analysoida neurotrofiiniriippuvaisten eloonjäämispolkujen edistämistä aivoperäisellä neurotrofisella tekijällä (BDNF) hoidolla mahdollisena strategiana aivohalvauksen hermosolujen suojauksessa, mutta myös muissa keskushermoston akuuteissa tai kroonisissa sairauksissa. Tämän lähestymistavan mahdollinen varoitus on kuitenkin se, että BDNF:n välittämää signalointia heikentää dramaattisesti eksitotoksisuus, prosessi, joka ei ole vain aivohalvauksen keskeinen, vaan, kuten mainittiin, liittyy myös moniin muihin neurologisiin sairauksiin (Tejeda ja Diaz-Guerra, 2017).

Aivohalvaus- ja ihmisnäytteiden malleissa eksitotoksisuus indusoi transkriptio- ja proteolyyttisiä mekanismeja, jotka liittyvät vahvasti neurodegeneraatioon, jotka muuttavat BDNF-reseptorin, tropomyosiiniin liittyvän kinaasi B:n (TrkB): katalyyttisesti aktiivisen täyspitkän reseptorin (TrkB-FL) ja a. katkaistu reseptori, josta puuttuu tyrosiinikinaasidomeeni (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

Siitä huolimatta mygroupin viimeaikainen työ on osoittanut, että on mahdollista häiritä TrkB-FL:n hajoamista aivohalvauksessa ja tällä tavalla vähentää hermosolujen kuolemaa ja aivovaurioita (Tejeda et al., 2019). Mielenkiintoista on, että nämä tulokset on saavutettu estämällä ensisijaisesti TrkB-FL-endosytoosia, jonka indusoi voimakkaasti eksitotoksisuus ja joka edeltää reseptorin prosessointia (kuvio 1).

Tästä näkökulmasta keskustelemme mahdollisuuksista käyttää eksitotoksisuuden aiheuttaman endosytoosin modulointia ja myöhempää kalvon eloonjäämisproteiinien säilyttämistä hermostoa suojaavana terapeuttisena strategiana akuutteja aivovaurioita (halvaus, epilepsia tai trauma) ja eksitotoksisuuteen liittyvien kroonisten sairauksien (esim. Alzheimerin, Parkinsonin, Huntingtonin taudit).

Endosytoosin kaksoisrooli hermosolujen selviytymisessä ja kuolemassa: Endosytoosi on kaikkialla esiintyvä fysiologinen prosessi, joka välittää ravinteiden ottoa, reseptorin sisäistämistä ja signalointia sekä tärkeitä tapahtumia solujen kasvulle ja eloonjäämiselle.

Hermosoluissa tarvitaan endosytoosia synaptisessa rakossa välittäjäaineen vapautumisen jälkeen kalvojen ja pintaproteiinien kierrättämiseksi. Glutaminergisten hermosolujen postsynaptisissa kalvoissa endosytoosilla on keskeinen merkitys pinnan glutamaattireseptoreiden, enimmäkseen -amino{2:n, pitkäaikaisen laman vähentämisessä. }}hydroksi-5-metyyli4-isoksatsolipropionihappoperhe.

NMDAR myös läpikäy sisäistämisen vastauksena toligandin sitoutumiseen, synapsien kypsymiseen tai pitkäaikaiseen masennukseen. Vaikka GluN2A/B-alayksiköiden C-terminaaliset sekvenssit ohjaavat endosytoosoidut NMDAR:t kierrättäviin endosomeihin, konservoituneet motiivit lähellä GluN1:n ja GluN2A/B:n juxtamembraanialuetta ohjaavat reseptoreja myöhäisiin endosomeihin ja hajoamiseen (Scott et al., 2004).

Erityisesti TrkB-isoformien kuljetus on samoin erittäin tärkeä neurotrofiinisignaalien välittämiselle fysiologisissa olosuhteissa. BDNF:n sitoutuessa molemmat isomuodot internalisoituvat nopeasti ja tehokkaasti klatriinista riippuvaisella tavalla ja muodostavat signalointiendosomeja.

Vaikka TrkB-T1 kuitenkin kierrättää pääasiassa takaisin solun pintaan oletusmekanismilla, TrkB-FL-kierrätys on vähemmän tehokasta, se perustuu sen tyrosiinikinaasiaktiivisuuteen ja sitä säätelee Hrs-proteiinin (hepatosyyttien kasvutekijän säätelemä tyrosiinikinaasisubstraatti) sitoutuminen reseptorin juxtamembraanialue, joka sijaitsee transmembraanisten ja tyrosinekinaasidomeenien välissä (Huang et al., 2009).

Lisäksi endosytoosilla on evoluutionaarisesti säilynyt tehtävä solutuhoa aiheuttavassa nekroosissa, joka on aivohalvauksen ja muiden keskushermostoon vaikuttavien sairauksien keskeinen kuoleman muoto (Troulinaki ja Tavernarakis, 2012).

Endosyyttisen PerspectiveMargarita Díaz-Guerra* -toiminnan ohimenevä voimistuminen on havaittu varhain solukuoleman induktion jälkeen, mikä liittyy kalsiumin homeostaasin muutoksiin, jotka tapahtuvat neurodegeneraation yhteydessä.

NMDAR:t ovat tehokkaita kalsiumkanavia ja niiden yliaktivoituminen, muiden mekanismien ohella, muuttaa perusteellisesti tämän ionin solunsisäistä säätelyä. Vastaavasti endosytoosia lisää eksitotoksisuus klatriini/dynamiinivälitteisellä mekanismilla, joka edeltää hermosolujen kuolemaa invitro tai iskemian malleissa, joissa hermosolut stressaantuvat, mutta silti iskeemisen alueen on kuvattu erittäin endosyyttiseksi (Vaslin etal., 2009).

Myös endosytoosin ja proteasekalpaiinin Ca2+-aktivoinnin välinen ylikuuluminen on kuvattu. NMDAR-ylistimulaation jälkeen erilaisten substraattien pilkkominen kalpaiinilla laukaisee useita neurotoksisuuden mekanismeja, erityisesti lisää kalsiumin ylikuormitusta, häiritsee solurakennetta ja edistää solukuoleman signaalia hajottamalla antiapoptoottisia proteiineja tai niitä, jotka osallistuvat hermostoa suojaavaan signalointiin, kuten TrkB-FL (Vidaurre at al.). 2012).

Kalpaiinin aktivaation subsellulaarisesta lokalisoinnista keskustellaan parhaillaan. Aktivointia suositaan lähellä plasmaa ja endosomaalisia kalvoja, mutta sitä voi tapahtua myös mikrodomaineissa, joissa on korkea paikallinen [Ca2+], sekä muissa soluosastoissa (mitokondrioissa, tumassa tai Golgimembraaneissa).

Erityisesti useat klatriinilla päällystettyjen vesikkelien komponentit, mukaan lukien adapteriproteiinikompleksin2 (AP-2) ja 2-alayksiköt, ovat kalpaiinin substraatteja ja johtavat hydrolysoitumiseen kokeellisessa iskemiassa ja Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivoissa ( Rudinskiyet al., 2009). Näiden AP-2-proteiinien pilkkomisen on ehdotettu olevan mekanismi, joka vähentää klatriinilla päällystettyjä vesikkelejä ja maltillista endosytoosia nekroottisen solukuoleman myöhäisissä vaiheissa.

For more information:1950477648nn@gmail.com