Empagliflotsiini aikuisilla, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD): nykyinen näyttö ja paikka terapiassa Ⅱ

Empagliflotsiinin sydän- ja verisuonitutkimukset

Ensimmäinen merkki siitä, että empagliflotsiini voisi tarjota etuja sydämelle, oli vuoden 2015 EMPA-REG OUTCOME -tutkimus.21 Tämä monikeskus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT) suunniteltiin arvioimaan lisätyn empagliflotsiinin kardiovaskulaarisia tuloksia tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Vaikka aivohalvaus ja sydäninfarkti eivät esiintyneet harvemmin hoitoryhmässä, sydän- ja verisuoniperäinen kuolemantapaus, sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi tai kaikista syistä johtuva kuolleisuus väheni merkittävästi. Tämä tutkimus osoitti, että empagliflotsiinilla oli suojaava vaikutus CV-tapahtumia vastaan,munuaisten toiminnan huononeminen, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>albuminuria ja eGFR-kaltevuus väheni 30 % lähtötasoon verrattuna potilailla, joilla on nefroottisen alueen proteinuria. Kattava meta-analyysi, jossa tarkastellaan SGLT2i-tutkimuksia ja sydän- ja verisuonitapahtumia 2018 asti, paljasti, että SGLT2i:n käyttö vähensi merkittäviä haitallisia kardiovaskulaarisia tapahtumia 11 % (HR 0.89 [95 % CI 0,83–0,96], p=0.0014).22 Merkittäviä hyötyjä havaittiin niillä, joilla oli ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti, mutta ei niillä, joilla ei ollut.

NAPSAUTA TÄSTÄ SAATAksesi CISTANCHE CKD-HOITOJEN VARTEN

EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksen jälkeen sydänsairauksia sairastaville potilaille on tehty erityisiä sydän- ja verisuonitutkimuksia diabeetikon tilasta riippumatta. EMPEROR-Reduced Trial vuonna 2020 oli RCT 3730 potilaalla, joilla oli sydämen vajaatoiminta ja pienentynyt ejektiofraktio (HFrEF) ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) 40 % tai vähemmän.23 Potilaille annettiin empagliflotsiinia 10 mg päivässä tai lumelääkettä tavallisen annoksen lisäksi. lääketieteellinen terapia. Sydänkuoleman tai sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi sairaalahoidon ensisijainen tulos väheni merkittävästi hoitoryhmässä (ensisijaisesti 31 % pienemmällä sairaalahoitoriskillä). Tärkeää on, että ensisijainen tuloshyöty pysyi merkittävänä riippumatta siitä, oliko potilailla diabetes vai ei. Lisäksi eGFR:n laskunopeus oli hoitoryhmässä merkittävästi hitaampi 1,8 ml/min/m2 vuodessa myös kahden vuoden ajan, vaikka tämä ei ollutkaan ensisijainen tulos. On huomattava, että lähes puolella potilaista oli eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40 %.25 Tämä 5988 potilaan ryhmä, kuten EMPEROR-Reduced-tutkimuksessa, sai joko lumelääkettä tai 10 mg päivässä empagliflotsiinia. Tutkimusjakson aikana empagliflotsiiniryhmään satunnaistetut potilaat joutuivat merkittävästi harvemmin sairaalaan sydämen vajaatoiminnan vuoksi, mikä johti kardiovaskulaariseen kuolemaan tai sydämen vajaatoimintaan joutumisen positiiviseen yhdistelmätulokseen. IMPULSE-koe valmistui vuonna 2022, ja se auttoi vastaamaan joihinkin SGLT2i:n käynnistämiseen liittyviin kysymyksiin. Tässä tutkimuksessa satunnaistettiin 530 potilasta, jotka joutuivat sairaalaan joko dekompensoitujen sydämen vajaatoiminnan pahenemisvaiheiden tai äskettäin alkaneen HF:n vuoksi (ei vielä tavoitteelliseen lääketieteelliseen hoitoon) saamaan lumelääkettä verrattuna empagliflotsiiniin.26 Ensisijainen tulos oli kliininen hyöty, joka määriteltiin hierarkkisena yhdistelmänä kaikista syistä. kuolleisuus, sydämen vajaatoimintatapahtumien määrä ja aika ensimmäiseen sydämen vajaatoimintatapahtumaan tai 5-pisteen tai suurempi ero lähtötasosta Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire -tutkimuksen kokonaisoirepistemäärässä 90 päivän kohdalla. Huomattavasti useammat potilaat hoitoryhmässä näkivät kliinistä hyötyä. Tämä vaikutus oli johdonmukainen riippumatta siitä, oliko HF akuuttia ja onko potilaalla diabetes. Tärkeää on, että turvallisuusanalyysit eivät paljastaneet eroa käsivarsissa.

Kaikki se ei ole ollut positiivista empagliflotsiinin suhteen – vuonna 2021 tehdyt paljon pienemmät IMPERIAL-tutkimukset tutkivat SGLT2i:n vaikutusta liikuntakykyyn ja oireisiin potilailla, joilla oli HFrEF (EMPERIAL-Reduced) tai HFpEF (IMPERIAL Preserved).27 Molempiin tutkimuksiin osallistui hieman yli 300 potilasta. ja testasi ensisijaista päätetapahtumaa 6-minuutin kävelyetäisyydellä ja itse ilmoittamalla hengenahdistuspisteillä 12 viikon aikana. Muutokset näissä tuloksissa olivat merkityksettömiä.

Paljon on keskusteltu siitä, ovatko SGLT2i-luokan lääkkeet yksittäisiä hyödyllisiä vai onko niillä kokonaisvaikutus. Tämä keskustelu on muuttunut hiljaisemmaksi ja hiljaisemmaksi, kun CV-tutkimuksen päätepisteet viittaavat edelleen positiiviseen vaikutukseen, joka on toistettavissa riippumatta siitä, mitä SGTL2i:tä tutkitaan. Hyvä katsaus osoittaa, että kun vertailet ja yhdistät CV-tietojen päätepisteitä, merkittävää parannusta on havaittavissa kaikissa kolmessa tutkitussa SGLT2i-lääkkeessä.28 Tutkijoiden mielenkiintoinen ja strateginen suunnitelma on ollut sisällyttää eri potilastyyppejä ja alentaa eGFR-tasoja. On ollut erittäin tyydyttävää nähdä merkittäviä kardiovaskulaarisia jamunuaisten parannuksiasairaimmissa ja sairaammissa populaatioissa

Merkittävin käynnissä oleva kardiologian tutkimus on edelleen EMPACT-MI-tutkimus. Tämän tutkimuksen on määrä valmistua vuoden 2023 alussa, ja se tutkii empagliflotsiinin mahdollista sydämen vajaatoimintahyötyä potilailla, jotka ovat saaneet äskettäin sydäninfarktin. Ensisijaiset tulokset ovat aika ensimmäiseen HF-sairaalahoitoon tai kuolleisuus. Jos tämä tutkimus on myönteinen, tämä tutkimus antaa kliinikoille mahdollisuuden aloittaa hoidon jopa aikaisemmin sairauden aikana kuin EMPULSE.29

Empagliflozinin tuleva tutkimus

Empagliflotsiinin aikaisempi ja nykyinen käyttö on keskittynyt glukoosin hallintaan ja HgbA1c:n alentamiseen. Lääkärit ovat kokeilleet joitakin off-label -käyttöjä painonhallintaan ja jopa volyymin poistamiseen. Mutta tulevaisuus keskittyy täysin toisiinsa liittymättömiin mekaanisiin reitteihin verrattuna hyperglykemiaan. Kuten edellä todettiin, useat maamerkkitutkimukset ovat osoittaneet sydämen vajaatoiminnan edut pienentyneellä ja säilyneellä ejektiofraktiolla. Parannukset HF-sairaalahoidoissa, sydän- ja verisuoniperäisissä kuolemantapauksissa ja HF:n biomarkkereissa ovat erittäin jännittäviä.30 Empagliflotsiinin FDA:n etiketin jatkuva muutos sisällyttämään HF-potilaat, joilla ei ole diabetesta, on erittäin rohkaisevaa, ja sitä tukevat esitetyt tiedot. Nähtäväksi jää, kuinka todelliset tiedot ja käyttö tulevat esiin sydän- ja verisuoniyhteisössä. Sekä dapagliflotsiinilla että kanagliflotsiinilla on sydänindikaatio sydän- ja verisuonitautien ja sydämen vajaatoiminnan osalta, kanagliflotsiinilla erityisesti diabeettisessa sydämen vajaatoiminnassa. On mukavaa, että lääketieteellisessä työkalupakkissamme on useita työkaluja näiden aiemmin puutteellisten potilaiden hoitoon, mutta suuren markkinaosuuden omaava empagliflotsiini selviää lähivuosina.

Themunuainenon seuraava looginen elin, johon on kiinnitettävä huomiota, kun harkitaan empagliflosiinin hyötyjä. SGLT2i-luokka on osoittanut merkittäviä parannuksia CKD:n etenemisessä, dialyysissä, sydän- ja verisuonisairauksissa ja yleiskuolleisuudessa kanagliflotsiinilla ja dapagliflotsiinilla. EMPA-KIDNEY oli hyvin yksityiskohtainen CKD-potilaiden tutkimiseksi, ja se julkaistiin äskettäin vuonna 2022.20 On paljon jännitystä, että tiedot vastaavat kanagliflotsiinista ja dapagliflotsiinista SGLT2i-luokan tietoja. EMPA-KIDNEY tutki potilaita, joiden eGFR-arvo oli 20 ml/min/1,73 m2, mikä lisää todisteita siitä, että SGLT2i voi toimia sairaampien kanssa.munuaispotilaat turvallisesti. Lisätutkimuksia tarvitaan, mutta ne eivät todennäköisesti valmistu pian SGLT2i-luokassa, koska suuret kliiniset tutkimukset ovat viime aikoina. Myös tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavat potilaat, jotka ovat hyvin hallinnassa, tulee ottaa huomioon, koska heillä on samat kardiovaskulaariset jamunuaisriskit

Maksasairaus on toinen monimutkainen sairaustila, jonka korjaavan hoidon tarpeet eivät ole tyydyttäneet. Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) on mahdollinen sairaus, joka voi parantua empagliflotsiinia käytettäessä. Pieni tutkimus DM- ja NAFLD-potilailla, jotka saivat empagliflotsiinia 10 mg päivässä verrattuna tavanomaisiin hoitoihin MRI-PDFF-tutkimuksessa31, osoitti, että maksan rasvaosuus pieneni, vaikkakin vaatimattomasti 5 %, mutta ei osoittanut mitään haittavaikutuksia. COMBATT2NASH-tutkimuksessa tarkastellaan myös empagliflotsiini vs. dulaglutidi vs. lumelääkettä potilailla, joilla on alkoholiton steatohepatiitti vaihtoehtoisena hoitovaihtoehtona (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). Monia terapeuttisia kohteita tutkitaan näille kroonisille maksasairauspotilaille, ja empagliflotsiini saattaa yllättää meidät jälleen ei-diabeettisen potilaan osalta.

Empagliflotsiini voi vaikuttaa verisuonten ateroskleroosiin ja siitä johtuvaan distaalisen elimen iskemiaan. Diabeettisilla potilailla kolmen kuukauden empagliflotsiini johti monimutkaisen intiman mediaalisen paksuuden merkittävään taantumiseen 7,9 %:lla, mikä oli ilmeistä jo yhden kuukauden kohdalla.32 Aivojen ateroskleroosin väheneminen voisi parantaa kognitiivisen heikentymisen etenemistä ja sillä voi olla merkitystä dementiassa.33 Lisätutkimukset, joissa tarkastellaan Alzheimerin taudin tutkimus jatkuu sen selvittämiseksi, kuinka empagliflotsiini ja muut SGTL2i-luokan lääkkeet muuttavat tulehdusta, oksidatiivista stressiä, välittäjäaineiden epätasapainoa ja synaptista menetystä.

Muita kliinisiä tutkimuksia käsitellään taulukossa 1. Suuri ryhmämunuaispotilaatjoita ei ole täysin tutkittu, ovat ne, joilla on amunuaissiirto. Tämä ryhmä jätetään usein suurten kontrolloitujen kokeiden ulkopuolelle, mutta ne voivat toimia potilaina, jotka ovat kypsiä hyötymään, koska allografti epäonnistuu hitaasti ajan myötä. Munuaisen allograftin pitäisi toimia alkuperäisenä munuaisena ja teoriassa

Taulukko 1 Merkittävät meneillään olevat kliiniset empagliflotsiinitutkimukset, jotka löytyvät osoitteessa ClinicalTrials.gov, olisivat samat fysiologiset edut käytettäessä SGLT2i:tä, kuten empagliflotsiinia. Toivomme, että tätä haavoittuvien potilaiden ryhmää tutkitaan dialyysittömän eloonjäämisajan pidentämiseksi entisestään.

Eri puolilla maailmaa on monia ryhmiä, jotka tarkastelevat empagliflotsiinin erilaisia ​​käyttötarkoituksia moniin eri tautitiloihin. Useimmat kokeet ovat luonteeltaan pieniä tai vahvistavia, joten laaja käyttö on rajoitettua. Silti SGLT2i-luokka yllättää meidät yhä paremmilla tuloksilla alkuperäisen hyperglykemiahyödyn suhteen. On rohkaisevaa nähdä innostus tutkimukseen ja tutkimiseen siitä, kuinka empagliflotsiini ja muut SGLT2i-luokan lääkkeet voivat auttaa potilaita, joilla on muita heikentäviä sairauksia. Tarina ei ole ohi Empagliflozinin osalta, ja se voi olla yhtä jännittävää kuin jo suorittamamme maamerkit.

Johtopäätös

Empagliflotsiini on uusin SGLT2i-lääke, joka on osoittanut todistettuja etuja sekä hyperglykemiassa, sydän- ja verisuonitaudeissa, sydämen vajaatoiminnassa että nyt kroonisen taudin etenemisessä. Uudet EMPA-KIDNEY-tiedot osoittavat, että se tarjoaa etuja potilaille, joilla on ja ei ole diabetesta, ja sitä voidaan käyttää potilailla, joiden eGFR on jopa 20 ml/min/1,73 m2. Lääkitys vahvistetaan edelleen tärkeäksi välineeksi CKD:n etenemisen torjumiseksi sekä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden välttämiseksi ja viivästymiseksi. Haittatapahtumat näyttävät olevan minimaalisia ja ovat linjassa aiempien tutkimusten ja muiden SGLT2i-luokan lääkkeiden kanssa. Kannustamme lääkäreitä sulattamaan nämä tiedot ja harkitsemaan SGLT2i:n lisäämistä RAASiin asianmukaisilla potilailla. Lisää suuntaviivoja on odotettavissa, ja olemme rohkaisevia käyttämään kehittyneitä hoitoja, kuten empagliflotsiinia.krooninen munuaissairaus.

Tietojen paljastaminen

Dr. Colbert ilmoittaa olevansa AstraZenecan konsultti. Tohtori Lerma jakaa AstraZenecan ja Bayerin palkkiot. Tri Lerma on myös Astra Zenecan, Bayerin, Otsukan, Traveren, Viforin, Glaxo Smith Klinen ja Boehringer Ingelheimin neuvottelukunta ja/tai puhujatoimisto tutkimuksen suorittamisen aikana. Kaikki muut kirjoittajat eivät ole ilmoittaneet eturistiriitoja tässä työssä.

Viitteet

1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et ai. Kanagliflotsiini ja munuaistulokset tyypin 2 diabeteksessa ja nefropatiassa.N Engl J Med. 2019;380 (24): 2295–2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et ai. Dapagliflotsiini potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus.N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Wright EM. SGLT2-estäjät: fysiologia ja farmakologia.Munuainen. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klesen D, et ai. Na(+)-D-glukoosin rinnakkaiskuljettajien SGLT1 ja SGLT2 lokalisaatiot ihmisen munuaisissa ja SGLT1 ihmisen ohutsuolessa, maksassa, keuhkoissa ja sydämessä.Pflugers kaari. 2015;467(9):1881–1898. doi:10.1007/s00424-014-1619-7

Tukipalvelu:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop