Aiheuttavatko protonipumpun estäjät CKD:n ja CKD:n etenemisen?: PRO

Johdanto

Protonipumpun estäjät (PPI) ovat Yhdysvalloissa yleisimmin määrättyjä lääkkeitä, ja niiden käyttö on lisääntynyt viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Kolme PPI:tä on saatavana ilman reseptiä, ja luokkaa pidetään yleisesti turvallisena. PPI-käyttäjien kokonaisosuus kasvoi 6 prosentista vuosina 2002–2003 7 prosenttiin vuosina 2016–2017 (1). DOPPS-tutkimuksen (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) tiedoissa havaittiin, että 19 prosentille Yhdysvalloissa olevista dialyysipotilaista määrättiin PPI-lääkkeitä (2). Alle vuoden dialyysipotilaista 54 prosenttia sai PPI-lääkkeitä (2). Potilaat käyttävät PPI-lääkkeitä usein sopimattoman pitkään. Lee ja kollegat havaitsivat, että PPI-käytön mediaanikesto oli 120 päivää (neljännesten välinen vaihteluväli 63–273 päivää) potilailla, joilla oli kroonisen taudin vaiheet 3–4, ja 106 päivää (kvartiilivälit 56–266 päivää) potilailla, joilla oli CKD-vaihe 5 (3). Akuuttia interstitiaalista nefriittiä (AIN) on raportoitu tapaussarjassa (4). Useat väestöpohjaiset tutkimukset ovat tutkineet PPI:n käytön ja AKI:n, CKD:n tai ESKD:n välistä yhteyttä. Tässä katsauksessa tutkimme todisteita, jotka tukevat CKD-tapahtuman riskiä tai CKD:n etenemistä PPI-reseptillä.

Suurelle osalle vuoden tai vähemmän dialyysihoitoa saaneista potilaista määrättiin PPI-lääkkeitä (54 prosenttia) tai histamiini-2-reseptorin salpaajia (H2RA; 36 prosenttia) verrattuna pidempään dialyysihoidossa oleviin potilaisiin.

Klikkaa tästä ostaaksesiCistanche-lisäaineet

Kriteerit syy-assosiaatioille

Suuret havainnolliset kohorttitutkimukset ovat tärkein julkaistu tietolähde PPI-käytön ja tapauskohtaisen CKD:n, CKD:n etenemisen ja tapaturman ESKD:n välisen yhteyden tutkimiseksi. Yleistääkseen tällaisten havainnointitutkimusten löydöksiä potilaidemme hoitoon lääkäreiden tulee harkita Bradford–Hill-kriteereitä syy-yhteyteen (5). Havainnointitutkimuksista saaduilla tiedoilla tulee olla sisäistä validiteettia, eikä niissä saa olla harhaa. Tyypillisiä harhan lähteitä näissä tutkimuksissa ovat (1) tietoharha, joka johtuu tuntemattomasta lääkealtistuksesta tai munuaisten toiminnan mittaustiheydestä, ja (2) kilpailevista riskeistä johtuva hämmentävä vaikutus. Kriteerit, kuten ajallisuus, biologinen uskottavuus, yhteyden johdonmukaisuus ja todisteet annos-vaste-vaikutuksesta tukevat syy-yhteyden osoittamista (5).

Herba Cistanche ja Cistanche-uute

Väestöpohjaiset tutkimukset

Lazarus ja kollegat arvioivat CKD-tapahtumien määrän diagnostisen koodauksen perusteella 10 482 osallistujalla, jotka olivat iältään 45–64 vuotta ja joiden eGFR oli 0,60 ml/min/1,73 m2 yhteisöissä ateroskleroosiriskin kohortista, jotka ilmoittivat käyttävänsä PPI-lääkkeitä tai H2RA:ta ( 6). He havaitsivat, että CKD-tapausten määrä oli 14,2/1000 henkilötyövuotta PPI-käyttäjillä ja 10,7/1000 henkilötyövuotta H2RA-käyttäjillä (6). Kirjoittajat toistivat Geisinger Health Systemin löydökset 248 751 avohoitopotilaalla, joiden avohoidon eGFR oli 60 ml/min per 1,73 m2. Tässä kirjoittajat määrittelivät CKD:n GFR-kriteereillä (eli 60 ml/min per 1,73 m2) ja havaitsivat, että CKD-tapausten määrä oli 20,1/1000 henkilötyövuotta PPI:ssä verrattuna 18,3/1000 henkilötyövuotta H2RA-käyttäjillä (6). . PPI-käyttäjien 10-vuoden riski sairastua krooniseen munuaisiin todettiin 3 prosenttia (taulukko 1) (6).

Xie ja kollegat arvioivat CKD-tapausten määrän (määritelty eGFR-kriteereillä) PPI- (N5173 321), H2RA (N520 270) ja kontrolli (N5173 321) kohortteissa Veterans Affairs Health Systemistä (7). Kirjoittajat käyttivät ryhmien taipumuspisteiden täsmäämistä ja suorittivat herkkyysanalyysejä, kontrolloivat eGFR-mittausten määrää koehenkilöä kohden, virtsan albumiini-kreatiniinisuhdetta, seerumin bikarbonaattia ja ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden, angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjien tai angiotensiinin käyttöä. reseptorin salpaajat. He osoittivat, että PPI-käyttäjien riskisuhde (HR) oli 1,28 (95 prosentin luottamusväli [CI], 1,23 - 1,34) CKD-tapahtuman osalta, ja laskettava riski oli 1 prosentti , mikä osoitettiin johdonmukaisesti jopa taipumussovituksen jälkeen (taulukko 1) (7). ESKD:n riski tai eGFR:n 0,50 prosentin lasku oli kohonnut potilailla, joita hoidettiin PPI-lääkkeillä (HR51,47; 95 prosentin luottamusväli, 1,38–1,57). Kirjoittajat dokumentoivat porrastetun yhteyden munuaishaitallisten tulosten ja pidemmän PPI-käytön välillä (eli 0,30 päivää verrattuna 30 päivään) (7).

Arvioidakseen CKD-kehityksen mekanismia PPI-lääkkeistä edelleen, Xie ja kollegat arvioivat, moduloiko AKI-hoitoon puuttuminen CKD-riskiä PPI-lääkkeiden käytön yhteydessä. Tapaturman PPI-käyttäjillä oli lisääntynyt riski sairastua CKD:hen (1,26; 95 prosenttia CI, 1,20 - 1,33), eGFR:n lasku 0,30 prosenttia (1,22; 95 prosenttia CI, 1,16 - 1,28) ja ESKD tai eGFR:n lasku 0,50 prosenttia (1,30; 95 prosentin CI, 1,15 - 1,48) (taulukko 1) (8). AKI:n välittämän PPI-vaikutuksen osuus oli 45 prosenttia , 46 prosenttia ja 47 prosenttia CKD:ssä eGFR:n laskun ollessa 0,30 prosenttia ja ESKD:n 0,50 prosentin laskun eGFR:ssä, vastaavasti (8). Kirjoittajat osoittivat, että PPI:n käyttö liittyi lisääntyneeseen krooniseen munuaistautiin liittyvien tulosten riskiin, vaikka väliin tulevaa AKI:ta ei olisikaan (8).

Käytimme markkinoille tulon jälkeisiä seurantatietoja Food and Drug Administrationin (FDA) haittatapahtumien raportointitietokannasta arvioidaksemme PPI- ja H2RA-käyttäjillä raportoitujen munuaisiin liittyvien haittatapahtumien riskiä. Yhteensä 42 537 PPI-raporttia ja 8 309 H2RA-raporttia käytettiin arvioimaan raportoitujen todennäköisyyssuhteiden (ROR) munuaisiin liittyvien haittatapahtumien osalta (9). CKD:n tuloksen vastaava ROR oli 28,4 (95 prosentin luottamusväli, 12,7 - 63,5), ja suurin riski liittyi omepratsoliin (ROR518,1; 95 prosentin luottamusväli, 7,9 - 41), esomepratsoliin (ROR529,9; 95). prosenttia CI, 13 - 67) ja lansopratsoli (ROR5154,9; 95 prosenttia CI, 49 - 490) (taulukko 1) (9). Nämä suuret ROR-arvot olivat tilastollisesti merkitseviä yleisesti käytettyjen 95 prosentin CI-alueiden ja äärettömän pienten P-arvojen mukaan.

Cistanche tubulosa

Jäljelle jäävä avainkysymys on, mikä on kroonisen taudin etenemisen riski CKD-potilailla. Cholin ja kollegat arvioivat kroonisen taudin etenemisen riskiä kroonista munuaista sairastavilla potilailla käyttämällä sähköisiä terveystietoja. He arvioivat kuolemanriskin, ESKD:n ja kuoleman kilpailevana riskinä ja kuoleman ESKD:n kanssa kilpailevana riskinä potilailla, jotka eivät saaneet antasidihoitoa (N515 961), PPI-käyttäjillä (N58646) tai H2RA-käyttäjillä (N5848) (1{). {17}}). Neljän vuoden kuluttua ESKD:n kumulatiivinen ilmaantuvuus ja kuolema kilpailevana riskinä ei ollut tilastollisesti erilainen ryhmien välillä (PPI-käyttäjät: 2 prosenttia [95 prosenttia CI, 1,7 - 2,4]; H2RA-käyttäjät: 1,5 prosenttia [95 prosenttia CI, 0,8 - 2,8 ] ja ei lääkkeiden käyttöä: 2 prosenttia [95 prosenttia CI, 1,4–1,9]; P50,22) (10). Kuoleman kumulatiivinen ilmaantuvuus ESKD:n kanssa kilpailevana riskinä ei myöskään eronnut tilastollisesti ryhmien välillä.

Toisin kuin nämä havainnot, Grant ja kollegat havaitsivat lisääntyneen kroonisen taudin etenemisen riskin PPI-käyttäjien keskuudessa. He suorittivat retrospektiivisen havainnointitutkimuksen 3 824 kroonista munuaistautia sairastavalla potilaalla nefrologin hoidossa ja joista 1 195:lle määrättiin PPI. Hän arvioi vakavien munuaisiin liittyvien haittavaikutusten riskiä (eli seerumin kreatiniinin tai ESKD:n kaksinkertaistuminen) ja kuoleman. kilpaileva riski (11). PPI:n käyttö yhdistettiin suurempaan kroonisen taudin etenemisriskiin (HR51,13; 95 prosentin luottamusväli, 1,02–1,25, P50,02) syyspesifisessä HR-riskianalyysissä, joka otettiin huomioon verenpaineen, eGFR:n, proteinurian ja muun sairauden yhteydessä. sydämen vajaatoiminta ja diabetes (taulukko 1) (11).

Nämä havaintotutkimukset näyttävät olevan johdonmukaisia ​​ja riittäviä syy-yhteyden määrittämiseen. Tutkimuksissa käytettiin vertailulääkkeitä, kuten H2RA-lääkkeitä, jotka hallitsevat hämmentäviä tekijöitä lääkeaiheeseen perustuen, otettiin huomioon tapahtumien ajallinen järjestys altistumiskriteerien huolellisessa määrittelyssä, osoittivat riskigradientin pidemmillä altistuksilla ja otettiin huomioon kilpailevat riskit. tai hämmentäviä. Lisäksi yhdistystä on toistettu johdonmukaisesti useissa suurissa tutkimuksissa. Vamman biologista mekanismia ei kuitenkaan ole vielä täysin tunnistettu, koska vamman reittejä selventäviä kokeellisia tutkimuksia on vaikea suorittaa vamman kroonisuuden vuoksi. Xie ja kollegat ovat osoittaneet, että väliin tuleva AKI tai AIN aiheutti noin 46 prosenttia tapauksista CKD:stä ja CKD:n etenemisestä, mikä viittaa lisäreittejä PPI:hen liittyvään krooniseen munuaisvaurioon (8, 12). FDA:n mukaan magnesium-, kalsium-, kalium- ja natriumpitoisuudet ovat vähentyneet (10), kun taas lääkärit viittaavat erityisesti hypomagnesemiaan, joka on hyvin dokumentoitu PPI:n käyttöön liittyvä haittatapahtuma (13) ja saattaa vaikuttaa kroonisen taudin etenemiseen. (14).

Cistanche jauhe

Johtopäätös

Suuret havaintotutkimukset osoittavat johdonmukaisesti pientä absoluuttista riskiä sairastua CKD:hen, CKD:n etenemiseen ja sattumanvaraiseen ESKD:hen potilailla, joille on määrätty PPI-lääkkeitä. Nämä riskit ansaitsevat huolellisen harkinnan hoidon indikaatioiden ja käytön keston suhteen tavoitteena vähentäminen riskin minimoimiseksi.

Viitteet

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Kansalliset suuntaukset reseptimääräisten protonipumpun estäjien käytössä ja kuluissa Yhdysvalloissa vuosina 2002–2017 [julkaistu verkossa ennen painoa 22. lokakuuta 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87–94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, vanhin SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: Suuret vaihtelut hemodialyysipotilaiden maha-suolikanavan lääkemääräyksissä kolmella mantereella: The Dialysis Tulosten ja käytännön mallien tutkimus (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: Kroonista munuaissairauspotilaat (CKD) altistuvat enemmän protonipumpun estäjille (PPI) verrattuna muihin potilaisiin. - Krooninen munuaistautipotilaat [julkaistu korjaus löytyy julkaisusta PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: Protonipumpun estäjät ja akuutti interstitiaalinen nefriitti: Raportti ja analyysi 15 tapauksesta. Nephrology (Carlton) 11: 381–385, 2006

5. Hill AB: Ympäristö ja sairaudet: yhteys vai syy-yhteys? Proc R Soc Med 58: 295-300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: Protonipumpun estäjien käyttö ja kroonisen munuaissairauden riski. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: Protonipumpun estäjät ja CKD:n ja etenemisen ESRD:hen riski. J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: Pitkäaikaiset munuaistulokset protonipumpun estäjien käyttäjien keskuudessa ilman väliin tulevaa akuuttia munuaisvauriota. Kidney Int 91: 1482–1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: Protonipumpun estäjien markkinoille tulon jälkeisten turvallisuustietojen analyysi paljastaa lisääntyneen taipumuksen munuaisvaurioihin, elektrolyyttihäiriöihin ja munuaiskivitautiin. Sci Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: Protonipumpun estäjä vs. H2-reseptorisalpaajan käyttö ja CKD:n etenemisen kokonaisriski. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: Protonipumpun estäjien käyttö ja eteneminen merkittäviin munuaishaitallisiin tapahtumiin: Kilpaileva riskianalyysi. QJM 112: 835–840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: Protonipumpun estäjät ja munuaiset: Nykyisten todisteiden vaikutukset kliiniseen käytäntöön ja milloin ja miten määrätä. Am J Kidney Dis 75: 497–507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: Yhteys protonipumpun estäjien käytön ja hypomagnesemiariskin välillä: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: Hypomagnesemia tyypin 2 diabeettisessa nefropatiassa: uusi lopun ennustaja -vaiheen munuaissairaus. Diabetes Care 35: 1591–1597, 2012

Linda Awdishu ja Ruben Abagyan