Differentiaaliset VHL-mutaatiomallit kahdenvälisessä kirkassoluisessa RCC:ssä erottavat toisistaan ​​riippumattomat primaariset kasvaimet ja kontralateraaliset metastaattiset sairaudet

Tavoite

Sen arvioimiseksi, voidaanko VHL-mutaatioanalyysillä erottaa kahdenväliset, multifokaaliset selkeäsoluiset munuaissyöpäpotilaat (ccRCC) tapauksiksi, jotka edustavat joko useita itsenäisesti syntyneitä primaarisia kasvaimia tai yhtä primaarista kasvainta, joka on levinnyt ipsilateraalisesti sekä vastakkaiseen munuaiseen. Munuaissyövän multifokaalisuuden luonne tunnettujen perinnöllisten oireyhtymien ulkopuolella on toistaiseksi huonosti ymmärretty.

Materiaalit ja menetelmät

DNA:ta useista kasvaimista potilasta kohti arvioitiin somaattisen VHL-geenimutaation ja hypermetylaation suhteen. Osa kasvaimista, joilla oli yhteisiä VHL-mutaatioita, analysoitiin kohdistetuilla seuraavan sukupolven sekvensointimäärityksillä.

Tulokset

Tämä kohortti sisälsi 5 potilasta, joilla oli useita kasvaimia, joilla oli yhteinen somaattinen VHL-mutaatio, joka oli sopusoinnussa metastaattisen leviämisen kanssa, mukaan lukien kontralateraaliseen munuaiseen. Useissa tapauksissa tämä vahvistettiin ylimääräisillä yhteisillä somaattisilla mutaatioilla ccRCC:hen liittyvissä geeneissä. Sitä vastoin loput 14 potilasta, joilla oli useita kasvaimia, osoittivat ainutlaatuisia, jakamattomia VHL-muutoksia jokaisessa analysoidussa kasvaimessa, mikä on yhdenmukainen itsenäisesti syntyneiden munuaiskasvainten kanssa. Yksikään näistä jälkimmäisistä potilaista ei osoittanut mitään merkkejä paikallisesta leviämisestä tai etäpesäkkeistä.

Johtopäätös

VHL-muutosten kirjo arvioiduissa kahdenvälisissä, multifokaalisissa ccRCC-kasvaimissa yhdestä potilaasta voi erottaa useiden itsenäisten kasvainten kasvun ja metastaasin. Tämä voidaan tehdä tällä hetkellä saatavilla olevilla kliinisillä geneettisillä testeillä, ja se parantaa potilaan diagnoosin ja ennusteen tarkkuutta sekä antaa asianmukaista hallintaa.

Napsauta tästä saadaksesiCistanchen edut

Johdanto

Kirkassoluinen munuaissolusyöpä (ccRCC) on yleisin munuaissyövän tyyppi, ja se on 75 prosenttia tapauksista. ccRCC-potilaiden ennuste ja hoito riippuvat kliinisestä vaiheesta. Jos sairaus havaitaan varhain ja se sijoittuu edelleen munuaiseen, kirurgiseen resektioon liittyy 95 prosentin 5-10-vuoden eloonjäämisaste. Jos kasvain on kuitenkin levinnyt paikallisesti tai systeemisesti, 5-vuoden eloonjäämisaste putoaa 67 prosenttiin tai 12 prosenttiin. Kirkkaiden solujen RCC:lle on useimmiten tunnusomaista von-Hippel Lindaun kasvainsuppressorigeenin, VHL:n, kaksialleelinen menetys. Mekaanisesti tämä saavutetaan menettämällä yksi kopio kromosomista 3p, mukaan lukien VHL:ää koodaava alue, yhdessä VHL:n toisen kopion mutaation tai promoottorin hypermetylaation kanssa. Somaattisia VHL-geenimuutoksia havaitaan noin 90 prosentissa satunnaisista ccRCC:istä, geenimutaatioita havaitaan yli 80 prosentissa ccRCC:istä ja CpG-saaripromoottorin hypermetylaatiota havaitaan noin 8 prosentissa ccRCC:istä.

Vaikka suurimmassa osassa satunnaisia ​​ccRCC-tapauksia on vain yksi vaurio yhdessä munuaisessa, osalla on useita vaurioita yhdessä tai molemmissa munuaisissa. Näillä potilailla on bilateral multifocal (BMF) ccRCC, ja näiden useiden kasvainten luonne voi vaikuttaa diagnoosiin ja potilaan hoitoon. Esitys voi edustaa yksittäistä primaarista kasvainta, joka on levinnyt ipsilateraaliseen munuaiseen tai joka on metastasoitunut kontralateraaliseen munuaiseen. Useat tutkimukset ovat tutkineet multifokaalisen ccRCC:n tapauksia vertaamalla joko 3p-häviön astetta tai kromosomaalisten muutosten kirjoa kasvainten välillä samassa potilaassa osoittaakseen, että niillä on yhteinen klooninen alkuperä, joka on sopusoinnussa metastaattisen leviämisen kanssa tai että jokainen kasvain edustaa itsenäisesti syntyvää tapahtumaa. . Tämä herkkyys voi johtua ympäristövaikutuksista, kuten altistumisesta trikloorietyleenille (TCE), tai johtuen ituradan geneettisestä muutoksesta. Tunnettu syy bilateraaliseen multifokaaliseen munuaissyöpään on RCC-alttiusgeenin, kuten VHL, MET, BAP1 tai FLCN, ituradan mutaatio, joka liittyy perinnölliseen kasvainalttiusoireyhtymään. Yleisin näistä on von Hippel-Lindaun (VHL) tauti, joka johtuu VHL-geenin ituradan muutoksesta, mikä johtaa alttiuteen kahdenväliselle multifokaaliselle ccRCC:lle. Vaikka joillakin BMF ccRCC -potilailla on VHL-oireyhtymä, monilla potilailla, joilla on multifokaalinen bilateraalinen sairaus, ei ole diagnosoitua RCC-alttiusoireyhtymää.

Metastaattisen tai itsenäisesti syntyvän taudin välisen eron arvioiminen on mahdollista kasvainten geneettisellä analyysillä joko yhteisten yhteisten geneettisten muutosten tunnistamiseksi etäpesäkkeiden tapauksessa tai erilaisten vaihtelevien geneettisten muutosten tunnistamiseksi itsenäisten tapahtumien tapauksessa. Näiden kahden kliinisen muodon erottaminen toisistaan ​​on ratkaisevan tärkeää potilaan asianmukaisen hoidon kannalta. Jos etäpesäkkeitä on esiintynyt, potilasta todennäköisesti hoidetaan systeemisen sairauden vuoksi. Sitä vastoin, jos kaikki kasvaimet olisivat useita riippumattomia tapahtumia munuaisessa (munuaisissa), potilasta todennäköisesti hoidettaisiin paikallisen sairauden varalta ja tutkittaisiin ituradan geneettisten häiriöiden varalta. Myös mahdollisesti riskiryhmään kuuluvien perheenjäsenten seulonta harkittaisiin.

Tässä tutkimuksessa käytimme VHL-geenimutaatioanalyysiä ccRCC:ssä geneettisenä markkerina vertaillaksemme kunkin potilaan kasvaimia kahdenvälisten multifokaalisten ccRCC-potilaiden kohortissa, joilla ei ollut tunnettua ituradan geneettistä muutosta. Kaksi potilaspopulaatiota tunnistettiin: ne, joilla oli itsenäisesti syntyviä kasvaimia, ja ne, joilla oli etäpesäkkeitä vastakkaiseen munuaiseen.

Cistanche-efektit

Materiaalit ja menetelmät

1. Potilaat

Potilaita nähtiin National Cancer Instituten (NCI) urologisessa onkologian haarassa (UOB), National Institutes of Health (NIH) kliinistä arviointia varten. Potilaiden katsottiin olevan suvussa, jos heillä on vähintään yksi ensimmäisen tai toisen asteen sukulainen, jolla on ollut selkeä solujen RCC, ja varhainen puhkeaminen, jos heillä oli diagnosoitu 46-vuotiaana tai sitä nuorempi. Tämän tutkimuksen hyväksyi National Cancer Instituten Institutional Review Board, ja kaikki potilaat antoivat kirjallisen tietoisen suostumuksen urologisen onkologian haaran protokollista. Kaikille potilaille annettiin laboratorion määrittämä tunnistamaton 6-numeroinen numero sisäistä viittausta varten.

2. PCR ja DNA-sekvensointi

DNA uutettiin verestä ja kasvainkudoksesta käyttämällä Promega Maxwell 16 Blood and Tissue DNA Purification Kits -välinettä (Promega, WI). DNA-sekvensointi suoritettiin PCR:llä käyttäen Qiagen Taq PCR Core Kit -sarjaa (Qiagen, MD) valmistajan ohjeiden mukaisesti, mitä seurasi kaksisuuntainen sekvensointi Big Dye Terminator v.1.1 Cycle Sequencing Kit -sarjalla (Applied Biosystems, CA) valmistajan ohjeiden mukaisesti. ja ajetaan ABI 3130xl- tai 3730 Genetic Analyzer -laitteella (Applied Biosystems, CA). Sanger-sekvensointi suoritettiin CCR Genomics Core -keskuksessa National Cancer Institutessa, NIH, Bethesda, MD 20892. Forward- ja reverse-sekvenssit arvioitiin käyttämällä Sequencher 5.0.1:tä (Genecodes, MI).

3. DNA-metylaatioanalyysi

DNA:t altistettiin bisulfiittikäsittelylle käyttämällä Qiagen EpiTect Bisulfite Kit -sarjaa (Qiagen, MD) valmistajan ohjeiden mukaisesti. Suunniteltiin kaksi alukeparia, jotka kykenisivät pariutumaan sekä metyloituneen että metyloitumattoman/bisulfiitilla muunnetun DNA:n kanssa VHL-promoottorin läheisyydessä. PCR suoritettiin kuten edellä ulompien alukkeiden kanssa, mitä seurasi toinen PCR-kierros sisäisillä alukkeilla, ja tuotteille suoritettiin kaksisuuntainen sekvensointi kuten edellä.

4. Oncomine ja TruSight Oncology 500 -analyysi

Valitut kasvaimet kliinisesti indikoiduista leikkauksista valittiin analysoitavaksi Oncomine Comprehensive Assay v3:lla (ThermoFisher, MA) tai uudemmalla, TruSight Oncology 500:lla (Illumina, CA), seuraavan sukupolven sekvensointimäärityksillä, jotka pystyvät havaitsemaan yksittäisiä nukleotidivaihteluita, kopiomäärävaihteluita, geenifuusioita ja indelsejä 161 - 523 syöpää aiheuttavasta geenistä, vastaavasti. Formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut näytteet käsitteli NCI:n patologian laboratorion molekyylidiagnostiikkaosasto.

Standardoitu Cistanche

Keskustelu

Kyky karakterisoida paremmin potilaita, joilla on kahdenväliset multifokaaliset munuaiskasvaimet, mahdollistaa paremman potilaan hallinnan ja voi johtaa uusiin näkemyksiin selväsoluisen munuaissolusyövän geneettisestä luonteesta. Yleensä kahdenvälisen multifokaalisen ccRCC:n kehityksestä tiedetään suhteellisen vähän. Kahdenvälisten ja/tai multifokaalisten RCC:iden esiintymistiheys joko ilmaantuessa tai vuoden sisällä alkuperäisestä kasvaimen löydöstä on suhteellisen alhainen, ja raportoitu esiintymistiheys vaihtelee suuresti 0,8 prosentista 5,4 prosenttiin. Lisätutkimuksia suuremmista kohortteista yleisillä diagnostisilla kriteereillä tarvitaan BMF ccRCC:n tarkan esiintymistiheyden varmistamiseksi. Wiklund ym. raportoivat, että BMF RCC on yleisempää nuoremmilla potilailla, ja Syed et al osoittivat lisääntyneen ilmaantuvuuden pidemmällä seurannalla. Muutamat tutkimukset ovat tutkineet, edustaako multifokaalinen RCC paikallista etäpesäkettä tai itsenäisesti syntyviä tapahtumia, vertaamalla joko 3p-häviön astetta tai kromosomimuutosten kirjoa kasvainten välillä saman potilaan sisällä. Miyake et al ja Junker et al osoittivat molemmilla yhteisiä kromosomin 3p katoamisen tai kromosomimuutoksia kasvainten välillä samassa potilaassa metastaattisen leviämisen kanssa, kun taas Ji ym. osoittivat eriasteisia 3p:n menetyksiä kahdelta eri potilaalta saatujen kasvaimien välillä, mikä vastaa itsenäisesti syntyviä kasvaimia. kasvaimia molemmissa tapauksissa. Muutamat tapausraportit osoittavat etäpesäkkeiden leviämisen yhdestä munuaisesta kontralateraaliseen munuaiseen, lisämunuaiseen tai munuaisen alueelle.

Tässä tutkimuksessa kaikille potilaille kehittyi kasvaimia molemmissa munuaisissa. Metakroninen sairaus oli yleisempi (4/5; 80 prosenttia) ryhmässä, jossa todettiin kontralateraalisia etäpesäkkeitä kuin niissä, joissa kasvaimet kasvoivat itsenäisesti (3/14; 21 prosenttia), mutta sekä synkroninen että metakroninen kontralateraalinen sairaus havaittiin molemmissa kohortteissa. . Kunkin potilaan kasvaimien VHL-mutaatiomallin analyysi mahdollisti kaikkien potilaiden nimeämisen joko huolestuneeksi metastaattisesta sairaudesta tai paikallisista kahdenvälisistä munuaiskaumoreista, jotka ovat todennäköisesti syntyneet itsenäisesti. Potilailla, joilla oli metastaattinen sairaus, oli yhteinen VHL-muutos kaikissa kasvaimissa, kun taas potilailla, joilla oli itsenäisesti syntyneitä munuaiskasvaimia, oli erilaisia ​​VHL-muutoksia eri kasvaimissa.

Potilaat, joilla oli yhteinen VHL-mutaatio useissa munuaiskasvaimissa, saattoivat johtua ituradan mosaiikkimutaatioista eikä etäpesäkkeistä. Tässä tapauksessa ituradan mutaatio voi esiintyä vain munuaissoluissa tai jopa murto-osassa munuaissoluista, mutta sitä ei esiinny verikokeessa arvioiduissa valkosoluissa tai poskipuikon poskisoluissa. Potilas näyttäisi olevan ituradan negatiivinen standarditesteissä, mutta sillä voi olla sama VHL-mutaatio useissa itsenäisesti syntyneissä kasvaimissa. Tämä periaate on äskettäin osoitettu Wilms-kasvainpotilailla, joilla oli varhaisessa kehitysvaiheessa mutaatioita, jotka johtivat kahdenvälisiin multifokaalisiin kasvaimiin, joilla oli yhteinen kuljettajamutaatio. Tärkeää on, että myös osoitettiin, että tässä skenaariossa itsenäiset kasvaimet kehittäisivät ainutlaatuisia lisämutaatioita kasvaimen kehittyessä. Yleisesti ottaen mosaiikki on harvinainen tapahtuma ja epätodennäköinen tässä tutkimuksessa, sillä kolmella potilaalla ilmeni kasvaimia, joissa oli yhteisiä lisäsomaattisia geenimutaatioita (MTOR ja ARID1A potilaalle 3; PBRM1, SETD2 ja NFE2L2 potilaalle 4; PBRM1 ja KDM5C potilaalle 5). voidaan jakaa vain etäpesäkkeiden eikä mosaiikismin vuoksi. Lisäksi kahdelle potilaalle, joilla oli yhteisiä VHL-mutaatioita (potilaat 2 ja 3), suoritettiin myös sekvensointi viereiselle normaalille munuaiskudokselle, joka ei osoittanut merkkejä VHL-mutaatiosta. Lopuksi neljälle viidestä potilaasta (potilaat 1–4) kehittyi etäpesäkkeitä munuaisten ulkopuolelle

On huomattava, että potilas 5 ei ole vielä osoittanut todisteita etäpesäkkeistä. Vaikka hänen suurin kasvaimensa oli 4,8 cm ja hänen voidaan katsoa olevan suurempi riski metastaattisten leviämisen suhteen, havainto, että hänen kaikki 7 hänen äskettäin resektoidusta kasvaimesta on yhteisiä VHL-mutaatioita ja useimmilla PBRM1- ja KDM5C-mutaatioita, nostaa epäilyn kaukaisista etäpesäkkeistä vieläkin korkeammalle. Tämän seurauksena tätä potilasta seurataan jatkossa erityisen huolellisesti ja tarkasti.

Cistanche-pillerit ja kuiva Cistanche

Potilaat, joilla oli itsenäisesti syntyviä munuaiskasvaimia, osoittivat rikastumista sekä munuaissyövän suvussa että varhaisessa vaiheessa alkaneessa sairaudessa, jotka molemmat ovat osoittimia perinnöllisistä ituradan muutoksista. Kaikilla potilailla oli negatiivinen seulonta tunnettujen munuaissyövän geenien patogeenisten muunnelmien suhteen, mikä viittaa siihen, että vaihtoehtoisia tuntemattomia geneettisiä syitä saattaa olla läsnä. Sukulinjan translokaation, johon liittyy kromosomi 3p, on myös osoitettu lisäävän ccRCC:n riskiä, ​​ja se liittyy kahdenväliseen multifokaaliseen sairauteen. Translokaatioita ei voida havaita kohdistetuilla geeniryhmillä, ja ne vaativat karyotyyppianalyysin. Siten potilailta, joilla on itsenäisesti syntyviä munuaiskasvaimia, jotka eivät sisällä mutaatioita tunnetuissa RCC-herkkyysgeeneissä, tulisi myös seuloa kromosomin 3p translokaatioiden varalta. Karyotyyppianalyysi oli saatavilla 12:lle 14:stä potilaasta, joilla oli itsenäisesti syntyneitä munuaiskaumoreita tässä tutkimuksessa, mutta merkityksellisiä translokaatioita ei havaittu. Näiden potilaiden lisäarviointi ituradan lisämuutosten varalta voisi tunnistaa uusia RCC-herkkyysgeenejä, ja VHL-mutaatiospektrianalyysi mahdollistaa näiden potilaiden valinnan.

On yhä yleisempää suorittaa kohdennettuja syöpägeenimutaatioanalyysiä potilaiden kasvaimille tai biopsioille, ja nämä analyysit sisältävät usein VHL-geenin sekä muita ccRCC:hen liittyviä geenejä, kuten PBRM1, BAP1, SETD2 ja ARID1A. Tästä syystä kahdenvälisten munuaismassojen rutiininomaiset bilateraaliset biopsiat voivat tarjota helpon ja tehokkaan menetelmän kontralateraalisten etäpesäkkeiden ja itsenäisesti syntyvien multifokaalisten kasvainten erottamiseksi, toisin kuin aiemmin tehdyt kromosomimuutoksiin perustuvat analyysit, jotka mahdollistavat lisävarmistuksen potilailla, joilla on metastaattinen sairaus. Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet ccRCC:ssä esiintyvää intratumoraalista heterogeenisuutta, ja tämä voi hämmentää biopsia-analyysiä, koska näytealueelta saattaa puuttua mutaatio, joka esiintyy vain joillakin kasvaimen alueilla ja antaa epätarkkoja tuloksia. VHL-mutaation arvioinnin etuna on, että sitä esiintyy useimmissa ccRCC:issä ja se on varhainen truncal-mutaatio, joka olisi läsnä koko kasvaimessa, joten biopsioiden tulisi olla lähes aina informatiivisia.

On tärkeää pystyä erottamaan potilaat, joilla on joko etäpesäkkeitä tai paikallisia itsenäisesti syntyviä munuaiskaumoreita, että niitä hoidettaisiin eri tavalla ja niillä olisi mahdollisesti selvästi erilaiset tulokset. Vaikka todisteet munuaisen ulkopuolisista etäpesäkkeistä ovat vakuuttavia, BMF ccRCC:tä sairastavien potilaiden kuvantaminen ei mahdollista tarkkaa määritystä. Tässä tutkimuksessa tätä ongelmaa havainnollistavat parhaiten potilaat 4, 9 ja 19, koska kaikilla kolmella oli kahdenvälinen sairaus, jossa oli suuri kasvain yhdessä munuaisessa ja pienempi kasvain tai kasvaimet vastakkaisessa munuaisessa eikä synkronisia todisteita leesioista munuainen. Ilman VHL-mutaatioanalyysiä ainoa havaittavissa oleva piirre on, että potilaalla 19 puhkesi nuorimmin 36-vuotiaana ja potilaalla 9 viimeksi 62-vuotiaana. VHL-mutaatiospektrin arviointi osoitti, että sekä potilailla 9 että 19 oli erilaisia ​​VHL-muutoksia eri kasvaimia, jotka ovat yhdenmukaisia ​​itsenäisesti syntyneiden munuaiskaumorien kanssa. Päinvastoin, potilaalla 3 oli sama yhteinen VHL-mutaatio kaikissa kasvaimissa, jotka olivat yhdenmukaisia ​​yhteisen alkuperän ja kontralateraalisen metastaasin kanssa. Tätä tuki yhteisten lisäsomaattisten mutaatioiden yhteinen läsnäolo MTOR:ssa ja ARID1A:ssa kaikissa potilaan 3 kasvaimissa. Siten potilaita 9 ja 19 voitaisiin hoitaa kirurgisella kasvainten poistolla ja rutiininomaisella seurannalla, kun taas potilasta 3 voitaisiin hoitaa systeemisillä hoidoilla, jotka sopivat potilaalle, jolla on metastaattinen sairaus.

Yhteenvetona voidaan todeta, että BMF ccRCC:n VHL-muutoksen analyysi voi auttaa erottamaan vastakkaiset metastaattiset munuaiskasvaimet paikallisista, itsenäisesti syntyvistä munuaiskaumoreista, ja tätä voidaan käyttää vaikuttamaan potilaan hoitoon ja lopputulokseen.

Viitteet

1. Linehan WM, Walther MM, Zbar B. Munuaissyövän geneettinen perusta. J Urol. 2003;170(6 Pt 1):2163–2172.

2. Chin AI, Lam JS, Figlin RA, Belldegrun AS. Valvontastrategiat munuaissyöpäpotilaille nefrektomian jälkeen. Pastori Urol. 2006; 8:1–7.

3. Shao N, Wan F, Abudurexiti M, Wang J, Zhu Y, Ye D. Munuaissolukarsinooman kuolinsyyt ja ehdollinen selviytyminen. Edessä Oncol. 2019; 9:591.

4. Gnarra JR, Tory K, Weng Y, et ai. VHL-kasvainsuppressorigeenin mutaatiot munuaiskarsinoomassa. Nat Genet. 1994; 7:85–90.

5. Nickerson ML, Jaeger E, Shi Y, et ai. Parannettu von Hippel-Lindau -geenimuutosten tunnistaminen selkeäsoluisissa munuaiskasvaimissa. Clin Cancer Res. 2008;14:4726–4734.

6. Syövän genomin atlastutkimus n. selkeän solun munuaissolusyövän kattava molekyylikarsinooma. Luonto. 2013; 499:43–49.

7. Zbar B, Brauch H, Talmadge C, Linehan M. Locien alleelien menetys kromosomin 3 lyhyessä haarassa munuaissolukarsinoomassa. Luonto. 1987; 327:721-724.

8. Ricketts CJ, Linehan WM. Monialueellinen sekvensointi selvittää selkeän solun munuaissolusyövän kehittymistä. Cell. 2018; 173:540–542.

9. Syed JS, Nguyen KA, Holford TR, Hofmann JN, Shuch B. Metakroonisen bilateraalisen munuaissyövän riskitekijät: Valvonta, epidemiologia ja tulosanalyysi. Syöpä. 2019; 125:232–238.

10. Crispen PL, Lohse CM, Blute ML. Multifokaalinen munuaissolukarsinooma: kasvainten kliiniset ominaisuudet ja tulokset

11. Wiklund F, Tretli S, Choueiri TK, Signoretti S, Fall K, HO Adami. Kahdenvälisen munuaissyövän riski. J Clin Oncol. 2009;27:3737–3741.

12. Ji Z, Zhao J, Zhao T, Han Y, Zhang Y, Ye H. Itsenäinen kasvaimen alkuperä kahdessa synkronisen kahdenvälisen kirkassoluisen munuaissolukarsinooman tapauksessa. Sci Rep. 2016; 6:29267.

13. Miyake H, Nakamura H, Hara I, et ai. Multifokaalinen munuaissolusyöpä: todiste yhteisestä klonaalisesta alkuperästä. Clin Cancer Res. 1998;4:2491–2494.

14. Junker K, Thrum K, Schlichter A, Muller G, Hindermann W, Schubert J. Multifokaalisen munuaissolukarsinooman klonaalinen alkuperä määritettynä mikrosatelliittianalyysillä. Urologian lehti. 2002;168:2632–2636.

15. Wells GM, Schroth W, Brauch H, Ross EA. Kahdenvälinen munuaissolusyöpä, joka liittyy hankittuun VHL-mutaatioon ja pitkäaikaiseen trikloorietyleenialtistukseen. Clin Nephrol. 2009;71:708–713.

16. Linehan WM. Kahdenvälisen munuaissyövän geneettinen perusta: vaikutukset arviointiin ja hoitoon. J Clin Oncol. 2009;27:3731–3733.

17. Linehan WM, Srinivasan R, Schmidt LS. Munuaissyövän geneettinen perusta: aineenvaihduntasairaus. Nat Rev Urol. 2010; 7:277–285.

18. Linehan WM, Ricketts CJ. Munuaissyövän metabolinen perusta. Semin Cancer Biol. 2013;23:46–55.

19. Latif F, Tory K, Gnarra J, et ai. Von Hippel-Lindaun taudin kasvainsuppressorigeenin tunnistaminen. Tiede. 1993; 260:1317–1320.

20. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, Patronas NJ, Linehan WM, Zbar B. von Hippel-Lindaun tauti: geneettiset, kliiniset ja kuvantamisominaisuudet. Radiologia. 1995; 194:629–642.

21. Kechrid M, Malik GH, Al-Mohaya S, et ai. Kontralateraalisen munuaisen munuaissyöpä ja sappirakon toissijainen syöpä kahdeksan vuotta nefrektomian jälkeen. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000; 11:587–592.

22. Wang K, Wang J, Sun JI, et ai. Munuaissyöpä, jossa on metakroninen etäpesäke kontralateraaliseen lisämunuaiseen ja virtsarakkoon: Tapausraportti. Oncol Lett. 2015; 10:2749–2752.

23. Ahmed HK, Bapir R, Abdula GF, Hassan KMS, Ali RM, Salih MA. Munuaissolusyövän yksittäinen kontralateraalinen lisämunuaisen metastaasi 15 vuotta radikaalin nefrektomian jälkeen: Tapausraportti ja kirjallisuuden katsaus. Int J Surg Case Rep. 2019;58:33–36.

24. Coorens THH, Treger TD, Al-Saadi R, et ai. Wilmsin kasvaimen alkion esiasteet. Tiede. 2019; 366: 1247–1251.

25. Foulkes WD, Polak P. Kahdenväliset kasvaimet – perinnöllisiä vai hankittuja? N Engl J Med. 2020; 383:280–282.

26. Cohen AJ, Li FP, Berg S, et ai. Perinnöllinen munuaissolukarsinooma, joka liittyy kromosomaaliseen translokaatioon. N Engl J Med. 1979; 301:592–595.

27. Foster RE, Abdulrahman M, Morris MR, et ai. Munuaissolukarsinoomaan liittyvän 3;6-translokaation karakterisointi. Geenit Kromosomit Syöpä. 2007;46:311–317.

28. Gerlinger M, Horswell S, Larkin J, et ai. Monen alueen sekvensoinnilla määriteltyjen selkeiden solujen munuaissolukarsinoomien genominen arkkitehtuuri ja evoluutio. Nat Genet. 2014;46:225–233.

29. Turajlic S, Xu H, Litchfield K, et ai. Deterministiset evoluutioradat vaikuttavat primaarisen kasvaimen kasvuun: TRACERx Renal. Cell. 2018; 173:595–610. e511.

Cathy D. Vocke, Christopher J. Ricketts, Adam R. Metwalli, Peter A. Pinto, Rabindra Gautam, Mark Raffeld, Maria J. Merino, Mark W. Ball ja W. Marston Linehan