Ruokavalion polyfenolit terapeuttisena interventiona Alzheimerin taudissa: mekaaninen näkemys

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti:Ravinnon polyfenolit sisältävät erilaisia ​​luonnossa esiintyviä sekundaarisia aineenvaihduntatuotteita, kuten hedelmiä, vihanneksia, yrttiteetä, viiniä, kaakaotuotteita jne. Ne ovat rakenteellisesti joko fenolihapon ja isoflavonoidien johdannaisia ​​tai isomeerejä ja niillä on piilotettuja terveyttä edistäviä ominaisuuksia. , kuten antioksidantit, ikääntymistä estävät, syöpää estävät ja monet muut. Tällaisten polyfenolien käyttö tämän sukupolven neuropatologisen sodan torjumisessa on tällä hetkellä kiivasta keskustelunaihe. Viime aikoina Alzheimerin tauti (AD) on noussut yleisimmäksi neuropatologiseksi sairaudeksi, joka tuhoaa miljoonien ihmisten toimeentulon tavalla tai toisella. Kaikki terapeuttiset toimenpiteet sen edistymisen rajoittamiseksi tulevassa sukupolvessa ovat olleet turhia. Ravinnon polyfenolien käyttäminen barrikadin rakentamiseen sen ympärille tulee olemaan tehokas strategia, kun otetaan huomioon niiden piilotettu potentiaali estää monitekijäisiä tapahtumia, joita tapahtuu tällaisessa patologiassa. Voimakkaiden antioksidanttiominaisuuksiensa lisäksi luonnossa esiintyvillä polyfenoleilla on raportoitu olevan hermostoa suojaavia vaikutuksia moduloimalla A-biogeneesireittiä Alzheimerin taudissa. Siksi tässä katsauksessa keskityn avaamaan ravinnon polyfenolien piilotetut salaisuudet ja niiden mekaaniset edut taistelussa sodan ja siihen liittyvän patologian kanssa.

Avainsanat:amyloidi; kuten kurkumiini; kversetiini; homeostaasi; metallikelaatti

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

1. Esittely

Alzheimerin tauti kuuluu kroonisten neurodegeneratiivisten sairauksien luokkaan, ja sitä pidetään maailmanlaajuisesti yleisimpana dementian aiheuttajana. Tilastotiedot viittaavat siihen, että maailmanlaajuisesti noin 40 miljoonaa ihmistä kärsii ikääntymisestä johtuvasta dementiasta, ja tämän määrän oletetaan kaksinkertaistuvan noin vuoteen 2050 mennessä [1]. Alzheimerin taudilla on hyvin dokumentoitu neuropatologia, jolle on tunnusomaista ekstrasellulaaristen amyloidiplakkien ja solunsisäisten Tau-neurofibrillaaristen kimppujen (NFT) muodostuminen mediaalisessa ohimolohkossa ja neokortikaalisissa rakenteissa aivoissa [2]. Amyloidi, jota kutsutaan myös seniileiksi plakeiksi (SPs), koostuu pääasiassa proteiinipitoisista komponenteista, joita kutsutaan A-peptideiksi ja jotka muodostuvat suuren amyloidin esiasteproteiinin (APP) pilkkoutuessa [3]. APP katkaistaan ​​peräkkäin kahdella entsyymillä, y-sekretaasi ja -sekretaasi (BACE1), jotka tuottavat pääasiassa A 38:a, A 40:tä ja A 42:ta yleisimpinä variantteina. "Amyloidihypoteesin" mukaan A:n kerääntyminen aivoihin laukaisee kaskadin, joka johtaa neurofibrillisten kimppujen muodostumiseen tau-proteiinin hyperfosforylaation kautta ja käynnistää myös monitekijäisiä biokemiallisia vasteita paikallisesta tulehduksesta, sytokiinien vapautumisesta, oksidatiivisesta stressistä ja eksitotoksisuudesta [{ {14}}].oteflavonoidiTämän seurauksena progressiiviset rakenteelliset muutokset ympäröivissä hermosoluissa, joille on ominaista synapsin menetys, välittäjäaineiden (esim. asetyylikoliini, dopamiini) välinen epätasapaino ja hermosolujen kuolema, johtavat lopulta kognitiiviseen vajaatoimintaan AD-potilailla [3,7-9]. Alzheimerin taudin mediaanikesto on 10 vuotta. Sairauden edetessä potilaat raportoivat vaikeuksista kommunikaatiossa, toimeenpanotoiminnassa, suunnan tunnistamisessa, oppimiskyvyssä ja kognitiivisessa ajattelussa [9,10]. Erilaiset parametrit, kuten geneettiset, epigeneettiset, ympäristötekijät, elämäntapa ja liitännäissairaudet, myötävaikuttavat myös tämän monimutkaisen neurodegeneratiivisen häiriön etenemiseen. Kuluneen vuosikymmenen aikana on tehty valtavia ponnisteluja kliinisessä tutkimuksessa Alzheimerin taudin patogeneesin ymmärtämiseksi sekä uusien Alzheimerin taudin hoitomuotojen kehittämisessä. Saatavilla on kuitenkin muutamia kliinisesti merkittäviä lääkkeitä, kuten levodopa ja tetrabenatsiini, jotka vähentävät Alzheimerin taudin oireita ja hidastavat tämän tuhoisan taudin etenemistä [11-14]. Alzheimerin tautia hoidetaan asetyylikoliiniesteraasin estäjillä (AChEI) ja N-metyyli-d-aspartaattireseptorin (NMDAR) antagonistilla memantiinilla. Sivuvaikutuksia voi esiintyä jopa kohtuullisen turvallisilla lääkkeillä, kuten AChElsillä ja memantiinilla. Tämä voi johtaa elämänlaadun heikkenemiseen, vääriin lääkemääräyksiin tai jopa kuolemaan, joten on erittäin tärkeää olla tietoinen mahdollisista sivuvaikutuksista [15]. Rajoitettujen lääketieteellisten lääkkeiden ja ankarien sivuvaikutusten vuoksi on välitön tarve vaihtoehtoisille, ennaltaehkäiseville ja ruokavaliolle, jotka voivat hillitä Alzheimerin taudin ilmenemistä ja etenemistä. Tämän huomioon ottaen on tehty useita tutkimuksia, joissa on selvitetty ruokavalion hyödyllisiä puolia taudin etenemisen ehkäisyssä [16-18]. Kasvavat todisteet viittaavat siihen, että vitamiinien, kuten C-, E-vitamiinin, flavonoidien, PUFA:n (tyydyttymätön rasvahappo), folaatin, polyfenolien ja muiden ruokavaliorajoitusten runsas saanti on yhdistetty Alzheimerin taudin riskin vähenemiseen [{{12] }}]. Viime vuosina Välimeren ruokavalioon on kiinnitetty suurta huomiota paitsi hermoston rappeumasairauksien riskin vähentämiseen myös siksi, että sen nauttiminen liittyy sydän- ja verisuonitautien ja erilaisten syöpien ilmenemismuotojen vähenemiseen [22]. Lisäksi Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project tarjoaa myös vihjeitä Välimeren ruokavalion positiivisesta yhteydestä Alzheimerin taudin ja siihen liittyvien kognitiivisten puutteiden riskiin [23]. Välimeren ruokavalio on kasveilla rikastettu ruokavalio, jossa on runsaasti fytokemikaaleja, joita kutsutaan polyfenoleiksi. Polyfenolit ovat luonnossa esiintyviä aineita, joita esiintyy kasveissa, hedelmissä ja vihanneksissa ja joilla tiedetään olevan hermostoa suojaavia vaikutuksia. On monia tärkeitä polyfenolien ravinnon lähteitä, mukaan lukien hedelmät (omena, marjat, kaakao), vihannekset, yrtit, viljat, punaviini, pähkinät, tee, sipulit ja siemenet [22]. On raportoitu, että ravinnon polyfenolit estävät Alzheimerin taudin patologisia ilmenemismuotoja, koska ne pystyvät ylittämään veri-aivoesteen [24,25]. Ravinnon polyfenolien hermoja suojaavat vaikutukset voivat johtua niiden antioksidanttisista ja anti-inflammatorisista ominaisuuksista, mutta epäsuorat todisteet viittaavat myös siihen, että niiden hyödyllinen rooli johtuu uusista terapeuttisista reiteistä ja kohteista moduloimalla solunsisäisiä signalointireittejä, geenien ilmentymistä ja entsyymiaktiivisuutta hermosolujen rappeutumisessa. sairaudet [26-29]. Tässä katsauksessa hahmotellaan kriittisesti ravinnon polyfenolien terapeuttista roolia Alzheimerin taudin etenemisen edistämisessä kohdentamalla taudin neuropatofysiologiaa uusimman tieteellisen kirjallisuuden perusteella.

Cistanche voi estää ikääntymistä

2. Alzheimerin taudin molekyylimekanismit ja patologia

Alzheimerin taudin määrittelee patologisesti asteittainen synaptinen ja hermosolujen rappeutuminen ja diagnostisten amyloidiplakkien ilmaantuminen, jotka koostuvat fibrilli-amyloidipeptidiaggregaateista ja neurofibrillaarisista vyyhtymyksistä, jotka käsittävät hyperfosforyloituja tau-proteiinifilamentteja. Kun plakkien ja sotkujen uskottiin alun perin olevan Alzheimerin taudin neurotoksisuuden ensisijaisia ​​välittäjiä, uusi tutkimus on osoittanut liukoisten amyloidioligomeerien ja tau-molekyylien merkityksen [30], (kuvat 1 ja 2).

3. Alzheimerin taudin oireisiin perustuvat terapeuttiset strategiat

Vaikka Alzheimerin tauti tunnustetaan kansanterveysongelmaksi, sen hoitoon on hyväksytty vain kaksi lääkeluokkaa: koliiniesteraasientsyymin estäjät ja N-metyyli-d-aspartaatin (NMDA) antagonistit [2]. Alzheimerin taudin etenemisen aikana havaitaan asetyylikoliinin biosynteesin vähenemistä. Asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorit (AChEls) estävät spesifisesti koliiniesteraasientsyymien toiminnan, mikä johtaa ACh-tasojen nousuun synaptisessa rakossa. Tämän seurauksena asetyylikoliiniesteraasin (AChE) toiminnan estäminen on yksi yleisimmistä tavoista taistella Alzheimerin taudin oireita vastaan.

Ensimmäinen hyväksytty koliiniesteraasi-inhibiittorilääke oli Alzheimerin taudin oireiden hoitoon tarkoitettu Tacrine (tetrahydroaminoakridiini), joka lisää ACh:ta hermosoluissa, mutta useissa tutkimuksissa sillä havaittiin olevan maksatoksisia vaikutuksia[2,33]. Nykyään markkinoilla on saatavilla useita AChEl-yhdisteitä, kuten donepetsiili, rivastigmiini ja galantamiini, ja niitä käytetään yleisesti Alzheimerin taudin oireiden hoitoon [11-14].

Toinen strategia, joka voi auttaa Alzheimerin taudin hoidossa, on NMDA:n antagonistin käyttö. NMDA-reseptorilla on hallitseva rooli Alzheimerin taudin etenemisessä. Kun NMDA-reseptoria stimuloidaan, Ca2 plus -virtaus aktivoi signalointireitin, joka laukaisee pitkäaikaisen potentiaation (LTP) muodostumiseen osallistuvien geenien aktivoitumisen. NMDAR:ien liikastimulaatio johtaa epänormaaliin Ca2t-virtauksen lisääntymiseen, mikä aiheuttaa eksitotoksisuusvaurioita, synaptista toimintahäiriötä, apoptoottista solukuolemaa ja kognitiivista heikkenemistä [34,35]. Laaja valikoima NMDAR-antagonisteja, kuten memantiini ja RL-208, on kehitetty hoitamaan Alzheimerin taudin kohtalaisia ​​tai vaikeita oireita [36-38]. Näitä lääkkeitä käytetään Alzheimerin taudin oireiden lievittämiseen, mutta Alzheimerin taudin ja muiden siihen liittyvien dementiasairauksien hoitoon tarvitaan välittömästi erittäin tehokkaita, selektiivisiä ja tehokkaita lähestymistapoja.

4. Terapeuttiset strategiat, jotka perustuvat kohdistamiseen eri Alzheimerin merkkiaineisiin

4.1. Metallien kelatointimenetelmä

Metallikelatointimenetelmä on nouseva alue, joka voi olla tehokas Alzheimerin taudin hallinnassa. Tätä tukea voidaan päätellä tutkimuksista, joissa he ovat havainneet, että A-aggregaatioalttius lisääntyy oksidatiivisen stressivasteen lisääntyessä, kun se joutuu yhdistymään metalli-ionien, kuten Cu2 plus, Zn2 plus ja Fe2 plus, kanssa [39,40] . Metallien kelatoituminen on jo tunnistettu yhdeksi mekanismeista, joka liittyy muutamien polyfenolien suojaavaan vasteeseen [28]. Vaikka metallikelatointivaikutus Alzheimerin taudin etenemiseen on vasta alkuvaiheessa, metalli-ionien määrä vaihtelee suuresti eri ikäryhmien välillä.

4.2.Amyloidikuidun häiriöstrategia

Mielenkiintoisimmat Alzheimerin taudin määrittävät piirteet ovat A-kuitujen muodostuminen ja au-proteiinin hyperfosforylaatio [4, A41]. Niiden biogeneesiin liittyvän prosessin suora kohdistaminen on mielenkiintoinen ehdotus tutkittavaksi. Häiriö tähän myrkylliseen ohjelmaan voidaan saada aikaan molekyylikokonaisuuksilla, joilla on ominaisuus muodostaa additiotuotteita A:n kanssa, mikä vähentää niiden aggregaatiotaipumusta. Lisäksi liukoisen proteiinin muuttamisen liukenemattomaan muotoon additiotuotteen muodostumisen yhteydessä on havaittu liittyvän niiden toksisuusvasteen vähenemiseen Alzheimerin taudin olosuhteissa [42,43].

4.3.Antioksidanttinen lähestymistapa

On havaittu, että oksidatiivinen stressi on tärkein tekijä Alzheimerin taudin etenemisessä [44]. Lähestymistavat, jotka vähentävät oksidatiivista taakkaa, ovat tehokkaita Alzheimerin taudin lievittämisessä [45,46]. Siihen suuntaan voidaan tutkia mahdollisia antioksidantteja, joilla voi olla tehoa Alzheimerin taudin hallinnassa.

4.4. Proteiinihomeostaasin kohdistaminen

A-aggregaatin muodostuminen johtuu solujen sisällä olevan proteiinin homeostaasimekanismin epätasapainosta. Taittumaton proteiinivaste (UPR) on yksi tällainen vaste, joka aktivoituu vasteena mille tahansa häiriöttömälle proteiinille. Strategiat, joissa käytetään UPR:n äkillistä aktivointia, ovat tehokkaita Alzheimerin taudin patologian parantamisessa [47]. Lisäksi rakenteettomat tai vialliset proteiinit altistetaan ubikvitiiniproteasomaalisen järjestelmän (UPS) välittämälle hajoamisprosessille. Puutteelliset UPS-vasteet liittyvät Alzheimerin patologisten vasteiden pahenemiseen [48,49]. Siksi UPS:n homeostaasin ylläpitäminen voi olla tehokas tapa taistella Alzheimerin taudin patologista vastetta vastaan.

4.5. Alzheimerin taudin tulehdusta ehkäisevä lähestymistapa

Ikääntymisen aktivoimilla tulehduskaskadeilla uskotaan olevan tärkeä rooli hermostoa rappeutuviin sairauksiin liittyvän ikääntymisen kulun moduloinnissa [50]. Tulehduskaskadien rooli Alzheimerin patologian vahvistamisessa on todettu aiemmin [51]. Siksi näihin tulehdustapahtumiin kohdistaminen on tehokas lähestymistapa, jota käytetään terapeuttisen edun saavuttamiseksi Alzheimerin taudissa.

4.6. Alzheimerin taudin ruokavaliotapoja

Useat tutkimukset ovat ehdottaneet ruokavalion ja ravinnon terapeuttista roolia Alzheimerin taudin etenemisessä ja hoidossa. Välimeren ruokavalio on saavuttanut suosiota väestön keskuudessa, koska se liittyy hermostoa rappeutuviin sairauksiin liittyvään alhaiseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen [16,52].puritaanit c-vitamiiniVälimeren ruokavalion tiedetään sisältävän polyfenoleja, koska sille on ominaista suhteellisen suuri hedelmien ja vihannesten kulutus, jotka ovat runsaita polyfenolien lähteitä. Scarmeas ym., 2007 [53], tutkivat, liittyykö runsas polyfenolien saanti hedelmien ja vihannesten muodossa Alzheimerin taudin riskin vähenemiseen. On kuitenkin olemassa useita tutkimuksia, jotka osoittavat, että polyfenolien käyttö vähentää tulehduksen esiintymistä, joka on tila, joka liittyy läheisesti useisiin kroonisiin sairauksiin ja terveysongelmiin [26,54].

5. Ruokavalion polyfenolien perusteet

Ruokavalion polyfenolit muodostavat suurimman luokan antioksidantteja, joita kulutetaan päivittäin kaikkialla maailmassa, ja niiden käyttö ihmisten terveydelle on saanut valtavasti huomiota. Polyfenoleilla on tärkeä rooli useiden sairauksien, erityisesti sydän- ja verisuonitautien, syövän, diabeteksen ja hermostoa rappeutuvien sairauksien, ehkäisyssä kasvavan aineiston mukaan [22,55]. Polyfenoleja pidetään vahvoina antioksidantteina, jotka toimivat vapaiden radikaalien liiallisen kertymisen aiheuttamaa oksidatiivista stressiä vastaan. Viime vuosina tietyt todisteet ovat myös osoittaneet, että suositun antioksidanttiaktiivisuutensa lisäksi ne voivat menestyä moduloimalla solujen signalointireittejä [56,57]. Rakenteellisesti polyfenolit ovat ryhmä luonnollisia yhdisteitä, jotka koostuvat fenolirenkaista. Niille on muodollisesti tunnusomaista aromaattisen renkaan läsnäolo niiden rakenteessa, johon on kiinnitetty erilaisia ​​hydroksyyliryhmiä. Rakenteellisesti on tähän mennessä tunnistettu noin 8 000 erilaista rakennemuotoa näistä polyfenoliyhdisteistä, joita esiintyy eri ravintolähteissä. Hedelmät ja juomat ovat tärkein ravinnon polyfenolien lähde, jota seuraavat vihannekset, viljat ja kuivatut palkokasvit. On raportoitu, että eri polyfenoliryhmillä voi olla erilainen stabiilius, biologinen hyötyosuus ja fysiologiset toiminnot [58]. Nämä polyfenoliyhdisteet luokitellaan edelleen diferuloyylimetaaniksi, stilbeeniksi, flavonoideiksi, fenolihapoiksi ja tanniineiksi (kuva 3).SistancheOn raportoitu, että eri polyfenoliryhmillä voi olla erilainen stabiilius, biologinen hyötyosuus ja fysiologiset toiminnot. Fenolihappo muodostaa kolmanneksen ravinnonsaannistamme ja loput kaksi kolmasosaa ovat flavonoideja. Fenolihappojen pääluokka koostuu hydroksikanelihapoista, kuten kahvihaposta, joka on klorogeenihapon kanssa esteröitynä. Niillä on havaittu olevan syöpää estäviä ominaisuuksia, koska ne häiritsevät biologisen järjestelmän nitrosylaatioprosessia. Toisaalta flavonoidit luokitellaan antosyaaniin (luonnoltaan värillinen ja pääasiassa värillisissä hedelmissä ja vihanneksissa) ja kantaksantiiniin (värittömään, luokitellaan edelleen flavoneihin, flavanoleihin, flavaneihin, isoflavoniin). Stilbeenillä (esim. trans-resveratroli) on ominaisuus 1 ,2-difenyylietyleeniryhmää ja niitä esiintyy luonnossa monomeerisissä ja oligomeerisissä muodoissaan. Tanniini on ravinnon polyfenolin vesiliukoinen muoto, jonka molekyylipaino on välillä 500-3000.mikä on cistancheDiferuloyylimetaanissa on aromaattiset renkaat, jotka on substituoitu hydroksyyleillä. Ne on edelleen kytketty karbonyyliryhmillä, jotka sisältävät alifaattisia ketjuja. Näitä polyfenoleja on helposti saatavilla hedelmissä (omena, viinirypäleet, marjat), kasvisyrteissä, jyvissä, sipulissa, punaviinissä jne.

6. Polyfenolien rooli oksidatiivisessa stressissä ja Alzheimerin taudissa

Alzheimerin tauti on yli 65-vuotiaiden aikuisten yleisin vamman aiheuttaja. Oksidatiivisen stressin rooli tämän patologisen kaskadin alkamisessa tai voimistamisessa näyttää olevan tärkeä tekijä. Yleensä oksidatiivinen stressi on epätasapainoinen tila oksidatiivisten ja antioksidanttisten järjestelmien välillä oksidatiivisten koneiden hyväksi. Suurin hapetusstressin lähde on hapen muuttuminen superoksidiradikaaliksi, joka edelleen, kun siihen lisätään yksi elektroni, muuttuu vetyperoksidiksi. Vetyperoksidi hapettuessaan edelleen tuottaa hydroksyyliradikaaleja, joilla on korkea hapetuspotentiaali. Niiden on havaittu hapettavan proteiineja, lipidejä ja nukleiinihappoja suuressa määrin, mikä johtaa muutokseen niiden biologisessa toiminnassa. Normaalissa solussa 98 prosenttia hapesta kuluu elektronien kuljetusketjussa ja loput 2 prosenttia muuttuu superoksidiksi, josta solun antioksidanttipuolustusjärjestelmä on huolehtinut. Estääksemme mitokondrioita hapettumisvaurioilta järjestelmämme on kehittänyt erilaisia ​​mekanismeja. Mn-SOD, jota löytyy mitokondriomatriisista, auttaa vähentämään hengityksen aikana syntyvää superoksidia [59,60]. Cu-Zn-SOD:n läsnäolo solujen sytosolitilassa lieventää edelleen superoksidi- ja vetyperoksidiradikaalien vaikutuksia [61]. Itse mitokondriokalvossa sytokromi C auttaa myös regeneroimaan molekyylihappea superoksidiradikaaleista[62]. Lisäksi glutationiperoksidaasi ja katalaasi ovat kaksi lisäpuolustuslinjaa, jotka solujärjestelmä rakentaa torjumaan oksidatiivista stressiä [63]. Ikääntymisen myötä oksidatiivisen stressin taso nousee, mikä muuttaa edelleen soluympäristön molekyyliarkkitehtuuria. Tämä oksidatiivisen stressin lisääntyminen on syytekijä Alzheimerin taudin kehittymiselle, mikä käy ilmi A-kuparin erittäin myrkyllisistä vasteista A-kupariin verrattuna [64]. Kupari on hydroksyyliradikaalivälitteisen oksidatiivisen stressin välittäjä. Siksi oksidatiivisella stressillä on merkittävä rooli Alzheimerin taudin patologian kehittymisessä. Lisäksi lisääntynyt sinkkitaso kognitioon liittyvillä alueilla, kuten neokorteksissa, amygdalassa ja hippokampuksessa, lisää lisätodisteita metallin katalysoimista oksidatiivisista reaktioista ja niiden roolista Alzheimerin patologioissa [65,66]. Siksi mikä tahansa aine tai molekyylikokonaisuus, joka voi tuoda tasapainon näiden antioksidanttipuolustusmekanismien välille, tulee olemaan tärkeä Alzheimerin taudin torjunnassa. Ruokavalion polyfenolit sopivat täydellisesti yllä oleviin kriteereihin. On osoitettu, että polyfenolit vaikuttavat antioksidanttisesti joko suoraan poistamalla vapaita radikaaleja tai lisäämällä endogeenisen puolustusjärjestelmän kapasiteettia. Polyfenoleista dihydrokafeiinihapolla on havaittu olevan vapaita radikaaleja poistava kyky [66]. Glutationiperoksidaasin ja superoksididismutaasin havaittiin indusoituvan kurkumiinin ja kversetiinin käytön jälkeen [67-70]. Hydroksityrosolin havaittiin myös vaikuttavan katalaasin ja superoksididismutaasin (SOD) aktiivisuuteen[71,72]. Tällaista antioksidanttitoimintoa ohjaa edelleen KEAP-ARE-akselin modulaatio, joka on tärkeä vastustaja oksidatiiviselle ja ksenobioottiselle stressille. Epigallokatekiinin ja kversetiinin havaittiin vaikuttavan tähän ARE-akseliin vähentäen oksidatiivista taakkaa [73,74] (Kuva 4). Lisäksi ARE-akselin kurkumiinimodulaation NRF2-modulaation kautta havaittiin lisäävän glutationi S-transferaasi P1 -toiminnallisuutta [75].

7. Valitut polyfenolit, joita käytetään Alzheimerin taudin hoidossa

7.1. Kurkumiinin mekaaninen osallisuus Alzheimerin taudissa

Ravinnon polyfenolien joukossa kurkumiinin käyttö Etelä-Aasian mantereella on dokumentoitu vuosisatojen ajan. Sen anti-inflammatoriset, antibakteeriset ja karsinogeeniset vaikutukset ovat johtaneet sen laajaan käyttöön myös ayurveda-käytännöissä. Kurkumajuurasta eristetyistä luonnollisista uutteista on löydetty erilaisia ​​kurkumiinin muotoja, joita kutsutaan yhteisesti kurkuminoideiksi, kuten kurkumiini (kurkumiini-I), desmetoksikurkumiini (kurkumiini-Ⅱ), bisdemetoksikurkumiini (kurkumiini-II) [76]. Heidän kollektiivinen toimintansa on vastuussa suojavaikutuksesta, joka havaitaan erilaisten patologioiden tapauksissa.Anti-aging -vesisäiliöAlzheimerin taudin tapauksessa väestöpohjaisessa tutkimuksessa Alzheimerin taudin ilmaantuvuuden vertailemiseksi on havaittu, että Alzheimerin taudin ilmaantuvuus on 44-kertainen Yhdysvaltain väestössä 70-79-ikäryhmässä verrattuna ilmaantuvuusasteeseen Intiassa. Syynä tähän pääteltiin kurkuman, joka sisältää pääasiallisena ainesosana kurkumiinia, yleisen ruokavalion käytön [77,78]. Useat tieteelliset tutkimukset ovat jo tunnistaneet kurkumiinin häiritsevän A-biogeneesiä ja auttavan myös sen kerrostumien puhdistumisessa, mikä estää A-aggregaattien muodostumista [21,27,79]. Johtuen hapettumisen roolista Alzheimerin taudin kehittymisessä, kurkumiiniin liittyvällä antioksidanttisella vaikutuksella voi olla keskeinen rooli kurkumiinin käytön jälkeisissä eduissa Alzheimerin taudissa. Tällaisia ​​kurkumiinin vaikutuksia molekyylitasolla koordinoi NF-k, joka on ensisijainen transkriptiotekijä, joka on vastuussa tulehduskaskadien järjestämisestä [29]. Normaalissa tilassa IKB-kinaasi estää NF-k-yksiköiden aktivoitumisen. Tulehduksellisten ärsykkeiden alaisena IkB-kinaasivälitteinen kontrolli kuitenkin helpottuu, mikä ohjaa NF-k:n tumaan tuontiin, mikä johtaa tulehdusvälittäjien ilmentymisen indusoitumiseen. Päinvastoin, kurkumiinin antamisen on havaittu estävän NF-k:n aktivaatiota, joka on pääasiallinen osa kurkumiiniin liittyvissä anti-inflammatorisissa vaikutuksissa. Nämä vaikutukset johtuvat kurkumiinin ohjaamasta estävästä vaikutuksesta IKB-kinaasiin [80]. Siten muita ravinnon polyfenoleja, joilla on kyky moduloida tätä NF-k:n ohjaamaa tulehdusvastetta, voidaan edelleen leikata niiden terapeuttisen potentiaalin avaamiseksi Alzheimerin taudissa. Tämän NRF:n-2 aktivoitumisen lisäksi se on myös yksi kurkumiinin käytön jälkeen havaituista soluvasteista, joka vaikuttaa edelleen antioksidanttivaste-elementtiin (ARE) indusoiden ARE:tä sisältävien geenien, kuten katalaasin ja glutationin, ilmentymistä. peroksidaasi ja superoksididismutaasi (SOD) [81]. Kaikki nämä ARE:hen liittyvät reagoivat tekijät auttavat soluja vähentämään solun oksidatiivista taakkaa ja siten pysäyttämään neurodegeneratiivisen ohjelman suorittamisen.

Toisaalta useilla ravinnon polyfenoleilla, kuten kurkumiinilla ja kversetiinillä, on myös kyky moduloida A-biogeneesireittiä. Amyloidiprekursoriproteiini (APP) prosessoidaan amyloidogeenisten ja ei-amyloidogeenisten reittien kautta. Ei---amyloidogeeniset reitit muodostavat Sapporo- ja p3-fragmentteja, kun taas amyloidogeeniset reitit muodostavat sAPP- ja A-peptidejä, jotka johtavat amyloidiplakkeihin. Useita muita välittäjiä prosessoivat peräkkäin a-sekretaasi, -sekretaasi ja y-sekretaasi p3:n, C83:n, C99:n ja APP:n intrasellulaarisen domeenin (AICD) muodostamiseksi, jotka vapautuvat solunsisäiseen tai solunulkoiseen tilaan. On raportoitu, että kurkumiinilla on kyky sitoutua amyloidipeptidiin (A) ja inhiboida tai moduloida amyloidin esiasteproteiinin (APP) aineenvaihduntaa (kuva 5)[82].

Kaiken kaikkiaan kurkumiinin jälkeiset suotuisat vaikutukset Alzheimerin taudin patologiassa näyttävät olevan koordinoituja sen vaikutuksista, jotka säätelevät oksidatiivisia, anti-inflammatorisia ja A-biogeneesireittejä Alzheimerin taudin patologiassa.

7.2. Kvertsetiini: Flavonoidi Alzheimerin taudille

Kversetiiniä, flavonoideihin luokiteltua polyfenolia, on korkeammissa kasveissa, hedelmissä ja vihanneksissa, joita kulutetaan päivittäin, esim. sipulissa, omenassa, marjoissa, parsassa jne. [68,83]. Niiden tulehdukselliset ja antioksidanttiset ominaisuudet ovat vastuussa suurimmasta osasta erilaisissa olosuhteissa havaituista vaikutuksista [17]. Niiden antioksidanttipotentiaali johtuu kahden farmakoforin läsnäolosta, eli hydroksyylistä C-3-asemissa ja katekolista, jotka auttavat neutraloimaan reaktiivisia happilajeja (ROS). Epäsuora vaikutus AMPK-aktiivisuuksiin auttaa myös estämään NADPH-oksidaasin ohjaamaa oksidatiivista taakkaa. Muita antioksidanttisia vaikutuksia edistää NRF2-ARE-akselin aktivointi [18,68]. Olosuhteissa, kuten Alzheimerin taudissa, tällainen antioksidanttitoiminto yhdistettynä sen vaikutukseen A-tuotantoon liittyy sellaisissa olosuhteissa havaittuihin hermoja suojaaviin vaikutuksiin. A-biogeneesin häiriintyminen saavutetaan vaikuttamalla amyloidiprekursoriproteiinin (APP) prosessointiin estämällä -sekretaasi (BACE) -aktiivisuutta [84]. Toiseksi, NFk:n estämisen kautta kversetiini moduloi myös APP:n prosessointia (kuva 5)[85]. Muita kversetiinin annon jälkeen havaittuja vaikutuksia ovat asetyylikoliiniesteraasin (AChE) ja butyryylikoliiniesteraasin (BuChE) kilpaileva esto, mikä auttaa lisäämään asetyylikoliinin tasoa, joka on vastuussa kognitiivisten kykyjen paranemisesta lievissä tai kohtalaisissa Alzheimerin taudissa [86]. Kversetiinihoidon aikana havaittujen hermostoa suojaavien toimintojen vuoksi ainoa ongelma, joka luo esteitä sen kliinisessä käytössä, on alhainen biologinen hyötyosuus, joka johtuu kversetiinin modifikaatiosta (metylaatiosta, sulfatoitumisesta) suolistossa, mikä vähentää sen tehokasta pitoisuutta [24] 87,88]. Vaikka kversetiinin suuria annoksia voidaan käyttää tehokkaan pitoisuuden saavuttamiseksi, in vitro -kokeissa suurten annosten on havaittu olevan myrkyllisiä, kun taas antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia on havaittu pienillä annoksilla [89]. Toinen huolenaihe koskien kversetiinin käyttöä hermostoa suojaavana aineena on sen huonot veri-aivoesteen (BBB) ​​läpäisyominaisuudet [90]. Kversetiinin suoraa antoa suonensisäisesti ja intraperitoneaalisesti on käytetty tehokkaan hermostoa suojaavan pitoisuuden saavuttamiseksi [19]. Siksi kversetiinin kliinisen käytön biosaatavuusongelmia on käsiteltävä.

7.3. Tanniinihappo: A Buster

Tanniinihappo on kasviperäinen polyfenoli (mansikka, omena, ohra, kahvi, tee, karpalo), joka kuuluu hydrolysoituvien tanniinien luokkaan, jolla on todettu olevan monia terveyteen liittyviä etuja [91]. Tanniinin polymerisaatiotasot määräävät niiden biologisen hyötyosuuden ja terapeuttisen tehokkuuden. Rakenteellisesti tanniinihappo liittyy EGCG:hen ja sillä odotetaan olevan samankaltaisia ​​vaikutustapoja. Alzheimerin taudissa niillä on havaittu olevan vaikutusta amyloidiprekursoriproteiinin (APP) prosessointiin estämällä -kohdassa tapahtuvaa pilkkoutumista estämällä -sekretaasiaktiivisuutta (kuvio 5). Nämä tapahtumat johtavat lopulta A:n synteesin vähenemiseen, ja niillä on havaittu yhteys Alzheimerin taudin kognitiivisten toimintojen parantumiseen [92]. Muilla luontaisilla ominaisuuksilla, kuten anti-inflammatorisilla, antioksidanttisilla, syöpää ehkäisevillä ja antimikrobisilla ominaisuuksilla [93], odotetaan olevan lisävaikutuksia tehostamalla sen hermostoa suojaavia vaikutuksia. Tanniinihapon alhainen tunkeutuminen aivoihin edellyttää kuitenkin menetelmien kehittämistä sen biologisen hyötyosuuden lisäämiseksi. Tanniinihapon kapselointi liposomeihin on yksi tällainen menetelmä, jonka on havaittu olevan tehokas lisäämään tanniinihapon BBB-tunkeutumistehokkuutta [94]. Muut tekniikat, jotka voivat lisätä tanniinihapon biologista hyötyosuutta sekä vähentää myrkyllisyyttä, voivat auttaa lisäämään ravinnon polyfenolien käytön tehokkuutta hermoston rappeutumissairauksissa.

7.4. Epigallokatekiini-3-gallaatin (EGCG) mekaaninen osallisuus Alzheimerin taudissa

EGCG on vihreässä teessä oleva polyfenoliyhdiste. Sen huomattava kyky toimia A-fibrillien hajottajana tekee siitä tehokkaan yhdisteen käytettäväksi Alzheimerin taudin hoidossa 【95,96】. Mekaanisesti EGCG käy läpi ionisia vuorovaikutuksia Aß-kuidun kanssa vetysidosten perusteella sekä ei-polaarisia vuorovaikutuksia muodostaen adduktin [95,97]. Tällainen additiotuotteen muodostuminen vähentää näiden kuitujen aggregaatiotaipumusta ja siten vähentää siihen liittyvää hermostoa rappeuttavaa prosessia, joka havaitaan Alzheimerin taudin patologiassa. Adduktien muodostumista muiden amyloidogeenisten proteiinien kanssa havaitaan myös [98]. Tämä tarkoittaa, että EGCG:n suora vaikutus A-kinetiikkaan näyttää olevan tärkein tekijä sen terapeuttisessa tehokkuudessa Alzheimerin taudin patologiaa vastaan. Lisäksi EGCG:n ohjaama sekretaasiaktiivisuuden modulaatio vähentää amyloidiprekursoriproteiinin muodostumista, joka myöhemmin vaimentaa A-aggregaatiota [99]. Lisäksi EGCG:hen liittyvät anti-inflammatoriset vaikutukset voivat johtua sen roolista mikroglia-aktivaation tukahduttamisessa, mikä voi moduloida Alzheimerin taudin kulkua [99 100].

7.5 Trans-Resveratrol (RV), proteiinin homeostaasin säätelijä Alzheimerin taudissa

Proteiinin homeostaasi on solun eksistentiaalisen tarpeen edellytys kehossa. Proteiinin oikean toimintaympäristön ylläpitämiseksi on olemassa erilaisia ​​mekanismeja. Yksi niistä on laskostumaton proteiinivaste (UPR), joka aktivoituu aina, kun ER:ssä ja mitokondrioissa ilmenee vikoja proteiinin laskostumisprosessin aikana. Epäjärjestyneet proteiinit hajoavat, ja tuloksena olevat materiaalit kierrätetään proteiinisynteesitapahtuman seuraavaa kierrosta varten. Äkillinen UPR johtaa kuitenkin odottamattomiin seurauksiin. Alzheimerin taudin tapauksessa liioiteltu UPR liittyy patologian etenemiseen. Ruokavalion polyfenolien, kuten trans-resveratrolin (RV), on havaittu heikentävän tätä UPR:ää vaikuttavan Alzheimerin taudin patogeneesiin[101]. UPR:n tärkeänä RV:n välittäjänä voidaan päätellä UBL-5 ja XBP-1 (tärkeimmät UPR-vasteeseen liittyvät proteiinit mitokondrioissa ja vastaavasti ER) vaatimuksesta RV:n ohjaamille alavirran vaikutuksille [ 102]. Merkittävä vaste, joka havaittiin RV-hoidon jälkeen Alzheimerin taudin tapauksessa, on 25-kertainen A-plakin kertymisen väheneminen[103], joka liittyi RV:n vaikutukseen A-erityksen nopeuteen ja edistämiseen. ubikvitiini-proteasomijärjestelmä (UPS), joka auttaa puhdistamaan häiriötöntä A:ta ja liittyy siten Alzheimerin taudin lopputuloksen parantamiseen [104]. Erilaiset molekyylitapahtumat, kuten SIRT1:n aktivaatio AMPK:n kautta, vaikuttavat suuresti RV:n vaikutuksen välittämiseen [105]. SIRT1 välittää luontaista deasetylaatioaktiivisuuttaan käyttämällä p-tau-proteiinin deasetylaatiota, mikä auttaa sen puhdistumaa UPS:n kautta [105]. 106]. Siksi sellaisten ravintopolyfenolien tunnistamista, jotka voivat vaikuttaa proteiinien homeostaasitapahtumiin, tulisi tutkia terapeuttisen strategian kehittämisen yhteydessä Alzheimerin taudin kulun hallitsemiseksi. Capirallan ym. mukaan [107| resveratroli osoittaa myös anti-inflammatorista aktiivisuutta A:n aiheuttamaa mikrogliaaktivaatiota vastaan ​​TLR4/NF-k B/STAT-signalointikaskadin kautta.

8. Ravinnon polyfenolien kliiniset ja prekliiniset näkökohdat

Kahden viime vuosikymmenen aikana on tehty valtavia ponnisteluja ravinnon polyfenolien kliinisen tehon paljastamiseksi erilaisissa sairauksissa. Haku PUBMED:stä hakutermillä "polyfenolit", 10 718 tutkimusta ravinnon polyfenoleista julkaistiin vuosina 2001-2010, mikä on kasvanut 31 452:een vuosina 2011-2020. Tämä oli noin 3-kertainen lisäys tutkijoiden kiinnostuksessa ravinnon polyfenolien roolin paljastaminen erilaisissa sairausmuodoissa. Tähän mennessä vain viimeisen kahden vuoden aikana on julkaistu 5725 tutkimusta. Siksi ruokavalion polyfenolitutkimus on mielenkiintoinen keino, jota voidaan tutkia kliinisen edun saamiseksi. Kliinisellä puolella aiemmin raportoidulla menetelmällä [108, käyttämällä https://clinicaltrials.gov/ (käytetty 4. tammikuuta 2022) hakuportaalia polyfenoleihin liittyvien kliinisten tutkimusten tunnistamiseen hakusanalla: Sairaus: "Alzheimerin tauti vaikeus"Lisätermit: "polyfenolit TAI flavonoidit TAI flavanolit TAI antosyanidiinit TAI antosyaniinit TAI isoflavoonit TAI flavonit TAI flavonolit TAI flavanonit TAI flavanonolit TAI ei-flavonoidit TAI fenolihappoja TAI stilbeeneja TAI ajankohtaisia ​​kliinisiä tutkimuksia TAI stilbeenejä. , neljä tutkimusta on saatu päätökseen ja kolme muuta ovat vielä rekrytointivaiheessa. Flavonoideja tutkittiin eniten terapeuttisen tehokkuuden testaamisessa. Yhdessä tutkimuksessa käytettiin soija-isoflavonia sen kliinisen tehon testaamiseen. Alkututkimuksissa he ovat havainneet soija-isoflavonin positiivisia vaikutuksia kognitiivisen suorituskyvyn parantaminen iäkkäillä aikuisilla [109]. Tällaisten lupaavien havaintojen perusteella soija-isoflavonin vaikutuksia impressioihin arvioitiin edelleen. Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden kognitiivisten ominaisuuksien parantaminen iäkkäillä henkilöillä (miehet ja naiset). Vaikka tässä Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa ei havaittu soijaisoflavonin merkittävää vaikutusta Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden kognitiivisen suorituskyvyn parantamiseen, he havaitsivat yhteyden parantuneen sanan sujuvuuden ja nopeutuneen kätevyyden välillä sekä lisääntyneen soija-isoflavonin metaboliitin välillä. )[109] Alun perin odotetulla tavalla havaittuun erilaiseen vasteeseen voi liittyä useita tekijöitä. Tutkimus tehtiin hyvin vanhoilla Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (keski-ikä 76,3). Koska ikä vaikuttaa Alzheimerin tautiin, laajempi tutkimus, joka sisältää nuoremmat ikäryhmät, saattaa tarjota lisätietoa soijaisoflavonin terapeuttisesta käytöstä Alzheimerin taudin patologian hoidossa. Samalla tavalla toisessa kokeessa, jossa arvioitiin yhtä soijasta löydettyä isoflavoneista, eli Genisteiiniä, testattiin äskettäin sen vaikutuksen suhteen Alzheimerin taudin hoitoon (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01982578). Tutkimus perustui tieteelliseen tosiasiaan, että eläinkokeissa Genistein pystyi nostamaan PPARg:n (peroksisomiproliferaattori-aktivoitu reseptori-gamma) tasoa, joka muodostaa himmentimiä Retinoid X -reseptorin kanssa aktivoidakseen apolipoproteiinia (ApoE), joka auttaa hajottamaan amyloidia. -beeta-peptidit. Genisteiinin tällaisten Alzheimerin tautia heikentävien ominaisuuksien odotettiin pääasiassa myötävaikuttavan amyloidi-beeta-proteiinin kuormituksen vähenemiseen. Vastaavia vaikutuksia odotetaan äskettäin päättyneeltä kliiniseltä tutkimukselta, ja tämän tutkimuksen kliinisiä tuloksia odotetaan aikaisemmin. Yllä olevat kaksi tutkimusta osoittavat soijaelintarvikkeiden mahdollisia etuja kognitiivisten toimintojen parantamisessa, ja siksi niitä on testattava lisää eri maantieteellisissä ja etnisissä ryhmissä.

Funktionaalisen ruoan käyttö on vaihtoehtoinen lähestymistapa suorille lääketoimille Alzheimerin taudin hoitoon. Yhdessä sellaisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin sekaravintolisäruokavaliota, on tutkittu vihreän teen polyfenoleja, ginsenosideja ja meren kollageenipeptidejä niiden vaikutuksista Alzheimerin taudin patologisten oireiden ehkäisyyn. Tämä tutkimus valmistui juuri joulukuussa 2019, ja sen tulokset eivät ole vieläkään saatavilla julkisesti (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04279418). Lisäksi viime aikoina on käytetty useita uusia lähestymistapoja polyfenolien kliinisten kokeiden suorittamiseen. Heidän joukossaan tutkittiin kaakaoflavonolien kardiovaskulaarisia ja kognitiivisia ominaisuuksia parantavia ominaisuuksia yhdessä monivitamiinilisän kanssa [110].

Lisähaussa, jossa käytetään toistaiseksi vain yllä mainittuja lisätermejä, on saatu valmiiksi noin 793 tutkimusta. Useimmissa tähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa heinä tarjosi polyfenoleja joko uutena, puhtaana yhdisteenä tai rikkaana ravintolähteenä. Polyfenoleista rikkaat ruokavaliotuotteet (marjat, kaakao ja tumma suklaa, appelsiini, appelsiinimehu, viljat, punaviini, oliiviöljy, vihreä tee, soija, granaattiomena, omenat, kahvi, perunat, palkokasvit, olut, hasselpähkinät, mantelit, artisokat ja mangot) ovat olleet paljon mielenkiintoisia viime vuosikymmenien kliinisissä tutkimuksissa. Puhtaassa yhdistemuodossa flavonolit olivat eniten tutkittuja, ja niitä seurasivat antosyanidiinit. Silti on olemassa suuri valikoima ravinnon polyfenoleja, joita voidaan hyödyntää terapeuttisten etujen saamiseksi hermostoa rappeutuvissa sairauksissa.

9. Tulevat ohjeet Alzheimerin taudin ruokavalion polyfenolitutkimuksessa

Viime vuosina on tehty paljon tutkimusta kasviperäisten polyfenolien hyödyn selvittämiseksi neuropatologisten häiriöiden, mukaan lukien Alzheimerin taudin, hoidossa. On olemassa tiettyjä todisteita, jotka viittaavat siihen, että polyfenolien saanti ruokavaliosta muuttaa metabolisen oireyhtymän patofysiologisia vaikutuksia onnistuneesti [20,107,111.112. Jotta mitä tahansa terapeuttista ainetta voitaisiin tutkia neurodegeneratiivisen sairauden hoitoon, sillä pitäisi olla kyky ylittää veri-aivoeste. Ravinnon polyfenoleista kurkumiinin [113] ja resveratrolin [55] on havaittu ylittävän BBB-arkkitehtuurin, mikä tekee niistä ihanteellisia ehdokkaita hermosoluja suojaavan strategian kehittämiseen. Toinen tärkeä näkökohta niiden käytössä on niiden biologinen hyötyosuus elimistössä annon jälkeen. Kurkumiinin on havaittu saavuttavan huippurajan aivoissa 48 tunnin sisällä suun kautta antamisen jälkeen [113]. Muut antoreitit, kuten intraperitoneaalinen (ip), oraalinen letkuletku ja lihaksensisäinen, onnistuivat myös lisäämään kurkumiinin biologista hyötyosuutta [114]. Lyhyt säilyvyysaika on myös toinen huolenaihe kurkumiinin käytössä. Kurkumiinin on havaittu käyvän läpi glukuronidaatiota (kurkumiiniglukuronidien muodostamiseksi) ja muuntuvan sulfaattien vaikutuksesta suolistossa ja maksan ympäristössä, mikä vähentää niiden biologista hyötyosuutta. Myös muut ravinnon polyfenolit, kuten resveratroli jne., kärsivät tällaisesta hyötyosuusongelmasta. Siksi erilaiset strategiat, joissa käytetään glukuronidaatioprosessin estämistä, ovat tehokkaita kurkumiinin pitoisuuden lisäämisessä. Piperiini on yksi tällainen mustapippurissa (piper nigrum) oleva kokonaisuus, jonka on havaittu olevan tehokas glukuronidaatioprosessin estäjä. Piperiinin käytön yhdessä kurkumiinin kanssa on havaittu tehokkaaksi lisäämään kurkumiinin terapeuttista biologista hyötyosuutta [115]. Biologisen hyötyosuuden lisäämisen lisäksi myrkyllinen vaste haavaumien, hyperkeratoosin jne. muodossa on havaittu kurkumiinin kroonisessa antamisessa pidempään 2 vuoden ajan (National Toxicological Program, 1993). Vaikka tutkimuksessa käytetty krooninen terapeuttinen annos on paljon suositusta korkeampi, se korostaa tarvetta tarkastella kurkumiinin turvallista käyttöä rajoissa. Päinvastoin, toinen strategia, jota voidaan käyttää kurkumiinin terapeuttisen tehon lisäämiseen, on käyttää kombinatorisia strategioita, esim. askorbiinihapon yhdistelmänä kurkumiinin kanssa on havaittu lisäävän tulehdusta estävää vastetta [116]. Muita hermostoa suojaavia aineita, kuten resveratrolia ja epigallokatekiinia [117], on myös käytetty hyväksi tässä synergistisessä lähestymistavassa. Tällaisten synergististen lähestymistapojen myönteinen tulos osoittaa siten, että tämän lähestymistavan näköaloja ja soveltamisalaa on laajennettava Alzheimerin taudin uhan torjumiseksi.

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Antioxidants 2022, 11, 554. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants