Ruokavalion ikääntymistä estävät polyfenolit ja mahdolliset mekanismit Osa 2

3. Mahdolliset ikääntymisen estomekanismit

3.1. Polyfenolien antioksidanttiset vaikutukset

Vapaiden radikaalien teorian mukaan ikääntyminen johtuu kroonisesta epätasapainosta (ylimääräinen ROS-määrä) ROS:n ja antioksidanttien välillä, jota kutsutaan myös oksidatiiviseksi stressiksi, mikä johtaa solujen vanhenemiseen, toiminnallisiin muutoksiin ja patologisiin tiloihin [97,98], kuten edellä on käsitelty. On hyvin tunnustettu, että monilla polyfenoliyhdisteillä on antioksidanttisia ominaisuuksia. Eksogeenisinä antioksidantteina polyfenolit voivat torjua ROS:ää vähintään neljällä alla kuvatulla mekanismilla.

Cistanchen glykosidi voi myös lisätä SOD:n aktiivisuutta sydämen ja maksan kudoksissa ja vähentää merkittävästi lipofussiinin ja MDA:n pitoisuutta kussakin kudoksessa, poistaen tehokkaasti erilaisia ​​reaktiivisia happiradikaaleja (OH-, H₂O₂ jne.) ja suojaamalla DNA-vaurioilta. OH-radikaalien toimesta. Cistanche-fenyylietanoidiglykosideilla on vahva vapaita radikaaleja poistava kyky, suurempi pelkistyskyky kuin C-vitamiini, ne parantavat SOD:n aktiivisuutta siittiösuspensiossa, vähentävät MDA-pitoisuutta ja niillä on tietty suojaava vaikutus siittiöiden kalvon toimintaan. Cistanche-polysakkaridit voivat lisätä SOD:n ja GSH-Px:n aktiivisuutta D-galaktoosin aiheuttamien kokeellisesti vanhenevien hiirten punasoluissa ja keuhkokudoksissa sekä vähentää MDA- ja kollageenipitoisuutta keuhkoissa ja plasmassa sekä lisätä elastiinipitoisuutta. hyvä huuhteluvaikutus DPPH:lle, pidentää hypoksian aikaa vanhenevilla hiirillä, parantaa SOD:n aktiivisuutta seerumissa ja viivyttää keuhkojen fysiologista rappeutumista kokeellisesti vanhenevilla hiirillä Solumorfologisen rappeutumisen yhteydessä kokeet ovat osoittaneet, että Cistanchella on hyvä antioksidanttikyky ja sillä on potentiaalia olla lääke ihon ikääntymisen sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon. Samaan aikaan Cistanchen ekinakosidilla on merkittävä kyky poistaa DPPH-vapaita radikaaleja ja se voi poistaa reaktiivisia happilajeja, estää vapaiden radikaalien aiheuttaman kollageenin hajoamisen ja sillä on myös hyvä korjaava vaikutus tymiinin vapaiden radikaalien anionivaurioihin.

Napsauta maca ginseng antioksidantti cistanchea

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Ensinnäkin polyfenolit voivat poistaa ROS:n suoraan, koska niiden molekyyleissä on fenolisia hydroksyyliryhmiä. Polyfenolien ROS-poistokyky riippuu hydroksyyliryhmän ja substituenttikuvioiden lukumäärästä ja sijainnista sekä fytokemiallisten molekyylien glykosylaatiosta [99–101]. Esimerkiksi kaemferoli-3,7,4'-trimetyylieetteri, kaemferoli-3,4'-dimetyylieetteri, kaemferoli{{10}}neohesperidosidi ja kaempferoli, joissa on 1 (in 5--asema), 2, 3 ja 4 hydroksyylisubstituutiota, vastaavasti, ovat 0, 1,0, 1,6 ja 2,7 kertaa Troloxia vastaava antioksidanttiaktiivisuus [102]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että fenolisilla yhdisteillä, joissa on enemmän hydroksyyliryhmiä, voi olla vahvempi antioksidanttikapasiteetti. Lisäksi substituutiokuviot B-renkaassa ja A-renkaassa sekä 2, 3-kaksoissidos (tyydyttymättömyys) ja 4-oksoryhmä C-renkaassa ovat tärkeitä antioksidantille. yhdisteiden kapasiteetti [103,104]. Polyfenolit, joissa on 30,40 -o-dihydroksyyliryhmä B-renkaassa, 2,3-kaksoissidos yhdistettynä 4-ketoryhmään C-renkaassa ja {{ 40}}hydroksyyliryhmällä oli korkein antioksidanttiaktiivisuus [103,105]. Flavanoleilla, joissa oli galloyyliosa, oli korkeampi antioksidanttiaktiivisuus kuin niillä, joissa ei ollut, ja B-renkaan 30,40,50 -trihydroksiryhmä paransi edelleen niiden tehokkuutta [103,105]. Kun flavonoidien B-renkaan C-3'- ja 4'-asemat korvataan hydroksyyliryhmillä, antioksidanttiaktiivisuus parani huomattavasti, mutta metoksyylin ja glykosyylin lukumäärällä ja substituutioasemilla näytti olevan vain vähän vaikutusta antioksidanttiin. toimintaa [106]. Eläintutkimuksessa C57BL/6J-hiiret saivat polyfenolipitoista rypäleen kuoriuutetta (PGE) annoksella 200 mg/kg (BW)/v 3-viikon, 6- kuukausi ja elinikä [107]. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että elinikäinen PGE-ruokinta johti ohimenevään, mutta merkittävään muutokseen eloonjäämiskäyrässä, vaikka se ei vaikuttanut eläinten kokonaiseloonjäämisasteeseen [107]. Nämä PGE:n vaikutukset liittyvät tehostuneisiin signaalireitteihin, jotka liittyvät energian homeostaasiin, antioksidanttiseen puolustukseen ja mitokondrioiden biogeneesiin, mukaan lukien SIRT-stimulaatio [107].

Toiseksi polyfenolit voivat aiheuttaa antioksidanttiaktiivisuutta säätelemällä endogeenisten antioksidanttien ja oksidaasientsyymien tuotantoa ja aktiivisuutta. Ensisijaisena hapettimia neutraloivana mekanismina kaksi solunsisäistä entsyymiä, natriumoksididismutaasi 1 (SOD1) sytosolissa ja SOD2 mitokondrioiden matriisissa, muuttavat superoksidin nopeasti vetyperoksidiksi. Katalaasi (CAT) tai glutationiperoksidaasit (GSH-Px) deaktivoivat vetyperoksidin edelleen vedeksi ja hapeksi. Lukuisat tutkimukset raportoivat, että kurkumiini (8 mg/kg) [108], EGCG (100 mg/kg) [109] tai kversetiini (0,027 prosenttia ruokavaliossa) [110] käänsi oksidatiivisen stressin vähentämisen. GSH- ja SOD-tasoista hiirillä tai rotilla. Resveratroli suojaa oksidatiivisilta vaurioilta lisäämällä SOD1:n, CAT:n ja hemioksigenaasin-1 (HO- 1) ilmentymistä sekä SOD:n aktiivisuutta [111,112]. Samoin epimediumflavonoidien oraalinen antaminen paransi CAT- ja GSH-Px-aktiivisuutta 13,58 prosenttia ja 5,18 prosenttia D. melanogasterissa [113]. Genisteiini lisäsi annoksesta riippuvaisesti GSH-Px:ää rintasyöpäsoluissa [114]. Flavonoidikrysiinillä ja sen johdannaisilla on korkea selektiivisyys GSH:n ulosvirtaukselle (kuljettaa solunsisäistä GSH:ta ulos solusta), jota voidaan käyttää kemoresistenttien syöpäsolujen tappamiseen [115].

Kolmanneksi polyfenolit voivat lisätä solujen antioksidanttiaktiivisuutta säätelemällä Nrf{0}}-välitteisiä reittejä. Nrf2 on transkriptiotekijä, joka säätelee useiden myrkkyjä poistavien entsyymien, mukaan lukien SOD, GPx1, GSH, NADP(H) kinonioksidoreduktaasi 1 (NQO1), GST ja HO-1, ilmentymistä sitoutumalla antioksidanttivaste-elementteihin ( ARE:t) näiden entsyymien geenien promoottorialueilla [116]. Lukuisat polyfenolit, mukaan lukien EGCG [117], luteoliini [118], kurkumiini [119] ja epikatekiini [120], voivat tehostaa Nrf2:n DNA-sitoutumisaktiivisuutta tai proteiinin ilmentymistä ja sen jälkeen lisätä NQO1-, HO-1- ja SOD-ilmentymistä. Resveratroli (25–50 µM) lisäsi 25--kertaiseksi NQO1-proteiinitasoja ja 3--5--kertaiseksi NQO1-entsymaattista aktiivisuutta ihmisen k562-soluissa [121]. Mahdollinen molekyylimekanismi on, että resveratroli häiritsee Nrf2-Keapl-kompleksia sytosolissa, mikä stimuloi Nrf2:n translokaatiota ytimeen, josta se paikantaa NQO1:n ARE:tä sisältävän 5'-promoottorialueen, mikä johtaa sen transkriptionaaliseen aktivaatioon. [121].

Lopuksi on olemassa uusia todisteita, jotka osoittavat, että polyfenolit voivat torjua ROS:ia säätelemällä mikroRNA:ita (miRNA, katso lisätietoja seuraavassa osiossa). MikroRNA:t (miRNA:t) ovat endogeenisiä, ei-koodaavia, yksijuosteisia ja lyhyitä (19-22 22 nukleotidista) RNA:ita. miRNA:t sitoutuvat sekvenssispesifisesti mRNA:n 30 UTR:ään repressoidakseen tai indusoidakseen translaation sääteleen erilaisia ​​biologisia reittejä ja prosesseja, mukaan lukien solukuolema ja -proliferaatio sekä ihmisen sairauksia, kuten syöpä ja ikääntyminen. Tähän mennessä yli 38 589 miRNA:ta on luetteloitu lentotukikohdassa (http://www.mirbase.org, pääsy 1. joulukuuta 2020), ja lähes 60 prosentin kaikista ihmisen transkripteistä ennustetaan olevan miRNA:iden säätelemiä [122]. Äskettäin havaittiin, että jotkin polyfenolit, kuten kversetiini, hesperidiini, naringeniini, antosyaniini, katekiini ja kurkumiini, käänsivät ApoE-mutanttien aiheuttamat muutokset miRNA:issa, mukaan lukien mmu-miR-291b-5p, mmu-miR -296-5p, mmu-miR-30c-1, mmu-miR-467b ja mmu-miR-374, jotka yhdessä säätelevät 34 yleistä reittiä, mukaan lukien GSH-aineenvaihduntareitti [123]. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että kurkumiini vähensi miR-17-5p:n, miR-20A:n ja miR-27a:n ilmentymistä, minkä osoitettiin moduloivan ROS-tuotantoa [124]. Ruokavalion kversetiinilisä (2 mg/g ruokavalio, 6 viikkoa) lisäsi maksan miR-122- ja miR-125b:n ilmentymistasoja runsasrasvaisen ruokavalion aiheuttamilla lihavilla hiirillä [125], jotka liittyivät redox tekijä 1, oksidatiivisen stressin modulaattori [126]. Siksi, kuten kuvassa 1 esitetään, polyfenolit voivat suojata soluja oksidatiiviselta stressiltä useilla mekanismeilla. Itse asiassa osoitettiin, että kurkumiini pystyi poistamaan suoraan ROS:n [127], lisäämään endogeenisten antioksidanttien ilmentymistä [108], aktivoimaan Nrf2-reitin [119] ja moduloimaan miRNA:ita [128].

3.2. Polyfenolit ja solujen vanheneminen

3.2.1. Solujen vanheneminen ja ikääntyminen

Ikääntyminen, joka tapahtuu jokaiselle elävälle olennolle, on monimutkainen rappeuttava prosessi. Yksi varhaisimmista kirjallisista tiedoista ihmisen pyrkimyksistä saada ikääntymistä estäviä lääkkeitä löytyy varhaisimmasta kiinalaisesta apteekkimonografiasta, Shennong Materia Medicasta, vuonna 220 eKr.. Tiedemiehet yrittivät todellakin jatkuvasti selvittää ikääntymisen taustalla olevat voimat ja noin 300 ikääntymisen teoriaa. On kuitenkin ehdotettu, ettei tiedeyhteisön yleisesti hyväksymää hallitsevaa selittäisi ikääntymisprosessia [129]. Varhaisten ikääntymisen teorioiden joukossa aktiivisuusteoria määrittelee ikääntymisen nuoren ja keski-iän toiminnan ja asenteiden ylläpitämiseksi mahdollisimman pitkään [130]. Evoluutioteoria osoittaa, että ikääntyminen ei johdu vaurioista, vaan se aiheuttaa organellivaurioita ja toiminnan heikkenemistä [131]. Vanheneminen on kehitysohjelma, joka ei lopu koskaan. Vapaiden radikaalien teoria ehdottaa, että ikääntyminen on seurausta DNA:n, proteiinien, lipidien ja muiden makromolekyylien kumulatiivisesta vauriosta, jonka aiheuttavat neutraloimattomat vapaat radikaalit [132]. Kehossa vallitsee dynaaminen tasapaino hapettimien (ROS ja reaktiivisten typen lajien, RNS) ja antioksidanttien välillä. ROS:ia, pääasiassa superoksidianioneja (O2–˙), tuottavat pääasiassa mitokondriot energiantuotannon aikana (noin 2 prosenttia hapen kokonaiskulutuksesta) [133]. Superoksidi muuttuu nopeasti vetyperoksidiksi kahden solunsisäisen entsyymin toimesta, SOD1 sytosolissa ja SOD2 mitokondrioiden matriisissa. Vetyperoksidi muuttuu edelleen vedeksi ja hapeksi katalaasin tai GPx:n vaikutuksesta [134]. Endogeeninen antioksidantti GSH ja eksogeeniset antioksidantit, mukaan lukien C- ja E-vitamiinit, ravinnon polyfenolit ovat myös tärkeitä ROS-sieppajia. Krooninen epätasapaino (ylimääräinen ROS-määrä) ROS:n ja antioksidanttien välillä johtaa solujen vanhenemiseen, toiminnallisiin muutoksiin ja patologisiin tiloihin [97, 98].

Vanheneminen (latinan sanasta "senex", joka tarkoittaa vanhenemista) tai solujen ikääntyminen on peruuttamaton solusyklin pysähtyminen G1-vaiheessa, jonka aiheuttaa liiallinen solunsisäinen tai solunulkoinen stressi tai vaurio [135,136]. Vanheneminen on välttämätöntä vanhojen ja vaurioituneiden solujen replikoinnin ja muiden haitallisten muutosten rajoittamiseksi, mikä estää mahdollisen pahanlaatuisen transformaation [135,137]. Solujen vanhenemisprosessien kinetiikan perusteella solujen vanheneminen voidaan ensisijaisesti luokitella akuutiksi (transientoivaksi) tai krooniseksi (pysyväksi) vanhenemiseksi. Vaikka akuutti vanheneminen on osa normaaleja biologisia prosesseja, jotka ovat välttämättömiä fysiologisen homeostaasin ylläpitämiseksi ja sillä on myönteinen vaikutus kudoksiin alkion kehityksen, haavan paranemisen tai kudosten korjauksen aikana, kroonisella vanhenemisella on haitallisia vaikutuksia soluihin ja kudoksiin, erityisesti vanhuksilla, koska nämä solut ja kudokset ovat haitallisia. kudokset eivät pysty puhdistamaan vaurioituneita soluja autofagisen prosessin kautta, mikä johtaa ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyviin sairauksiin, kuten syöpään [138]. Kasvava näyttö osoittaa, että vanhenevia soluja kertyy ihmisten, kädellisten ja jyrsijöiden kudoksiin iän myötä [139], ja vanhenevien solujen kerääntyminen liittyi myös ikääntymiseen liittyviin sairauksiin, kuten diabetekseen [140], ateroskleroosiin [141] ja liikalihavuuteen. [142]. Mielenkiintoista kyllä, osoitettiin, että oksidatiivinen stressi on yksi tärkeimmistä solujen vanhenemisen indusoijista [143,144]. Siksi on houkuttelevaa spekuloida, että polyfenolit eksogeenisinä antioksidantteina voivat ehkäistä solujen vanhenemista ja siten ikääntymisprosessia.

3.2.2. Polyfenolien vaikutukset solujen vanhenemiseen

Polyfenolihoidolla on hyödyllisiä vaikutuksia tietyntyyppisiin sairauksiin, koska ne estävät solujen vanhenemista. Yhdistelmähoito senolyyttisellä lääkkeellä Dasatinibilla ja kversetiinillä, hyvin tutkitulla flavonolilla, jota esiintyy monissa kasveissa, vähensi vanhenevien solujen kertymistä rasvakudokseen tukahduttamalla vanhenemiseen liittyvää -galaktosidaasiaktiivisuutta [145]. Tämän in vitro -löydön mukaisesti dasatinibin ja kversetiinin yhdistelmä lievitti ikääntymiseen liittyvää idiopaattista keuhkofibroosia [146]. Vanhentuneessa SAMP8-hiirimallissa ryhmä, joka söi ruokavaliota, jossa oli 532 mg/kg oliiviöljyfenoleja 4,5 kuukauden ajan, osoitti merkittävästi pienempiä sydämen oksidatiivisia vaurioita ja indusoi pitkäikäisyyteen liittyvien geenien ilmentymistä verrattuna ryhmään, joka käytti ruokavaliota vain 44 mg/kg oliiviöljyn polyfenoleja [39]. Johdonmukaisesti osoitettiin, että vanhenevien ihmisen keuhkojen ja vastasyntyneiden ihmisen ihofibroblastien krooninen hoito 1 µM hydroksityrosolilla tai 10 µM oleuropeiiniaglykonilla vähensi tehokkaasti vanhenevien solujen määrää, mikä osoitettiin mittaamalla -galaktosidaasipositiivisten solujen lukumäärä ja p16-proteiinin ilmentyminen [147] . Tämän havainnon mukaisesti oleuropeiinihoito viivästytti vanhenemismorfologian ilmaantumista ja pidensi ihmisen alkion fibroblastien IMR90- ja WI38-solujen elinikää noin 15 prosentilla [148]. Galliahapon on raportoitu tukahduttavan -galaktosidaasiaktiivisuutta ja oksidatiivisten stressimarkkerien ilmentymistä rotan alkion fibroblastisoluissa [149]. Nämä tulokset viittaavat siihen, että polyfenolit voivat kyetä moduloimaan solujen vanhenemista ja siten vaikuttamaan ikääntymisprosessiin.

3.3. Polyfenolit voivat aiheuttaa ikääntymistä estäviä vaikutuksia kohdentamalla mikroRNA:han

MikroRNA:t (miRNA:t) ovat pieniä ei-koodaavia RNA-molekyylejä, jotka erittyvät soluista perifeerisiin kehon nesteisiin, mukaan lukien veri, sylki ja virtsa, joko yhdessä RNA:ta sitovien proteiinien, kuten Argonaute 2, kanssa tai sitoutuneena korkeatiheyksisiin lipoproteiineihin ja joihinkin verenkierron miRNA:ita on ehdotettu ei-invasiivisiksi ikääntymisen biomarkkereiksi [150]. Lukuisten miRNA:iden on osoitettu vaikuttavan suoraan elinikään, mikä on osoitettu miRNA:n yli-ilmentämisellä tai tyrmäyksellä C. elegansissa, Drosophilassa ja hiirissä. Nämä miRNA:t, kuten miR-125, miR-17, let-7, AGO1 ja AGO2, säätelivät hyvin tunnettuja ikääntymisen signalointireittejä, mukaan lukien rapamysiinin (TOR), insuliinin/ insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF-1) signalointi, sirtuiinien deasetylaasit, mitokondrioiden/ROS-signalointi ja DNA-vauriovaste [151]. Lisäksi solujen tai hiirimallien avulla useiden miRNA:iden, mukaan lukien miR-1000, miR-455-3p, miRNA-17/20a ja miR-34a, on osoitettu pidentää elinikää parantamalla ikääntymisestä johtuvia toimintahäiriöitä elimissä, kuten aivoissa [152], lihaksissa [153], luussa [154] ja sydämessä [155]. Useimmissa tutkimuksissa, joissa tutkitaan ja tunnistetaan elinikää moduloivia miRNA:ita, käytettiin kuitenkin C. elegansia ja Drosophilaa, ja miR-17 on ainoa miRNA, jonka on raportoitu pidentävän suoraan hiirten elinikää [156].

Vaikka tutkimukset, jotka tutkivat polyfenolien vaikutuksia miRNA:n ilmentymiseen, ovat rajallisia, mikä on kiehtova tutkittava alue tulevaisuudessa, uusia todisteita osoittavat, että joidenkin polyfenolien ravinnon saanti moduloi pitkäikäisyyteen liittyvien miRNA:iden ilmentymistä. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että kversetiinin, hesperidiinin, naringeniinin, antosyaniinin, katekiinin tai kurkumiinin (0,006 prosenttia, paino/paino, kaksi viikkoa) pieni annos ruokavaliossa moduloi monenlaisten miRNA:t ja korjasivat ApoEmutaation aiheuttamat miRNA:iden muutokset ApoE-puutteisten hiirten maksassa [123]. Nämä polyfenolimoduloidut miRNA:t, mukaan lukien mmu-miR-291b-5p, mmu-miR-296-5p, mmumiR-30c-1, mmu-miR{ {14}}b ja mmu-miR-374 säätelevät 30 yleistä reittiä, mukaan lukien MAPK-signalointireitti, kalsiumin signalointireitti, insuliinin signalointireitti sekä oksidatiivinen fosforylaatio, joista osa liittyy pitkäikäisyyteen hiiret [123]. Lisäksi miR-17, nisäkkään pitkäikäinen miRNA, joka kohdistuu suoraan insuliinireseptorisubstraattiin (Irs1) ja adenyloi syklaasi 5:tä (Adcy5), voidaan säädellä polyfenoleilla. Esimerkiksi katekiini, proantosyaniinit, naringiini [123] ja genisteiini [157] lisäsivät miR- 17-ilmentymistä hiirissä. Samoin let-7, yleinen pitkäikäinen miRNA, joka on säilynyt C. elegansissa, Drosophilassa, hiiressä ja ihmisissä, lisääntyi katekiinin, proantosyaanien ja naringiinin avulla ApoE-hiirissä [123]. Siksi jotkin polyfenolit voivat vaikuttaa miRNA:iden kautta säätelemään ikääntymiseen liittyviä reittejä, tukahduttamaan tulehdusta ja ROS-tuotantoa sekä parantamaan lipidiaineenvaihduntaa, mikä johtaa terveellisempään ja pidempään elinikään [128]. Polyfenolien vaikutus miRNA:iden ilmentymiseen ei ehkä ole spesifinen. Esimerkiksi epikatekiinin osoitettiin moduloivan yli 73 miRNA:ta, jotka osallistuvat erilaisiin solutoimintoihin ihmisen endoteelisoluissa [158]. Diabeettisilla potilailla rypäleuutteen (8.1-16.2 mg polyfenolia) saanti lisäsi miR-21-, miR-181b-, miR-663- ja miR{{38-arvoja. }}c sitoutunut alhaisempiin tulehduksellisiin sytokiinitasoihin, kuten IL-6, kemokiiniligandi 3, IL-1 ja TNF- [159]. On kuitenkin epäselvää, välittääkö mikään näistä miRNA:ista suoraan rypäleuutteen anti-inflammatorista vaikutusta.

3.4. Polyfenolit ja EI biologista hyötyosuutta

Tulehduksesta, liikalihavuudesta, diabeteksesta, verenpaineesta, hyperlipidemiasta ja muista vastaavista metabolisista oireyhtymistä johtuva endoteelin toimintahäiriö on sydän- ja verisuonitautien tärkein patogeeninen syy [160]. Endoteelin toimintahäiriö heikentää endoteelin typpioksidisyntaasi (NO) -syntaasi (eNOS) -peräisen NO:n tuotantoa ja biologista hyötyosuutta, joka on verisuonten sävyn, verenpaineen ja verisuonitulehduksen avainsäätelijä [161]. Myös NO:n endoteelin tuotanto ja biologinen hyötyosuus vähenevät asteittain ikääntymisen myötä [162], mikä johtuu ainakin osittain lisääntyneestä ROS:n tuotannosta [163,164]. Normaaleissa olosuhteissa eNOS kytkeytyy tuottamaan NO:ta L-arginiinin hapettumisesta. Liiallinen oksidatiivinen stressi aiheuttaa kuitenkin tetrahydrobiopteriinin, eNOS:n kriittisen kofaktorin, hapettumisen, mikä johtaa eNOSin irtautumiseen NO:n tuotannosta, mutta ohjautuu hapen pelkistämiseen superoksidin muodostamiseksi [165,166], mikä vähentää NO:n biologista hyötyosuutta, mikä myöhemmin nopeuttaa kehitystä. verisuonisairauksista [163 164]. Siten eNOS:n ilmentymisen/aktiivisuuden ja/tai NO:n biologisen hyötyosuuden edistäminen olisi tehokkaita menetelmiä lievittää ikääntymiseen liittyvää endoteelin toimintahäiriötä ja siten viivyttää sydän- ja verisuonitautien kehittymistä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että polyfenoliyhdisteillä on suojaavia vaikutuksia kardiometaboliseen oireyhtymään [167], joista eNOS:n ilmentyminen/aktiivisuus ja NO:n biologinen hyötyosuus ovat määritetyimpiä mekanismeja [161,168–170]. Moriini, flavonoidi, voi tehokkaasti suojata ihmisen kammion myosyyttejä, suonen suonen endoteelisoluja ja erytrosyyttejä happiradikaalien aiheuttamilta vaurioilta [171]. Lisäksi moriinihoito edisti eNOS-välitteistä NO-tuotantoa ja aortan vasodilataatiota STZ-indusoiduissa diabeettisissa hiirissä aktivoimalla Akt-signalointireitin [172,173]. Kuten edellä mainittiin, resveratroli on herättänyt kasvavaa tutkimusintressiä [174 175]. Resveratrolihoito lisäsi eNOS-transkription aktiivisuutta ja eNOS-peräistä NO-tuotantoa ihmisen napalaskimon endoteelisoluissa [176]. Protokatekuhappo (PCA) on vihreän teen polyfenolien tärkein metaboliitti, jolla on vahva antioksidanttiominaisuus [177]. PCA:n antaminen (200 mg/kg/vrk) paransi merkittävästi insuliinin ja IGF{29}}indusoimaa verisuonten rentoutumista ikääntyvillä spontaanisti hypertensiivisillä rotilla aktivoimalla PI3K/NOS/NO-reittiä [178]. Syanidiini-3-glukosidi (Cy3G), tyypillinen syvänvärisistä kasveista löytyvä antosyaniini [179], on osoitettu edistävän eNOS-proteiinin ilmentymistä ja lisäävän sen jälkeen NO-tuotantoa naudan valtimoiden endoteelisoluissa [170]. Mielenkiintoista on, että useiden polyfenolien, mukaan lukien katekiini, oleuropeiini, kversetiini ja EGCG, havaittiin pelkistävän nitriitin NO:ksi mahassa, mikä viittaa siihen, että polyfenolit voivat olla nitriittipelkistäviä aineita fenolirenkaan hydroksyyliryhmien vuoksi [180]. Lisäksi 12 viikon kurkumiinilisä paransi resistenssivaltimoiden endoteelin toimintaa lisäämällä verisuonten NO:n biologista hyötyosuutta ja vähentämällä oksidatiivista stressiä [181]. Diabeettisilla rotilla hoito vihreän teen uutteella, joka koostuu pääasiassa EGCG:stä, paransi diabeteksen aiheuttamaa tetrahydrobiopteriinin vähenemistä, eNOS:n irtoamista ja näin ollen lisäsi NO:n biologista hyötyosuutta ja vähensi oksidatiivista stressiä [165].

3.5. Polyfenolit voivat edistää mitokondrioiden toimintaa

In addition to the direct action on eNOS expression/activity, polyphenols were reported to activate Sirt1 [182,183], which is an upstream regulator of eNOS [184,185], therefore Sirt1-mediated mitochondrial biogenesis might underlie the anti-aging actions of polyphenols against oxidative stress. Indeed, resveratrol treatment increased mitochondrial biogenesis in wild-type mice but not eNOS knockout mice [179]. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α), the key regulator in mitochondrial biogenesis, has been reported to protect against aging-related diseases [16,185]. In vivo, resveratrol promoted liver PGC-1α activity and significantly extended the lifespan of mice fed a high-calorie diet [186]. In vitro, resveratrol treatment increased adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation in CHO  cells [186], suggesting the involvement of AMPK/Sirt1 signaling pathway in the action of resveratrol extending lifespan in mammals. Polyphenols treatment (resveratrol, apigenin, and S17834, a synthetic polyphenol) have been reported to phosphorylate AMPK in HepG2 cells, thereby subsequently protecting hepatocytes from high glucose-induced lipid accumulation [187]. Dysfunctional mitochondria can cause imbalanced ROS accumulation based on the free radical theory, which may exacerbate the progress of aging. Thus, targeting mitochondrial function can be an effective approach to slow aging. Interestingly,  resveratrol treatment can improve the quality of oocytes from aged cows (>10 vuotta vanha) lisäämällä mitokondrioiden biogeneesiä [188], mikä viittaa mahdolliseen mekanismiin, joka hidastaa äidin ikääntymistä. Hydroksityrosoli, oliiviöljyssä oleva fenoliyhdiste, lisäsi tehokkaasti mitokondrioiden määrää 7PA2-soluissa, vakiintunut solumalli AD:n tutkimiseen [189], mikä viittaa siihen, että polyfenolit voivat auttaa lievittämään AD-potilaiden energiavajetta.

4. Päätelmät ja näkökulmat

Kiinnostus täydentävän ja vaihtoehtoisen lääketieteen, erityisesti polyfenolirikkaiden luonnontuotteiden, käyttöä kohtaan on lisääntynyt huomattavasti ihmisten terveyden ja hyvinvoinnin parantamiseksi viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Joidenkin polyfenolien on jopa osoitettu pidentävän eri malli-organismien elinikää. Polyfenolit ylifysiologisina tai suurempina annoksina ovat hyvin tunnettuja tuhoavan suoraan ROS:n luovuttamalla elektronin tai vetyatomin. Niillä voi kuitenkin olla antioksidanttiaktiivisuutta in vivo muiden tässä artikkelissa käsiteltyjen mekanismien kautta, koska niiden biologinen hyötyosuus on suhteellisen heikko. Ikääntyminen ja ikääntymiseen liittyvät häiriöt ovat monimutkaisia, ja niihin vaikuttavat varmasti ruokailutottumukset ja geneettinen tausta. Tämä katsaus on melko kapea ottaen huomioon tutkijoiden valtavat ponnistelut polyfenolien hyödyllisten vaikutusten taustalla olevia molekyylimekanismeja tutkiessa, mutta korostimme kuitenkin uusia todisteita, jotka voivat tarjota uusia mekanismeja polyfenolien antioksidanttisten ja ikääntymistä ehkäisevien toimintojen taustalla. Vaikka polyfenolien käyttö ikääntymiseen liittyvien häiriöiden ehkäisyssä on osoittautunut lupaavaksi erilaisissa malliorganismeihin perustuvissa tutkimuksissa, yksittäisen puhtaan yhdisteen pitkäaikaisen käytön turvallisuus ja mahdolliset terveyshyödyt ihmisillä ovat edelleen epävarmoja. On huomattava, että yksi ruoka voi sisältää ainakin useita ja jopa satoja polyfenoleja [190], ja joissakin ruokavalioissa, kuten Välimeren ruokavaliossa, on useita polyfenolipitoisia ruokia, jotka sisältävät yhteensä 290 erilaista polyfenolia [191,192]. Siksi voi olla harhaanjohtavaa liittää tiettyjen polyfenoleja sisältävien elintarvikkeiden nauttimisen edut yksittäisiin polyfenoleihin, joita annetaan usein paljon suurempina annoksina, erityisesti eläin- ja in vitro -tutkimuksissa, kuin ne, jotka mahdollisesti saadaan nauttimalla kyseisiä elintarvikkeita tai lisäravinteita. ihmisten toimesta [193]. Jatkossa saattaa olla merkityksellisempää ja mielenkiintoisempaa tutkia useiden polyfenolien tai polyfenolirikkaiden elintarvikkeiden yhdistelmän hyödyllisiä vaikutuksia, koska polyfenolien yhdistelmällä voi olla synergistisiä tai additiivisia hyödyllisiä vaikutuksia [192, 194].

Rahoitus: Tämä tutkimus ei saanut ulkopuolista rahoitusta.

Eturistiriidat:Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.

Viitteet

1. Willett, WC Ruokavalio ja terveys: Mitä meidän pitäisi syödä? Science 1994, 264, 532–537. [CrossRef]

2. Cherniack, EP Kasvipolyfenolien mahdollinen vaikutus ikääntymisprosessiin. Forsch Komplementmed 2010, 17, 181–187. [CrossRef]

3. Barha, CK; Hsu, CL; Ten Brinke, L.; Liu-Ambrose, T. Biologinen sukupuoli: mahdollinen fyysisen toiminnan tehokkuuden valvoja aivoterveyteen. Edessä. Ikääntyminen Neurosci. 2019, 11, 329. [CrossRef]

4. Gladyshev, VN Ikääntymisen vapaiden radikaalien teoria on kuollut. Eläköön vahinkoteoria! Antioksidi. Redox-merkki. 2014, 20, 727–731. [CrossRef] [PubMed]

5. Frisard, M.; Ravussin, E. Energia-aineenvaihdunta ja oksidatiivinen stressi: Vaikutus metaboliseen oireyhtymään ja ikääntymisprosessiin. Endocrine 2006, 29, 27–32. [CrossRef]

6. Bertram, C.; Hass, R. Soluvasteet reaktiivisten happilajien aiheuttamiin DNA-vaurioihin ja ikääntymiseen. Biol. Chem. 2008, 389, 211–220. [CrossRef] [PubMed]

7. McHugh, D.; Gil, J. Vanheneminen ja ikääntyminen: Syyt, seuraukset ja terapeuttiset keinot. J. Cell Biol. 2018, 217, 65–77. [CrossRef] [PubMed]

8. Rolt, A.; Cox, LS Polyfenolien ikääntymistä estävän vaikutuksen rakenteellinen perusta: Oksidatiivisen stressin lieventäminen. BMC Chem. 2020, 14, 50. [CrossRef] [PubMed]

9. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et ai. Oksidatiivinen stressi, ikääntyminen ja sairaudet. Clin. Interv. Ikääntyminen 2018, 13, 757–772. [CrossRef]

10. Majidinia, M.; Karimian, A.; Alemi, F.; Yousefi, B.; Safa, A. MiRNA:iden kohdistaminen polyfenoleilla: Uusi terapeuttinen strategia ikääntymiseen. Biochem. Pharmacol. 2020, 173, 113688. [CrossRef] [PubMed]

11. Scalbert, A.; Johnson, IT; Saltmarsh, M. Polyfenolit: Antioksidantit ja muut. Olen. J. Clin. Nutr. 2005, 81, 215S–217S. [CrossRef]

12. Sandoval, V.; Sanz-Lamora, H.; Arias, G.; Marrero, PF; Haro, D.; Relat, J. Flavonoidien kulutuksen aineenvaihduntavaikutus liikalihavuudessa: Keskustasta perifeeriseen. Nutrients 2020, 12, 2393. [CrossRef]

13. Ebrahimpour, S.; Zakeri, M.; Esmaeili, A. Liikalihavuuden, diabeteksen ja Alzheimerin taudin välinen ylikuuluminen: kversetiinin esittely tehokkaana kolminkertaisena kasviperäisenä lääkkeenä. Aging Res. Rev. 2020, 62, 101095. [CrossRef]

14. Singh, A.; Yau, YF; Leung, KS; El-Nezami, H.; Lee, JC: Polyfenolien vuorovaikutus antioksidantteina ja tulehdusta ehkäisevinä yhdisteinä aivo-maksa-suoliakselilla. Antioksidantit 2020, 9, 669. [CrossRef] [PubMed]

15. Si, H.; Liu, D. Ruokavalion ikääntymistä estävät fytokemikaalit ja pidentyneeseen selviytymiseen liittyvät mekanismit. J. Nutr. Biochem. 2014, 25, 581–591. [CrossRef]

16. Baur, JA; Pearson, KJ; Hinta, NL; Jamieson, HA; Lerin, C.; Kalra, A.; Prabhu, VV; Allard, JS; Lopez-Lluch, G.; Lewis, K.; et ai. Resveratroli parantaa korkeakalorisella ruokavaliolla olevien hiirten terveyttä ja selviytymistä. Nature 2006, 444, 337–342. [CrossRef]

17. Pearson, KJ; Baur, JA; Lewis, KN; Peshkin, L.; Hinta, NL; Labinskyy, N.; Swindell, WR; Kamara, D.; Alaikäinen, RK; Perez, E.; et ai. Resveratroli hidastaa ikään liittyvää heikkenemistä ja matkii ruokavalion rajoitusten transkriptionäkökohtia pidentämättä elinikää. Cell Metab. 2008, 8, 157–168. [CrossRef] [PubMed]

18. Miller, RA; Harrison, DE; Astle, CM; Baur, JA; Boyd, AR; de Cabo, R.; Fernandez, E.; Flurkey, K.; Javors, MA; Nelson, JF; et ai. Rapamysiini, mutta ei resveratroli tai simvastatiini, pidentää geneettisesti heterogeenisten hiirten elinikää. J. Gerontol. Ser. A Biol. Sci. Med Sci. 2011, 66, 191–201. [CrossRef] [PubMed]

19. Strong, R.; Miller, RA; Astle, CM; Baur, JA; de Cabo, R.; Fernandez, E.; Guo, W.; Javors, M.; Kirkland, JL; Nelson, JF; et ai. Resveratrolin, vihreän teen uutteen, kurkumiinin, oksaloetikkahapon ja keskipitkäketjuisen triglyseridiöljyn arviointi geneettisesti heterogeenisten hiirten elinkaaresta. J. Gerontol. Ser. 2012, 68, 6–16. [CrossRef]

20. Reutzel, M.; Grewal, R.; Silaidos, C.; Zotzel, J.; Marx, S.; Tretzel, J.; Eckert, GP Pitkäaikaisen hoidon vaikutukset erittäin puhdistettujen oliivi-sekoiridoidien sekoituksella kognition ja aivojen ATP-tasoihin vanhoilla NMRI-hiirillä. Oxidative Med. Cell. Longev. 2018, 2018. [CrossRef] [PubMed]

21. Si, H.; Fu, Z.; Babu, PV; Zhen, W.; Leroith, T.; Meaney, kansanedustaja; Voelker, KA; Jia, Z.; Grange, RW; Liu, D. Dietary epicatechin edistää liikalihavien diabeettisten hiirten ja Drosophila melanogasterin selviytymistä. J. Nutr. 2011, 141, 1095–1100. [CrossRef]

22. Si, H.; Wang, X.; Zhang, L.; Parnell, LD; Admed, B.; LeRoith, T.; Ansah, TA; Zhang, L.; Li, J.; Ordovas, JM; et ai. Ruokavalion sisältämä epikatekiini parantaa eloonjäämistä ja hidastaa luustolihasten rappeutumista iäkkäillä hiirillä. FASEB J. 2019, 33, 965–977. [CrossRef]

23. Donovan, JL; Manach, C.; Rios, L.; Morand, C.; Scalbert, A.; Rémésy, C. Prosyanidiinit eivät ole biologisesti käytettävissä rotissa, joita ruokitaan yhdellä aterialla, joka sisältää rypäleensiemenuutetta tai prosyanidiinidimeeriä B3. Br. J. Nutr. 2002, 87, 299–306. [CrossRef] [PubMed]

24. Koga, T.; Moro, K.; Nakamori, K.; Yamakoshi, J.; Hosoyama, H.; Kataoka, S.; Ariga, T. Rotan plasman antioksidatiivisen potentiaalin lisääminen antamalla suun kautta rypäleen siemenistä peräisin olevaa proantosyanidiinipitoista uutetta. J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 1892–1897. [CrossRef]

25. Rios, LY; Bennett, RN; Lazarus, SA; Remesy, C.; Scalbert, A.; Williamson, G. Kaakaon prosyanidiinit ovat stabiileja mahalaukun aikana ihmisillä. Olen. J. Clin. Nutr. 2002, 76, 1106–1110. [CrossRef] [PubMed]

26. Bhagwat, S.; Haytowitz, DB; Holden, JM USDA Database for the flavonoid content of Selected Foods, Release 3.1.; Agricultural Research Service, US Department of Agriculture, toim.; Agricultural Research Service, US Department of Agriculture: Beltsville, MD, USA, 2014.

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】