Eri DNA-korjausreittien ylikuuluminen edistää neurodegeneratiivisia sairauksia, osa 1

Yksinkertainen yhteenveto:

Jatkuva altistuminen endogeenisille ja ympäristötekijöille aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja DNA-vaurioita. Harvinaiset aivosairaudet, jotka johtuvat DNA-korjaus- ja DNA-vauriovasteen (DDR) signaalin virheistä, osoittavat, että DNA-vaurion prosessoinnin epäonnistuminen voi johtaa hermosolujen rappeutumiseen.

DNA-vaurioiden ja muistin välinen suhde on aihe, joka on herättänyt paljon tutkijoiden huomiota. Ihmisen eliniän pidentyessä ja elinympäristön muuttuessa DNA-vaurioiden vaikutus kasvaa. Voimme kuitenkin ymmärtää paremmin ihmisen muistin muodostumista ja ylläpitoa tutkimalla DNA-vaurioiden ja muistin välistä suhdetta, mikä parantaa elämänlaatuamme.

Tutkimusten mukaan DNA-vaurioiden esiintyminen liittyy tekijöihin, kuten ikääntymiseen, ultraviolettisäteilyyn ja kemikaaleille altistumiseen. Nämä tekijät voivat aiheuttaa muutoksia DNA:n emäksissä ja siten vaikuttaa geenien ilmentymiseen ja proteiinisynteesiin ja siten kehon normaaliin toimintaan. Tällä tutkimusalueella tutkijat ovat havainneet, että DNA-vauriot voivat vaikuttaa ihmisen muistiin. Alkuperäinen kokeellinen tutkimus on vahvistanut DNA-vaurion ja ihmisen muistin välisen suhteen. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että kehomme voi korjata itsensä, nimittäin DNA-korjauksen. Jos DNA on vaurioitunut, keho säätää automaattisesti geenien ilmentymistä korjatakseen sen ja estääkseen muistin menetyksen. Tämä havainto osoittaa, että kehon itsensä korjauskyvyllä on myös huomattava vaikutus muistiimme.

Lisäksi sellaiset tekijät kuin terveellinen ruokavalio, kohtalainen liikunta ja rentoutuminen voivat myös auttaa vähentämään DNA-vaurioiden esiintymistä. Siksi voimme vähentää DNA-vaurioiden vaikutusta muistiin tekemällä joitain elämäntapamuutoksia. Hyvien elintapojen ylläpitäminen voi edistää kehon itsekorjauskykyä ja ehkäistä muistin menetystä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että DNA-vaurioiden ja ihmisen muistin välillä on todellakin yhteys, mutta nykyelämässä emme ehkä pysty täysin välttämään DNA-vaurioita. Siksi meidän on säilytettävä myönteinen asenne ja ryhdyttävä joihinkin toimenpiteisiin DNA-vaurioiden vaikutusten vähentämiseksi. Vain tällä tavalla voimme paremmin suojella muistiamme ja nauttia onnellisemmasta ja terveemmästä elämästä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistiamme, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche on perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanchen teho perustuu sen sisältämiin erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne., jotka voivat edistää aivojen terveyttä monin tavoin.

Napsauta Tiedä lyhytaikaista muistia, kuinka voit parantaa

Tässä katsauksessa esittelemme mekanismeja, jotka yhdistävät DDR:n neurodegeneraatioon näissä sairauksissa, ja keskustelemme niiden merkityksestä yleisissä ikään liittyvissä neurodegeneratiivisissa sairauksissa (NDD).

Lisäksi korostamme viimeaikaista tietoa DDR:n ja muiden solukkoprosessien välisestä ylikuulumisesta, jonka tiedetään häiriintyneen NDD:n aikana.

Abstrakti:

DNA-korjaus ja DNA-vauriovaste (DDR) ylläpitävät genomista eheyttä. Tiettyjen DNA-korjausgeenien viat aiheuttavat monia harvinaisia ​​progressiivisia hermostoa rappeuttavia sairauksia (NDD), kuten silmän motorista ataksiaa, Huntingtonin tautia (HD) ja spinocerebellaarista ataksiaa. SCA).

DDR:n säätelyhäiriön tai toimintahäiriön ehdotetaan myös edistävän yleisempiä NDD:itä, kuten Parkinsonin tautia (PD), Alzheimerin tautia (AD) ja amyotrofista lateraaliskleroosia (ALS).

Tässä esittelemme mekanismeja, jotka yhdistävät DDR:n neurodegeneraatioon harvinaisissa NDD:issä, jotka johtuvat DDR:n vioista, ja keskustelemme merkityksestä yleisempien ikään liittyvien hermoston rappeutumissairauksien kannalta.

Lisäksi korostamme viimeaikaista näkemystä DDR:n ja muiden solukkoprosessien välisestä ylikuulumisesta, jonka tiedetään häiriintyneen NDD:n aikana.

Vertailemme vakiintuneiden mallijärjestelmien vahvuuksia ja rajoituksia ihmisen NDD:iden mallintamiseen C. elegansista ja hiirimalleista kehittyneisiin kantasolupohjaisiin 3D-malleihin.

Avainsanat: neurodegeneraatio; DNA-vauriovaste; oksidatiivinen stressi; PARP; ALS; Alzheimer; Parkinson; cGAS-STING; hermoston tulehdus.

1. Johdanto

Kehomme perusyksikkö, solu, kohtaa jatkuvasti stressiä eri muodoissa. Vaikka aivot ovat yleensä suojassa monilta ympäristötekijöiltä, ​​jotkut ulkoiset ja endogeeniset stressiolosuhteet vahingoittavat geneettistä materiaalia (DNA).

Endogeeniset DNA:ta vahingoittavat aineet ovat normaalin soluaineenvaihdunnan sivutuotteita. Korkean hapenkulutuksen ja metabolisen toiminnan seurauksena aivosolut ylläpitävät suurta taakkaa reaktiivisista happilajeista (ROS), jotka hyökkäävät DNA:ta hapettamalla sen emäkset ja runko.

DNA-emäsguaniinilla on alhaisin hapetuspotentiaali, ja se on erittäin herkkä hapettumiselle [1]. Näin ollen tärkein ja parhaiten tutkittu DNA:n hapettumistuote 8-okso-7,8-dihydro20-deoksiguanosiini (8-oksoG) on yksi yleisimpiä käytti biomarkkereita oksidatiiviseen stressiin [2].

Hydrolyyttinen deaminaatio on toinen DNA-vaurion lähde fysiologisissa olosuhteissa, mikä johtaa DNA-emästen menettämiseen ja emästen modifikaatioihin [3,4]. Lisäksi monet ympäristötekijät liittyvät neurotoksisuuteen ja neurodegeneratiivisten sairauksien (NDD) [5] kehittymiseen, kuten esim. raskasmetallit (Pb, Cd, As, Hg, Cu, Zn ja Fe) ja torjunta-aineet (1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini ( MPTP), parakvaatti, dieldriini, rotenoni), aiheuttavat DNA-vaurioita ROS-muodostuksen kautta. Esimerkiksi rotenoni ja MPTP irrottavat mitokondrioiden elektronien siirtoketjun estämällä mitokondriaalikompleksi I [6].

DNA:n suojaamiseksi on kaksi päästrategiaa: antioksidanttipuolustus ja DNA:n korjaus. On olemassa runsaasti todisteita siitä, että edellinen on ratkaisevan tärkeä hermosolujen terveydelle, ja useilla kliinisillä tutkimuksilla pyritään lisäämään tai stimuloimaan antioksidanttikapasiteettia.

Ikääntyminen on yksi tärkeimmistä riskitekijöistä useimpien hermostoa rappeutuvien sairauksien, mukaan lukien Alzheimerin (AD) ja Parkinsonin taudin (PD) [7,8]. Ikääntymisen tunnusmerkkejä ovat genominen epävakaus, telomeerien kuluminen, epigeneettiset muutokset, proteostaasin menetys, ravinteiden säätelyn heikkeneminen, mitokondrioiden toimintahäiriöt, solujen vanheneminen, kantasolujen uupuminen ja muuttunut solujen välinen viestintä [9].

Useimmat näistä biologisista prosesseista voivat suoraan tai epäsuorasti vaikuttaa NDD:ihin. Esimerkiksi sekä tuman DNA:n että mitokondrioiden DNA:n (mtDNA) progressiivinen vaurioituminen liittyy ikääntymiseen. Vaurioitunut ydin-DNA voi myös johtaa ytimestä mitokondrioihin (NM) signaalin aktivoitumiseen. NM-signalointi liittyy myös oksidatiiviseen stressiin (ROS:n muodostumisen ja kertymisen kautta), mikä voi viime kädessä edistää NDD:tä [10].

Vaikka oksidatiivisen DNA-vaurion uskotaan edistävän ikääntymisprosessia ja myötävaikuttavan useiden NDD:iden patogeneesiin [11], DNA:n korjauksen hermoja suojaava tehtävä on vähemmän selvä. Todiste siitä, että DNA:n korjaaminen on tärkeää aivojen terveydelle, on olemassa useiden harvinaisten NDD:iden olemassaolosta, jotka johtuvat DNA:n korjaus- tai DNA-vauriovasteen (DDR) signaalin virheistä, esim. silmämotorinen apraksia, Huntingtonin tauti (HD) ja tietyt pikkuaivojen ja selkäaivojen ataksiat. SCA) [12].

Yleensä DDR-signalointi aktivoituu vasteena DNA-vaurioille. Keskusentsyymejä, jotka koordinoivat alavirran DDR-signalointia, ovat Ataxia Telangiectasia mutatoitu (ATM), Ataxia Telangiectasia mutatoitu ja Rad{0}} liittyvä (ATR) ja DNA-riippuvainen proteiinikinaasi (DNA-PK).

DDR on erittäin monimutkainen ja yhteydessä toisiinsa, ja tarkat aktivoituvat reitit riippuvat DNA-vaurion tyypistä, solutyypistä ja solusyklin vaiheesta. Yleensä DDR:n tarkoitus on kolme: (i) havaita ja korjata DNA-vaurioita, (ii) koordinoida solujen vasteita DNA-vaurioille aktivoimalla monimutkainen solukaskadi ja (iii) indusoida solusyklin pysähtyminen tai apoptoosi, jos tarvitaan (viittaamme viimeaikaisiin katsauksiin [13]).

Tämä orkesterointi saadaan aikaan DNA-vauriosensorilla, joka aktivoimisen jälkeen indusoi signaalinsiirtokaskadin suorilla kohteilla, jotka edistävät useita soluvasteen komponentteja DNA-vaurioille, esim. ATM fosforyloi H2A.X-varianttihistonia (gH2AX), joka on tärkeä transkription uudelleenjohdotukselle ja korjaavien proteiinien tokromatiinin hankkiminen.

Monista ATM-kohteista p53 on solusyklin pääsäätelijä, joka fosforyloituessaan johtaa G1-pysähdykseen [14] ja pro-apoptoottisten proteiinien transkriptionaaliseen aktivaatioon [15].

Tässä annamme yleiskatsauksen DNA-korjausreittien valikoimasta, jotka liittyvät NDD: hen. Keskustelemme myös erilaisten DNA-korjausreittien välisestä ylikuulumisesta ja niiden roolista muissa soluprosesseissa, joiden tiedetään vaikuttavan joidenkin yleisten NDD:iden etenemiseen.

Lopuksi keskustelemme mallijärjestelmistä, joiden avulla voimme saada meidät lähemmäksi ymmärtämään DNA:n korjauksen teemamekanistista roolia ja mahdollista terapeuttista potentiaalia ikään liittyvissä NDD:issä.

2. DNA-vaurioiden reagointi- ja korjausmekanismit

Nisäkässolut on varustettu erittäin pitkälle kehitetyllä DDR-ohjelmalla, joka koordinoi solujen vastetta DNA-vaurioille [16]. Kuusi suurta DNA-korjausmekanismia on kiinteä osa DDR:tä (kuva 1).

Näistä suora kumoaminen (DR), nukleotidien poistokorjaus (NER), emäksen poistokorjaus (BER) ja epäsopivuuskorjaus (MMR) poistavat vahingoittuneet ja yhteensopimattomat emäkset. Kaksijuosteisen katkeamisen korjausreittejä (DSBR) ovat muun muassa ei-homologinen pään liitos (NHEJ) ja homologinen rekombinaatio (HR) [17].

NER on yksi monipuolisimmista DNA-korjausreiteistä ja pystyy käsittelemään erilaisia ​​vaurioita, kuten suuria DNA-addukteja, jotka muodostuvat altistumisesta ympäristön genotoksisille aineille [18]. BER korjaa ensisijaisesti vaurioituneita DNA-emäksiä, jotka eivät aiheuta suuria rakenteellisia vääristymiä DNA:han [19]. BER-proteiinit ovat tärkeitä myös yksisäikeisten katkeamien (SSB) korjaamisessa.

MMR korjaa pieniä insertio-/deleetiosilmukoita tai väärin pariutuneet nukleotidit [20]. BER:tä pidetään ensisijaisena mekanismina mitokondrioiden DNA-vaurioiden torjumiseksi [21].

Kanoniset NER-, MMR- ja DSBR-reitit eivät toimi mitokondrioissa, koska monet avainentsyymit eivät lokalisoidu mitokondrioissa. Yksittäisiä proteiineja löytyy kuitenkin mitokondrioista, kuten NER-proteiinit Cockaynen oireyhtymän ryhmä B (CSB) ja Xeroderma Pigmentosum Group D -proteiini (XPD) [22,23].

On vielä osoitettava, toimiiko mitokondrioissa muita DNA:n korjausreittejä kuin BER, vai käytetäänkö muita strategioita mitokondrioiden DNA:n ylläpidon varmistamiseksi [24]. HR korjaa kaksoisjuostekatkoja (DSB) ja DNA:n välisiä ristisidoksia. Koska HR vaatii sisarkromatidin templaattina korjausta varten, se rajoittuu solusyklin S- ja G2-vaiheisiin, ja siksi sitä pidetään "uskollisena DNA:n korjausreittinä".

NHEJ sitä vastoin ei vaadi homologiaa ja voi suoraan tiivistää tylppäpäiset katkokset. Näin ollen NHEJ on aktiivinen koko solusyklin ajan [25,26]. Koska NHEJ ei käytä mallia korjaukseen ja siihen voi liittyä päiden leikkaamista päiden valmistelemiseksi putoamista varten [27], on olemassa riski, että mutaatioita syntyy. NHEJ:tä kutsutaan siksi "virhealttiiksi" [28].

Samoin kuin tuma-DNA, mitokondrio-DNA altistuu myös endogeenisille ja eksogeenisille aineille. DNA-korjauksen lisäksi DDR:ssä aktivoidaan signalointireittejä, jotka koordinoivat solujen reaktioita DNA-vaurioihin (katso [29] tai [30] tuoreesta katsauksesta). . ATM, ATR ja DNA-PK ohjaavat alavirran DDR-signalointireittejä fosforyloimalla satoja entsyymejä [13].

Sekä ATM- että DNA-PK-katalyyttiset alayksiköt (DNA-PKcs) aktivoituvat vasteena DNA:n kaksoisjuosteen katkeamiseen (DSB) [13] erilaisten DNA-vauriosensorikompleksien kautta.

MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) -kompleksin aktivoinnin jälkeen ATM fosforyloi useita alavirran DDR-proteiineja, kuten yllä on kuvattu [31–35]. ATM kuitenkin aktivoi myös useita proteiineja, jotka toimivat muissa solureiteissä. Esimerkiksi ATM säätelee myös mitofagiaa, oksidatiivisia stressivasteita ja insuliinisignaaleja [36,37]. Ku70/Ku80-DNA-kompleksi aktivoi DNA-PKcs:n ja sitä tarvitaan NHEJ:lle [13,38].

Osallistumalla NHEJ:hen DNA-PKcs:llä on rooli lymfosyyttien ja hermosolujen erilaistumisessa ja se toimii myös integraation jälkeisessä DNA:n korjauksessa ihmisen immuunikatovirus-1 (HIV-1) -infektion tapauksessa [38–40] .

Lymfosyyttien kehityksen aikana DSB:itä muodostuu immunoglobuliini- ja T-solureseptorilokuksissa immuuni-reseptoridiversiteetin tuottamiseksi V(D)J:n ja luokan vaihtorekombinaation avulla. DNA-PK-välitteinen NHEJ tarvitaan korjaamaan nämä DSB:t liittyäkseen V(D)J-rekombinaatiovälituotteisiin [39].

NHEJ-tekijöillä (mukaan lukien DNA-PK) on myös tärkeä rooli hermosolujen esisolujen erilaistumisen aiheuttavien DSB:iden korjaamisessa. DNA-PKcs:n spesifiset mutaatiot vaikuttavat NHEJ:n korjaamiseen ja voivat siten johtaa syvällisiin neurologisiin vaurioihin [40,41].

ATR on läheistä sukua ATM:lle ja DNA-PKcs:lle [13]. ATR aktivoidaan pitkällä yksijuosteisella DNA:lla, joka on päällystetty replikaatioproteiini A:lla (RPA) ja monella genomisella stressillä, mukaan lukien pysähtynyt replikaatiohaarukka ja transkriptio.

Siten DNA-vaurion tarkistuspisteiden aktivoinnin lisäksi ATR toimii myös häiriöttömässä DNA:n replikaatiossa [42].

3. Viallisiin DNA-korjausmekanismeihin liittyvät NDD:t

DNA-korjausproteiinien viat aiheuttavat useita harvinaisia ​​sairauksia, joissa hermoston rappeuma on osa kliinistä fenotyyppiä. Nämä harvinaiset sairaudet vahvistavat yleisen käsityksen, että neurodegeneraatio voi johtua DNA-korjausvirheistä. Esimerkiksi mutaatiot APTX:ssä, PNKP:ssä tai XRCC1:ssä (kaikki SSBR-geenit) liittyvät okulaarmotoriseen apraksiaan [12], kun taas TDP1:n (SSBR-geenin) viat voivat johtaa SCA:han ja aksonaalisen neuropatiaan [44].

Vastaavasti mutaatiot DSBR-geeneissä MRE11 ja tärkeimmissä DNA-vaurion sensoriproteiineissa, ATM ja ATR, voivat johtaa pikkuaivojen ataksiaan [13,45]. Lisäksi DNA:n korjaus liittyy CAG-toistojen pituuden säätelyyn joissakin trinukleotiditoistohäiriöissä, kuten esim. HD ja tietyt SCA:t [46].

Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) 4000 HD-potilaalla ovat osoittaneet useita muunnelmia DDR-geeneissä, erityisesti MMR-geeneissä [47]. Paljon on vielä selvitettävää asiaan liittyvistä mekanismeista, mutta MMR- ja BER-proteiinien on ehdotettu muodostavan lovetun DNA-välituotteen, joka toimii templaattina laajentumiselle [48,49].

Tätä tukee CAGrepeat-laajennus, joka on kumottu HD-hiirimalleissa, joissa on MMR-virhe (esim. Msh2, Msh3, Mlh1 tai Mlh3knockout) tai BER-virhe (esim. Ogg1 tai Neil1 knockout).

Somaattisen tai ituradan toiston laajenemisen heikkenemiseen liittyi HD:n kaltaisten fenotyyppien paraneminen joissakin tapauksissa [50], mikä tukee edelleen DNA:n korjausentsyymien suoraa roolia CAG-toiston stabiilisuuden säätelyssä. Toisaalta on ehdotettu, että CAG- toistoa sisältäviä proteiineja, joissa toiston laajeneminen aiheuttaa neurologisia häiriöitä, toimii DNA:n korjauksessa: esimerkkejä ovat Huntingtin-proteiini (HTT), HD:ssä mutatoidun huntingtiinigeenin tuote, jonka AT värvää DNA-vauriokohtiin [51]Samalla tavalla, ATXN3, joka aiheuttaa spinocerebellaarista ataksiaa 3 (SCA3), on vuorovaikutuksessa RAD2ЗA/B:n kanssa, jotka ovat tärkeitä toimijoita NER:ssä [51].

Mutantin ATXN3 on myös havaittu eristävän PNKP:tä ytimen ulkopuolella ja heikentää siten sen kykyä osallistua DNA:n korjaukseen [52]. Äskettäin toinen epäsuora yhteys DNA:n korjauksen ja NDD:iden välillä osoitettiin SpinalMotor Atrophy (SMA) -taudissa, joka johtuu motorisen neuroni1 ($MN1) -geenin eloonjäämisen deleetiosta tai mutaatiosta [53].

Sairaus esiintyy varhaislapsuudessa ja aiheuttaa motoristen hermosolujen rappeutumista, mikä johtaa lihasatrofiaan, epäsymmetriseen raajan halvaantumiseen ja kuolemaan [53]SMA-potilailla primaarisissa fibroblasteissa ja jakautumattomissa SMA-hermosoluissa alhainen taso johtaa DNA-PKes-puutteeseen, mikä heikentää NHE:tä. ] ja aiheuttaa R-silmukoiden kertymistä, DNA-vaurioita ja hermoston rappeutumista [54].

Sitä vastoin motorisen neuronin2 (SMN2, SMN1:n toinen kopio) [54,55] ja SMN1:n ektooppisen ilmentymisen lisääntynyt geeniekspressio vähentävät R-silmukoita, palauttavat DNA-PKcs-tasoja ja tehostavat NHE]-välitteistä DNA:n korjausta vähentäen hermosolujen rappeutumista. 54,55].

Nämä ja vastaavat raportit osoittavat, että DNA:n korjausreitit voivat vaikuttaa suoraan tai epäsuorasti NDD:ihin.

Mahdollista DNA-vaurion ja DNA:n korjauksen aiheuttajaa yleisempien, myöhään alkaneiden NDD:iden patogeneesissä ei ole yhtä hyvin todettu, vaikka vikoja on tulossa mahdollisina syyllisinä sairauksiin, kuten AD, PD ja amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) (kuva 2).

Kuva 2. Yleiset DNA-vauriovasteen (DDR) proteiinit ovat mukana erilaisissa NDD:issä. Venndiagrammi edustaa DDR-proteiineja, jotka on kytketty erilaisiin NDD:ihin. Alzheimerin tautiin liittyvät proteiinit Kuva 2.

Yleiset DNA-vauriovasteen (DDR) proteiinit ovat mukana erilaisissa NDD:issä. Venndiagrammi edustaa DDR-proteiineja, jotka on kytketty erilaisiin NDD:ihin. Alzheimerin tautiin (AD) liittyvät proteiinit on kuvattu sinisellä ympyrällä, Parkinsonin tauti (PD) oranssilla, amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) vihreällä, Huntingtonin tauti (HD) vaaleanpunaisella ja ataksia telangiektasia (AT) violetilla.

APE1, OGG1 ja POL ovat mukana sekä AD:ssa että PD:ssä. ALS:ään liittyvään proteiiniin TDP-43 liittyvää patologiaa havaitaan sekä AD:ssa että PD:ssä. BRCA1 on mukana ALS:ssä ja AD:ssa. Ataxia Telangiectasiamutated (ATM) on säätelemätön AD:ssa, PD:ssä, HD:ssä ja AT:ssä.

Poly[ADP-riboosi]polymeraasi 1 (PARP1) esiintyy tavallisesti osallisena AD:ssa, PD:ssä, ALS:ssä, HD:ssä ja AT:ssä. Kuva on luotu metakaavioohjelmistolla.

3.1. Alzheimerin tauti

Alzheimerin tauti (AD) on yleisin ikään liittyvä neurodegeneratiivinen sairaus, joka on vastuussa 60–70 prosentista dementiatapauksista maailmanlaajuisesti [56]. AD:lle on tyypillistä kognitiivisten toimintojen etenevä heikkeneminen, heikentynyt päätöksentekokyky, käyttäytymishäiriöt ja asteittainen muistin menetys, joka johtaa dementiaan [57].

Sairaudella on kaksi pääasiallista neuropatologista tunnusmerkkiä: ekstrasellulaarinen A, joka on kerrostunut neuriittisina tai amyloidiplakkeina, ja neurofibrillaariset vyöt (NFT), jotka sisältävät erittäin aggregoituneen hyperfosforyloituneen TAU:n [57].

AD:n katsotaan olevan monitekijäinen sairaus, johon liittyy monimutkaisia ​​vuorovaikutuksia sisäisten (ikääntyminen, genetiikka) ja ulkoisten (elämäntyyli, ruokavalio, ympäristö) tekijöiden välillä [58–60]. AD voi olla joko familiaalista, jossa on mutaatioita APP-, APOE-, PSEN1- ja PSEN2-geeneissä [61–63], tai satunnainen, mikä on yli 90 % tapauksista. SporadicAD on polygeeninen sairaus [64], jolla on vahva vaikutus APOE:hen [65,66].

AD-aivoissa havaitaan monenlaisia ​​DNA-vaurioita, esim. DSB, SSB ja 8-oksoG [67–71]. Monien DDR-proteiinien (ATM, BRCA1 ja DNA-PK) vähentynyt ilmentyminen ja aktiivisuus on yhdistetty AD-patologiaan [72–74].

Samoin BER-geenien, kuten OGG1 ja NEIL1, ilmentyminen vähenee AD:ssa [75–77]. Toisen BER-geenin, DNA-polymeraasin (POL ), jonka ilmentyminen vähenee ikääntymisen ja ikääntymisen aikana [78,79], ehdotetaan myös näyttelevän jonkinlaista roolia AD:ssa DNA-aukon täyttöaktiivisuuden vähenemisenä lievässä kognitiivisessa vajaatoiminnassa (MCI) ja AD:ssa. aivoihin liittyi POL:n depression väheneminen [76].

Johdonmukaisesti siirtogeenisillä AD-hiirillä, joilla Pol:n geneettinen alasäätely (Pol +/−), oli heikentynyt muisti ja synaptinen plastisuus, lisääntynyt hermosolujen kuolema ja DNA-vaurioiden kertyminen [80]. Kaikki nämä tutkimukset osoittavat, että AD:n ja tehottoman DNA:n korjauksen välillä on korrelaatio; Tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia suoran syy-yhteyden löytämiseksi näiden kahden välillä.

For more information:1950477648nn@gmail.com