Koagulaatio, proteaasiaktivoidut reseptorit ja diabeettinen munuaissairaus: oppitunteja ENOS-puutteellisista hiiristä

PAR1:n ja PAR2:n kaksoisesto diabeettisilla hiirillä, joilla on alennettu eNOS

Olemme osoittaneet, että PAR1 ja PAR2 vaikuttavat yhdessä DKD:n patogeneesiin (Mitsui et al. 2020). Tässä tutkimuksessa DKD:n mallina käytettiin tyypin I diabeettisia akita-uroshiiriä, jotka olivat heterotsygoottisia eNOS:n suhteen (Ins2Akita/+; eNOS+/-). Näitä hiiriä hoidettiin vehikkelillä, PAR1-antagonistilla (E5555, 60 mg/kg/vrk), PAR2-antagonistilla (FSLLRY, 3 mg/kg/vrk) tai E5555 + FSLLRY:llä 4 viikon ajan. Pelkän PAR1- tai PAR2-antagonistin antaminen heikensi munuaiskerästen vaurioita, kuten mesangiaalista laajentumista ja kollageeni IV:n kertymistä, verrattuna vehikkelin antamiseen. Sekä PAR1:n että PAR2:n estämisen synergistisiä terapeuttisia vaikutuksia havaittiin, ja virtsan albumiinin ja kreatiniinin välinen suhde pieneni merkittävästi, kun sekä PAR1 että PAR2 estettiin E5555 +:lla.

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

NAPSAUTA TÄSTÄ SAADAksesi LUONNOLLISTA ORGAANIISTA KISTANKSIUUTEtta, JOKA SISÄLTÄ 25 % KINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA MUUNAISTEN TOIMINTAAN

FSLLRY verrattuna ajoneuvojen hallintoon. Lisäksi PAR1:n ja PAR2:n kaksoissalpaus E5555 + FSLLRY:n toimesta paransi synergistisesti histologista vauriota, mukaan lukien mesangiaalien laajeneminen, glomerulaaristen makrofagien infiltraatio ja tyypin IV kollageenin kerrostuminen. Myös tulehdukseen ja fibroosiin liittyvien geenien ilmentymistasot munuaisissa vähenivät (taulukko 1).

Keskityimme PAR1- ja PAR2-agonistien tulehdusta edistäviin vaikutuksiin ihmisen endoteelisoluissa (Mitsui et al. 2020). Tulokset osoittivat, että stimulaatio sekä PAR1- että PAR2-agonisteilla lisäsi synergistisesti MCP1- ja PAI1-mRNA:n ilmentymistasoja. PAR1-agonistin vaikutuksen esti NF-KB-inhibiittori, kun taas PAR2-agonistin vaikutuksen estivät NF-kB- ja MAPK-inhibiittorit. Yhdessä PAR1 ja PAR2 edistävät yhdessä verisuonitulehdusta ja DKD:tä erilaisten signalointireittien kautta (kuvio 3).

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

NAPSAUTA TÄSTÄ SAADAksesi LUONNOLLISTA ORGAANIISTA KISTANKSIUUTEtta, JOKA SISÄLTÄ 25 % KINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA MUUNAISTEN TOIMINTAAN

Johtopäätös

Tässä katsauksessa keskityimme koagulaatioproteaasi-PAR-reitin ja eNOS-puutoksen väliseen suhteeseen diabeettisilla hiirillä. Alhainen eNOS-tuotanto liittyy hyperkoagulaatioon ja lisääntyneeseen PAR-signalointiin, jotka ovat haitallisia DKD:ssä. Nämä löydökset voivat viitata niiden patologiseen rooliin DKD:n pitkälle edenneessä tai myöhemmässä vaiheessa (esim. munuaisten vajaatoiminta ja/tai massiivinen proteinuria). Oraalisia FXa-estäjiä käytetään laajalti tromboosien ehkäisyyn (Patel ym. 2011; Robertson ym. 2015). Niiden käyttö DKD:n hoidossa on lupaava vaihtoehto. Lisäksi joitain PAR1-antagonisteja, mukaan lukien atopaksaari ja vorapaksaari, voidaan käyttää verihiutaleiden vastaisessa hoidossa estämään akuuttia sepelvaltimotautioireyhtymää (Goto ym. 2010; Tricoci ym. 2012). Lisäksi PAR2-antagonistien kehityksessä on edistytty huomattavasti (Lim ym. 2013; Cheng ym. 2017; Jiang ym. 2018), ja ne voivat olla uusia terapeuttisia vaihtoehtoja DKD-potilaiden hoitoon.

Kiitokset

Tätä tutkimusta tuki Gonryo Medical Foundation. Haluamme kiittää Editagea (https://www. editage.com) englanninkielisestä editoinnista. Eturistiriita Tekijät ilmoittavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.

Viitteet

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)

Munuaissairaus ja lisääntynyt kuolleisuusriski tyypin 2 diabeteksessa. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)

Diabeettisen nefropatian mallinnus hiirillä. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et ai. (2009) Diabeettisen nefropatian hiirimallit. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Proteaasiaktivoidun reseptorin 2:n kudostekijä- ja tekijä X-riippuvainen aktivaatio tekijällä VIIa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5255-5260. Chen, D. & Dorling, A. (2009)

Trombiinin kriittiset roolit akuutissa ja kroonisessa tulehduksessa. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Endoteelin typpioksidisyntaasiaktiivisuuden parantaminen hidastaa diabeettisen nefropatian etenemistä db/db-hiirillä. Kidney Int.,

82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et ai. (2017) Rakenteellinen näkemys proteaasiaktivoidun reseptorin 2 allosteerisesta modulaatiosta. Nature, 545, 112-115.