Kliiniset tekijät, jotka liittyvät vaikeaan hypofosfatemiaan munuaisensiirron jälkeen

Ottaa yhteyttä:tina.xiang@wecistanche.comLisätietoja

Abstrakti

Tausta:Mekanismi, jollahypofosfatemiakehittyy seuraavaksimunuaisensiirtoedelleen kiistellään, ja riskitekijöistä on saatavilla vain vähän tutkimusta. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida vastaanottajan ja luovuttajan muuttujien välistä yhteyttä ja transplantaation jälkeisen hypofosfatemian vakavuutta.

Menetelmät:Teimme yhden keskuksen retrospektiivisen havainnointitutkimuksen. Arvioimme demografisten, kliinisten ja biokemiallisten muuttujien sekä hypofosfatemian kehittymisen välistä yhteyttä. Käytimme lineaarista regressioanalyysiä arvioidaksemme näiden muuttujien ja fosfaattien aliarvon välistä yhteyttä.

Tulokset:87,6 prosenttia potilaista kehittyihypofosfatemia. Potilaat, joille kehittyi hypofosfatemia, olivat nuorempia, he olivat saaneet lyhyemmän aikaa munuaiskorvaushoitoa, heillä oli harvemmin lisäkilpirauhasen poisto tai heillä oli viivästynyt siirteen toiminta, he olivat todennäköisemmin saaneet elävän luovuttajan siirron nuoremmalta luovuttajalta. Heillä oli korkeammat kalsiumtasot ennen siirtoa ja alhaisemmat alkalisen fosfataasin tasot.

Elävän luovuttajan siirto, alempi luovuttajan ikä, lisäkilpirauhasen poisto, siirtosiirron saaminen takrolimuusipohjaisen immunosuppression aikakaudella, siirteen toiminnan viivästyminen, korkeampi kalsium ennen siirtoa ja korkeampi fosfaattipitoisuus ennen transplantaatiota liittyivät alempi fosfaattimatali moninkertaisella lineaarisella regressiolla.

Johtopäätökset:Tämä analyysi osoittaa yhteyden parempaan siirteen toimintaan ja hypofosfatemiaan liittyvien muuttujien välillä. Yhteydet kivennäis-luusairauden biokemiallisiin mittauksiin jäävät epäselväksi. Avainsanat: Munuaisensiirto, Hypofosfatemia, Hvperparatvroidismi. Siirteen toiminta

F

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Johdanto

Hypofosfatemiaon yleinen ilmiö seuraavamunuaisensiirto, jota esiintyy jopa 93 prosentilla potilaista, mutta sen mekanismista kiistellään [1-6]. Aiemmin ehdotettiin, että krooniseen munuaissairauteen liittyvästä mineraaliluun häiriöstä (CKD-MBD) johtuva jatkuva siirroksen jälkeinen hyperparatyreoosi heikensi fosfaatin reabsorptiota proksimaalisissa tiehyissä natrium-fosfaatin yhteiskuljettajien vähentyessä, mikä johti hyperfosfaturiaan ja hypofosfatemiaan. 7, 8]. Lisätutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet lisäkilpirauhashormonista riippumattoman hypofosfatemiamekanismin elinsiirron jälkeisessä populaatiossa [9, 10]. "Fosfatoinnilla" on tärkeä rooli, erityisesti fibroblastien kasvutekijällä-23 (FGF-23). FGF-23 nousee varhain CKD-MBD:ssä ja vaikuttaa myös natrium- fosfaatin apukuljettajat [11-16]. Tämä CKD-MBD:n mukautuva vaste seerumin fosfaattitasojen säätelyyn voi jatkua transplantaation jälkeen ja edistää hypofosfatemian kehittymistä [7,17-23]. Lisäksi immunosuppressiiviset lääke-ohjelmat, erityisesti glukokortikoidit, voivat myös edistää hypofosfatemiaa [2,24-26].

hypofosfatemia muuttui oireelliseksi, ja niin tapahtuisi sen jälkeen, kun fosfaattien pohja oli saavutettu, eikä se siten vaikuta analyysimme tuloksiin.

Vaikealla hypofosfatemialla voi olla haitallisia vaikutuksia tuki- ja liikuntaelimistön, neurologisiin, hematologisiin, sydän- ja verisuonitoimintoihin sekä hengitystoimintoihin[3,6,27-29]. On kuitenkin epäselvää, missä määrin nämä mahdolliset seuraukset vaikuttavat potilaisiin transplantaation jälkeisellä kaudella. Seerumin fosfaatti muodostaa pienen osan kehon kokonaisfosfaatista, ja fosfaattia voidaan nopeasti mobilisoida luuston varastoista vasteena alhaisille seerumitasoille, joita välittää pääasiassa seerumin kalsitrioli [30]. Tämän seurauksena voi esiintyä merkittävää koko kehon hypofosfatemiaa normaaleilla tai vain lievästi alentuneilla seerumipitoisuuksilla.

Elinsiirron jälkeisen hypofosfatemian yleisestä esiintymisestä huolimatta julkaistussa kirjallisuudessa on hyvin vähän tietoa sen kehittymisen riskitekijöistä. Jos vaikean hypofosfatemian kehittyminen voitaisiin ennustaa kohtuullisella tarkkuudella, hoito saattaa olla mahdollista nopeammin ja siten vähentää komplikaatioiden riskiä transplantaation jälkeisellä kaudella. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, mitkä elinsiirtoa edeltävät ja peri-siirtotekijät liittyivät riskiin saada varhainen siirroksen jälkeinen hypofosfatemia.

Potilaat ja menetelmät

Tutkimussuunnittelu ja väestö

Teimme yhden keskuksen retrospektiivisen havainnointitutkimuksen käyttämällä prospektiivisesti kerättyä tietoa. Kaikki aikuiset potilaat, joille tehtiin munuaisensiirto 1.1.1999–31.12.2018, joita seurattiin vähintään 90 päivää siirron jälkeen, olivat kelpoisia mukaan ottamiseen. Analysoimme takautuvasti anonymisoituja tietoja West of Scotlandista, sähköisestä munuaispotilasrekisteristä: vastaanottajan sukupuoli; ikä elinsiirrossa; munuaiskorvaushoidon kesto ennen siirtoa; munuaiskorvaushoitomuoto elinsiirron aikana; siirtoa edeltävä seerumifosfaatti; seerumin kalsium ennen siirtoa (säädetty seerumin albumiinin mukaan); seerumin alkalinen fosfataasi ennen siirtoa; siirtoa edeltävä seerumi lisäkilpirauhashormoni (PTH); jolle on tehty lisäkilpirauhasen poisto ennen transplantaatiota; vastaanottaessaan reseptin alfakalsidolia, kalsitriolia tai sinakalseettia varten elinsiirron yhteydessä; elinsiirron luovuttajan tyyppi (kuollut vs. elävä); luovuttajan sukupuoli; luovuttajan ikä; elinsiirtopäivä ennen tai jälkeen standardin immunosuppression muutoksen (ks. Immunosuppressio alla); viivästyneen siirteen toiminnan esiintyminen. Viivästynyt siirteen toiminta määriteltiin munuaiskorvaushoidon tarpeeksi ensimmäisten 7 päivän aikana siirron jälkeen.

Alfakalsidolin, kalsitriolin, sinakalseetin ja fosfaattilisän määrääminen olivat kaikki vastuussa olevan nefrologin harkinnan varassa, eivätkä ne olleet hoitosuunnitelman alaisia. Yleinen käytäntö olisi määrätä fosfaattilisää, jos potilaalta, jolla on Biochemistry-seerumin fosfaatti, mitattiin jokaisella seurantakäynnillä yhdessä seerumin kreatiniinin kanssa. Biokemialliset analyysit tehtiin sairaaloiden biokemian laboratorioissa osana rutiinihoitoa. Transplantaatiota edeltävät biokemialliset arvot (seerumin kreatiniini, kalsium (seerumin albumiinin mukaan), fosfaatti, alkalinen fosfataasi, PTH) laskettiin ensimmäisen mittauksen keskiarvona jokaisella kolmella elinsiirtoa edeltävällä kuukaudella. Siirron jälkeiset seerumin fosfaattitulokset otettiin ensimmäiseksi mittaukseksi jokaisella seuraavista ajanjaksoista siirron jälkeen: 7-10päivää;14-17 päivää;21-25päivää;28-33päivää; {{7 päivää; 179-240päivää;269-330päivää; {{10 päivää. Hypofosfatemia määriteltiin seuraavasti<0.70mmol .="" post-transplant="" serum="" creatinine="" results="" were="" taken="" as="" the="" first="" measurement="" between="" 7-10days="" after="" transplantation.="" the="" assay="" platform="" used="" by="" the="" hospital="" biochemistry="" labs="" to="" measure="" pth="" changed="" on="" 19/07/2010="" from="" diasorin="" liaison,="" with="" a="" normal="" range="" of="" 0.8-5.0pmol/l,="" to="" abbot="" architect,="" with="" a="" normal="" range="" of="" 1.6-7.5pmol/l.="" to="" allow="" the="" time="" periods="" before="" and="" after="" this="" change="" to="" be="" included,="" pth="" results="" are="" displayed="" as="" multiples="" of="" the="" upper="" limit="" of="">

Immunosuppressio

Ennen 1.1.2007 ylläpitoimmunosuppressio koostui prednisolonista, atsatiopriinistä ja syklosporiinista, ja vastaanottajilla katsottiin olevan suuri immunologinen riski, jos he saivat induktiohoitoa monoklonaalisella IL-2-reseptorin antagonistilla ja ylläpitohoitoa mykofenolaattimofetiililla atsatiopriinin sijaan. 1.1.2007 jälkeen standardi immunosuppressio koostui monoklonaalisen IL-2-reseptorin antagonistin induktiosta ja ylläpidosta prednisolonilla, mykofenolaattimofetiililla ja takrolimuusilla [31]. Yksilötason tietoja määrätyistä immunosuppressiivisista lääkkeistä ei ollut helposti saatavilla. Tämä muuttuja valittiin useista syistä. Takrolimuusin on osoitettu vähentävän munuaisten fosfaatin häviämistä elinsiirron saajilla verrattuna hoitoon, joka koostuu siklosporiinista ja atsatiopriinista [24]. Steroidihoidon on osoitettu edistävän hypofosfatemiaa munuaisensiirron jälkeen, ja steroidien annostelu erosi merkittävästi pieniannoksista takrolimuusiryhmän ja siklosporiiniryhmän välillä ELITE-Symphony-tutkimuksessa [25, 31]. Oletimme, että nämä tekijät voisivat vaikuttaa transplantaation jälkeisen hypofosfatemian esiintyvyyteen ja vaikeusasteeseen.

Tilastollinen analyysi

Teimme tilastollisen vertailun potilaiden välillä, joille kehittyi vaikea hypofosfatemia (alle tai yhtä suuri kuin {{0}},30 mmol/l), ja potilaiden välillä, joille kehittyi lievä tai kohtalainen hypofosfatemia (0.31-0,69 mmol/). L) ja niille, joille ei kehittynyt transplantaation jälkeistä hypofosfatemiaa. Kaikki jatkuvat muuttujat epäonnistuivat Shapiro-Wilk-normaalisuustestissä, joten tulokset esitetään mediaani- ja interkvartiilivälinä (IQR). Teimme ryhmien väliset vertailut Kruskal-Wallis-testauksella. P-arvot korjattiin useita testauksia varten käyttämällä Benjamini & Hochberg -menettelyä [32].

Sitten suoritimme usean lineaarisen regressioanalyysin riippumattomien muuttujien ja transplantaation jälkeisen fosfaattimataliarvon välisestä korrelaatiosta. Kliinisen merkityksen lisäämiseksi ikää koskevat tiedot analysoitiin 10 vuoden välein (eikä vuodessa) ja seerumin alkalisen fosfataasin tasot analysoitiin 10 kansainvälistä yksikköä litraa kohti. Tiedot täyttivät lineaarisuuden oletuksen, mutta osoittivat heteroskedastisuutta ja jäännökset eivät jakautuneet likimäärin normaalisti. Tuloksena logaritmi-muunnoimme riippuvaisen muuttujan (matalin mitattu seerumin fosfaattitaso ensimmäisten 90 päivän aikana transplantaation jälkeen), mikä antoi tietoja, jotka täyttivät edellä mainitut lineaarisen regressiomallin oletukset. Tuloksena saadut kerroinestimaatit eksponentioitiin sitten tulkinnan mahdollistamiseksi. Suhteellisen tärkeyden analyysi suoritettiin sitten käyttämällä metriikkaa, joka on kuvattu julkaisussa Lindemann, Merenda & Gold [33].

Teimme post hoc -herkkyysanalyysin sekä ryhmien välisestä vertailusta että moninkertaisesta lineaarisesta regressiosta, mukaan lukien vain potilaat, jotka saivat ensimmäisen siirtonsa.

Teimme tilastollisen analyysin käyttämällä R:tä, jossa R-versio 4.{1}}.2, käyttämällä paketteja tidyverse, ggplot2, Nagpur; luuta, talonmies, huoltaa ja takaisin

Tulokset

1920 munuaisensiirron vastaanottajat tunnistettiin. 20:lla ei ollut kirjattu seerumin fosfaattimittauksia transplantaation jälkeen, joten heidät suljettiin pois. 62 muuta jätettiin pois siirteen varhaisen menettämisen vuoksi (määritelty munuaiskorvaushoitoon palaamiseksi 30 päivän kuluessa siirrosta). Analyyseihin osallistui yhteensä 1838 munuaissiirron saajat. Näistä 1751 potilaalla oli vain yksi siirto tässä kohortissa, 86 oli kaksi ja 1 potilas sai kolme siirtoa tässä kohortissa.

Elinsiirron saajista 39,9 prosenttia oli naisia, ja vastaanottajien mediaani-ikä siirrossa oli 48 vuotta. 73,8 prosenttia siirroista oli kuolleilta luovuttajilta, 49,5 prosenttia naisluovuttajilta ja luovuttajan mediaani-ikä oli 50 vuotta (IQR).

{{0}}) vuotta lahjoituksesta. Vastaanottajat olivat olleet aktiivihoitohoidossa keskimäärin 1,93 (IQR075-3,79) vuotta ennen elinsiirtoa. Transplantaatiota edeltävän biokemian mediaanitulokset näkyvät taulukossa 1. Siirron aikaan 55,2 prosentille potilaista määrättiin alfakalsidolia tai kalsitriolia, 11,2 prosentille sinakalseettia ja 9,7 prosentille potilaista oli tehty lisäkilpirauhasen poisto ennen siirtoa. 30,4 prosenttia siirroista tapahtui ennen 1.1.2007, jolloin keskimmäinen immunosuppressio muuttui takrolimuusipohjaiseksi hoito-ohjelmaksi, kuten edellä on kuvattu. 20,1 prosentilla potilaista siirteen toiminta oli viivästynyt. 10,5 prosentilla potilaista määrättiin fosfaattilisähoito ensimmäisten 6 kuukauden aikana transplantaation jälkeen.

Tuhatkuusisataakymmentä potilasta (87,6 prosenttia) kehitti hypofosfatemiaa (seerumin fosfaattia)<0.70mmol )="" within="" the="" first="" 90days="" following="" kidney="" transplantation,="" of="" whom="" 199="" patients="" (10.8%)="" developed="" severe="" hypophosphataemia="" (serum="" phosphate="">

Ominaisuudet potilaista, joille kehittyy transplantaation jälkeinen hypofosfatemia

Tilastollisesti merkitseviä eroja oli niiden potilasryhmien välillä, joilla oli vaikea, lievä/keskivaikea tai ei lainkaan transplantaation jälkeistä hypofosfatemiaa elinsiirron mediaani-iässä (45[35-54] vs. 48 [37-57]). vs.49 [41-59] vuotta,p=0.004), munuaiskorvaushoidon keston mediaani ennen siirtoa (1,64[{{23} }. }.02), ennen transplantaatiota tehdyn kilpirauhasen poistoleikkauksen esiintyvyys (2,0 prosenttia vs. 8,6 prosenttia vs. 22,8 prosenttia, p<0.001), type="" of="" graft="" donation(61.8%="" vs.72.8%="" vs.89.9%="" for="" deceased=""><0.001),median age="" of="" transplant="" donor(47="" [36-58]="" vs.50="" [38-58]="" vs.56="" [45-64]years,=""><0.001), and="" in="" the="" incidence="" of="" delayed="" graft="" function(10.1%="" vs.="" 18.0%="" vs.42.1%,=""><0.001).there were="" also="" statistically="" significant="" differences="" between="" the="" groups="" on="" median="" pre-transplantation="" serum="" calcium(2.42="" [2.33-2.51]vs.="" 2.40="" [2.29-2.50]="" vs.2.36="" [2.22-2.48]mmol/l,p="0.001)and" median="" pre-transplantation="" serum="" alkaline="" phos-phatase="" (86="" [64-145]="" vs.109="" [76-176]="" vs.126=""><0.001) (table="">

Ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja vastaanottajan sukupuolen, luovuttajan sukupuolen, sen suhteen, suoritettiinko heidän elinsiirtonsa aikakaudella ennen takrolimuusipohjaiseen immunosuppressiohoitoon siirtymistä vai sen jälkeen, tai alfakalsidolin tai kalsitriolin reseptin yleisyydessä tai sinakalseettia. Mitä tulee biokemiallisiin mittauksiin, ryhmien välillä ei ollut eroja keskimääräisessä siirtoa edeltävässä seerumin fosfaatissa tai ennen siirtoa seerumissa lisäkilpirauhashormonissa (taulukko 2).

Muuttujien yhdistäminen transplantaation jälkeiseen fosfaattimataliin

Mediaani seerumin fosfaattimatalin tutkimuspopulaatiossa oli {{0}},46 mmol/L(IQR 0.37-0.59), vaihteluvälillä 0.{{6} },66 mmol/l. Fosfaattimatalin saavutettiin keskimäärin 22 päivää transplantaation jälkeen (IQR 10-40). Fosfaattitasojen kehitys ensimmäisenä vuonna transplantaation jälkeen on esitetty kuvassa 1.

Moninkertaisella lineaarisella regressioanalyysillä, elävän luovuttajan siirto, alempi luovuttajan ikä, siirto takrolimuusipohjaiseen immunosuppressiohoitoon siirtymisen jälkeen, korkeampi keskimääräinen kalsium ennen siirtoa, korkeampi keskimääräinen fosfaatti ennen siirtoa, ilman lisäkilpirauhasen poistoa ennen -siirrännäiset, jotka eivät kokeneet siirteen toiminnan viivästymistä, liittyivät kaikki merkitsevästi alempaan seerumin fosfaattitasoon transplantaation jälkeen (taulukko 3). On kuitenkin huomattava, että korjattu R²=0.13, mikä viittaa siihen, että vain 13 prosenttia transplantaation jälkeisen fosfaattimataliarvon varianssista selittyy tähän malliin sisältyvillä muuttujilla.

Herkkyysanalyysit

Post hoc -herkkyysanalyysi suoritettiin, pois lukien tiedot toisesta ja kolmannesta siirrosta. Tämä ei osoittanut merkittävää eroa missään muuttujassa kummassakaan analyysissä.

Keskustelu

Tämä on tähän mennessä suurin tutkimus, joka analysoi ennustavia tekijöitähypofosfatemiavarhaisessa siirron jälkeisessä vaiheessa. Havaitsimme, että tekijät, jotka liittyvät hyvään varhaiseen siirtotoimintaan (elävä munuaisen luovuttajan ikä, luovuttajan alempi ikä, ei viivästynyttä siirteen toimintaa) ja siirtoa edeltävä hyperparatyreoosi (edellisen lisäkilpirauhasen poistoleikkauksen puuttuminen ja siirtoa edeltävän seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuden nousu) liittyivät itsenäisesti alhaisempiin transplantaation jälkeinen seerumin fosfaattipitoisuus. Nämä löydökset ovat tärkeitä, koska ne voivat auttaa kliinikoita ennakoimaan vakavan hypofosfatemian potilailla, joilla on näitä oireita elinsiirron aikana. Tietomme kuitenkin osoittavat, että siirtoa edeltävien tekijöiden ja siirroksen jälkeisen hypofosfatemian kehittymisen väliset suhteet ovat monimutkaisia ​​ja niihin todennäköisesti liittyy tekijöitä, joita emme mittaaneet, kun otetaan huomioon lineaarinen regressiokorjattu R2=0.13. Olimme yllättyneitä siitä, että siirtoa edeltävät PTH-tasot eivät ennustaneet siirroksen jälkeistä hypofosfatemiaa, mutta tämä saattaa liittyä siihen tosiasiaan, että potilaat olivat hoidossa PTH-tasojen pitämiseksi suositelluilla rajoilla ennen siirtoa. Nyt tiedetään myös, että FGF-23 on tärkeä seerumin fosfaattipitoisuuden ylläpitämisessä, mutta koska mittaus ei ole osa rutiinihoitoa, se ei sisälly tutkimukseemme.

Elinsiirron jälkeisten tapahtumien esiintyvyyshypofosfatemiaoli korkea tässä potilasryhmässä (87,6 prosenttia) aiempien pienempien tutkimusten tulosten mukaisesti [7,17,28,34-38]. Alhaisimmat fosfaattimittaukset havaittiin keskimäärin 3 viikkoa transplantaation jälkeen, ja tutkimuspopulaation seerumin fosfaatin mediaani nousi sitten vähitellen koko seurantajakson ajan 12 kuukauteen transplantaation jälkeen. Tämä on sopusoinnussa aikaisemmissa tutkimuksissa havaittujen muutosten kanssa [7, 20, 37].

Tutkimuksessamme elävän luovuttajan siirteen vastaanottaminen ja siirteen vastaanottaminen nuoremmalta luovuttajalta liittyivät lisääntyneeseen hypofosfatemian ilmaantumiseen ja vaikeusasteeseen. Luovuttajien iän nousun tiedetään olevan riskitekijä

huonompi allograftin toiminta [39-41], samoin kuin siirteen vastaanottaminen kuolleelta luovuttajalta [42]. Tämä saattaa viitata siihen, että siirteen parantumiseen liittyvät tekijät lisäävät potilaiden riskiä sairastua transplantaation jälkeiseen hypofosfatemiaan. Tämä olisi sopusoinnussa CKD-MBD:n metabolisesta häiriöstä johtuvan hyperfosfaturian patofysiologisen mekanismin kanssa, jossa parempi siirteen toiminta liittyisi lisääntyneeseen fosfaturiaan johtuen toimivien nefronien lisääntymisestä [4,5]. Tämä saattaa olla selitys tiedolle yhteydelle siirron jälkeisten korkeiden seerumin fosfaattipitoisuuksien ja lisääntyneen siirteen epäonnistumisen välillä [36,43-48]. Tätä vahvistaa tutkimuksessamme havaittu yhteys kasvaneen siirteen toiminnan esiintyvyyden ja transplantaation jälkeisen korkeamman seerumin fosfaattipitoisuuden välillä. Nämä riskitekijät ovat samanlaisia ​​kuin äskettäin julkaistussa tutkimuksessa tunnistetut riskitekijät [38]. Hypofosfatemian ja tällä hetkellä kliinisessä käytännössä käytettävissä olevien CKD-MBD:n biokemiallisten mittausten välinen suhde on vähemmän selvä tästä tutkimuksesta. Transplantaatiota edeltävä seerumin PTH ei liittynyt hypofosfatemian absoluuttiseen kehittymiseen eikä siihentransplantaation jälkeinen fosfaattimatali. Tämä on sopusoinnussa viimeaikaisen kirjallisuuden kanssa, jonka mukaan PTH ei ole transplantaation jälkeinen päätekijähypofosfatemia, ja että FGF-23 on tärkeämpi rooli tässä [4, 17, 19,20, 22, 23, 49-52]. On kuitenkin joitakin ehdotuksia, joiden mukaan jatkuva hypofosfatemia yli vuoden transplantaation jälkeen saattaa johtua hyperparatyreoosista, koska FGF-23-tasot ovat yleensä laskeneet merkittävästi ennen tätä kohtaa [4,18,22,53]. Näin ollen voi olla, että seurantajakso tässä tutkimuksessa oli liian lyhyt, jotta pystyttäisiin kuvaamaan jatkuvan hyperparatyreoosin vaikutusta seerumin fosfaattitasoihin.

Mielenkiintoista on, että potilaat, joille oli tehty lisäkilpirauhasen poisto ennenmunuaisensiirtokehittyivät vähemmän todennäköisestihypofosfatemiatransplantaation jälkeen ja lisäkilpirauhasen poisto oli yhteydessä merkittävästi korkeampaan fosfaattien alimmaiseen nousuun transplantaation jälkeen. FGF-23:n tiedetään vaikuttavan lisäkilpirauhasiin, pääasiassa vähentäen PTH:n ilmentymistä [54]. Sekä FGF-23:n että PTH:n samanaikainen nousu CKD:ssä viittaa kuitenkin siihen, että lisäkilpirauhaset eivät reagoi FGF-23:aan, ja tämä voi liittyä uremiaan [54,55]. Uremian ratkaisu onnistuneen jälkeenmunuaisensiirto, saattaa olla, että lisäkilpirauhaset alkavat jälleen reagoida FGF{0}}-herkkyyteen, mikä lisää fosfaatin erittymistä ja alentaa seerumin fosfaattitasoja. Ne, joille on tehty lisäkilpirauhasen poisto ennen munuaisensiirtoa, eivät koe tätä muutosta vasteessa FGF-23:lle (johtuen lisäkilpirauhasten puuttumisesta), joten heillä saattaa olla pienempi muutos seerumin fosfaattitasoissa elinsiirto. Vaihtoehtoisen selityksen mukaan lisäkilpirauhasen poiston vaatiminen voi tarkoittaa kroonisen munuaissairauden pitkittymistä ja huonompaa biokemiallista kontrollia. Tämä puolestaan ​​voi liittyä marginaalisempien luovuttajan munuaisten vastaanottamiseen, ja siksi se voi liittyä heikompaan siirteen toimintaan ja korkeampaan transplantaation jälkeiseen seerumin fosfaattitasoon. FGF-23 vapautuu luun osteosyyteistä [56]. Potilailla, joilla on aiempi lisäkilpirauhasen poisto, on todennäköisemmin adynaaminen luusairaus [57]. Vaikuttaa tuntemattomalta, liittyykö adynaaminen luusairaus myöhemmin vähentyneeseen FGF-23-ekspressioon, mikä olisi toinen mahdollinen mekanismi, jonka avulla potilailla, joille on aiemmin tehty lisäkilpirauhasen poisto, on pienempi hypofosfatemiariski.

Transplantaatiota edeltävät seerumin fosfaattitasot osoittivat suuntausta kohti merkittävää yhteyttähypofosfatemiayksimuuttuja-analyysissä, mutta ei täyttänyt ennalta määritettyä tilastollisen merkitsevyyden kynnystä useiden testausten korjauksen jälkeen. Kuitenkin regressioanalyysissä kohonneet seerumin fosfaattipitoisuudet ennen transplantaatiota liittyivät alentuneeseen fosfaattien alimmalle tasolle transplantaation jälkeen. Pidämme todennäköisenä, että tämä on tyypin II virhe yksimuuttujaanalyysissä, joka johtuu suhteellisen pienemmistä vaikeasta hypofosfatemiaryhmistä ja ei hypofosfatemiaryhmistä sekä monimutkaisen testauksen mukauttamisesta.

Vaikka meillä on kattavat tiedot suuresta määrästä aiheita, tutkimuksellamme on useita rajoituksia, jotka on tunnustettava. Ensinnäkin tämä oli retrospektiivinen tutkimus yhdestä keskuksesta. Kattavan sähköisen potilastiedotteen käyttö koko tutkimusjakson ajan merkitsi kuitenkin sitä, että vain vähän tietoja puuttui, ja yksikkömme kliininen käytäntö on yhdenmukainen useimpien muiden elinsiirtokeskusten kanssa. Toiseksi emme sisällyttäneet FGF-23-mittauksia tähän tutkimukseen, jonka on äskettäin osoitettu liittyvän transplantaation jälkeiseen hypofosfatemiaan. Tätä ei kuitenkaan mitata rutiininomaisesti kliinisessä käytännössämme, joten sitä ei voitu sisällyttää tähän retrospektiiviseen tutkimukseen. Kolmanneksi, vaikka CKD-MBD on krooninen sairaus, asiaankuuluvat biokemialliset parametrit mitattiin lyhyellä aikavälillä ennen transplantaatiota. Kuitenkin menetelmämme esittää arvot ensimmäisen tuloksen keskiarvona kussakin edellisessä 3 kuukaudessa edustaa merkittävää parannusta yhden mittauksen tarjoamisessa siirtohetkellä. Lopuksi olemme analysoineet alfakalsidolin tai kalsitriolin ja sinakalseetin käytön dikotomisina kategorisina muuttujina sen sijaan, että ottaisimme mukaan eroja annostuksissa. Vaikka annoksen sisällyttäminen on saattanut lisätä jonkin verran lisäviiveitä, nämä annokset muuttuvat ajan myötä, ja tämä olisi lisännyt tilastollista analyysiä merkittävästi monimutkaisemmin.

Näistä rajoituksista huolimatta tämän tutkimuksen havainnot antavat sysäyksen lisätutkimukselle, jossa tutkitaan vaikean hypofosfatemian etiologiaa ja seurauksia transplantaation jälkeen. On epäselvää, missä määrin transplantaation jälkeinen hypofosfatemia liittyy haitallisiin tuloksiin, ja lisätutkimusta tällä alalla tarvitaan. Tässä tutkimuksessa tulisi keskittyä potilaskeskeisten tulosten, kuten sairaalahoitojen, sairastuvuuden (esim. murtumat, siirteen menetys) ja kuolleisuuden arviointiin. Elinsiirron jälkeisen hypofosfatemian kustannusten arviointi, mukaan lukien lääkemääräykset ja sairaalahoitoon liittyvät näkökohdat, olisi myös arvokasta, jotta voidaan arvioida sen vaikutusta terveydenhuoltojärjestelmään. Fosfaattilisä voi pahentaa lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, lisätä FGF-23-tasoja ja jopa aiheuttaa nefrokalsinoosin [2], ja siksi tarvitaan myös tutkimusta lisäravinteiden vaikutuksista oireettoman lievän tai keskivaikean hypofosfatemiaan. Laajalti saatavilla olevien biokemiallisten parametrien ja transplantaation jälkeisen hypofosfatemian välinen rajallinen suhde viittaa siihen, että FGF-23-mittaus rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä olisi kiinnostavaa kliinisen ennusteen parantamiseksi ja nopeamman puuttumisen mahdollistamiseksi. Kun otetaan huomioon siirteen toiminnan ja hypofosfatemian välinen yhteys, histologiset tiedot perioperatiivisen tubulusvaurion laajuudesta lisäisivät yksityiskohtia, mutta ne olisi kerättävä rutiininomaisista, protokolliin perustuvista biopsioista, ei indikaatioon otetuista, valintaharhojen välttämiseksi. Lopuksi olemme sisällyttäneet tiedot lääkkeiden määräämisestä CKD-MBD:n hoitoon elinsiirron aikana, mutta näiden lääkkeiden käytön jatkamisen tai lopettamisen vaikutusten analysointi elinsiirron jälkeen voisi olla hyödyllistä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä tutkimus viittaa siihen, että parempaan munuaissiirteen toimintaan liittyvät muuttujat liittyvät lisääntyneeseen riskiin saada transplantaation jälkeinen hypofosfatemia. Se vahvistaa CKD-MBD:n, tällä hetkellä saatavilla olevien biokemiallisten mittausten ja transplantaation jälkeisen hypofosfatemian välisen suhteen monimutkaisuutta.

julistukset

Eettinen hyväksyntä ja suostumus osallistumiseen

NHS:n Greater Glasgow ja Clyde Information Governance Department hyväksyivät kaikki kokeelliset protokollat, eikä yksittäisen potilaan suostumusta vaadittu. Näiden tietojen käyttäminen ei vaatinut ylimääräisiä järjestelmänvalvojan oikeuksia. Kaikki menetelmät suoritettiin asiaankuuluvien ohjeiden ja määräysten mukaisesti. Tiedot anonymisoitiin ennen analysointia.

Viitteet

1. Miles CD, Westphal SG. Elektrolyyttihäiriöt munuaisensiirrossa. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(3):412–4.
2. Baia LC, Heilberg IP, Navis G, de Borst MH. Fosfaatti- ja FGF-23-homeostaasi munuaisensiirron jälkeen. Nat Rev Nephrol. 2015;11(11):656–66.
3. Ghanekar H, Welch BJ, Moe OW, Sakhaee K. Munuaisensiirron jälkeinen hypofosfatemia: katsaus ja uusia oivalluksia. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(2):97.
4. Taweesedt PT, Disthabanchong S. Mineraali- ja luusairaus munuaisensiirron jälkeen. World J Transplant. 2015;

5. Manghat P Sodi R, Swaminathan R. Fosfaattihomeostaasi ja häiriöt. Ann Clin Biochem.2014;51(Pt 6):631-56.

6. Pochineni V, Rondon-Berrios H. Elektrolyytti- ja happoemäshäiriöt munuaissiirteen vastaanottajalla. Front Med. 2018; 5:261.

7. Evenepoel P, Claes K, Kuypers D, Maes B, Bammens B, Vanrenterghem Y. Lisäkilpirauhasen toiminnan ja kalsiumaineenvaihdunnan luonnollinen historia munuaisensiirron jälkeen: yhden keskuksen tutkimus. Nephrol Dial -siirto. 2004:19(5):1281-7.

8. Levi M. Elinsiirron jälkeinen hypofosfatemia. KidneyInt. 2001:59(6):2377-87.

9. Green J, Debby H, Lederer E, Levi M, Zajicek HK, Bick T. Todisteet PTH-riippumattomasta humoraalisesta mekanismista transplantaation jälkeisessä hypofosfatemiassa ja fosfaturiassa. Kidney Int. 2001;60(3):1182–96.
10. Rosenbaum RW, Hruska KA, Korkor A, Anderson C, Slatopolsky E. Vähentynyt fosfaatin reabsorptio munuaisensiirron jälkeen: todisteita kalsiumista ja lisäkilpirauhashormonista riippumattomasta mekanismista. Kidney Int. 1981;19(4):568–78.
11. Barros X, Torregrosa JV, Martínez de Osaba MJ, Casals G, Paschoalin R, Durán CE, et ai. FGF-23:n aikaisempi väheneminen ja hypopneasfatemian väheneminen ennaltaehkäisevän munuaisensiirron saajilla. Elinsiirto. 2012;94(8):830–6.
12. Dhayat NA, Ackermann D, Pruijm M, Ponte B, Ehret G, Guessous I, et ai. Fibroblastikasvutekijä 23 ja mineraaliaineenvaihdunnan markkerit yksilöillä, joilla on säilynyt munuaistoiminta. Kidney Int. 2016;90(3):648–57.
13. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Collerone G, et ai. Fibroblastikasvutekijä-23 lievittää hyperfosfatemiaa, mutta korostaa kalsitriolin puutetta kroonisessa munuaissairaudessa. J Am Soc Nephrol JASN. 2005;16(7):2205–15.
14. Miyamoto K, Ito M, Tatsumi S, Kuwahata M, Segawa H. Uusi näkökohta munuaisfosfaatin reabsorptioon: tyypin IIc natriumista riippuvainen fosfaattikuljettaja. Olen J Nephrol. 2007;27(5):503–15.
15. Sánchez Fructuoso AI, Maestro ML, Calvo N, De La Orden V, Pérez Flores I, Vidaurreta M, et ai. Fibroblastikasvutekijän 23 (FGF23) rooli fosforin ja kalsiumin aineenvaihdunnassa heti munuaisensiirron jälkeen. Transplant Proc. 2012;44(9):2551–4.
16. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y, et ai. FGF-23 on tehokas D-vitamiinin aineenvaihdunnan ja fosfaattihomeostaasin säätelijä. J Bone Miner Res. 2009;19(3):429–35.
17. Bhan I, Shah A, Holmes J, Isakova T, Gutierrez O, Burnett SA, et ai. Transplantation jälkeinen hypofosfatemia: tertiäärinen "hyperfosfatoninismi"? Kidney Int. 2006;70(8):1486–94.
18. Evenepoel P. Toipuminen vastaan ​​häiriintyneen mineraaliaineenvaihdunnan pysyvyys munuaisensiirron saajilla. Semin Nephrol. 2013;33(2):191–203.
19. Evenepoel P, Naesens M, Claes K, Kuypers D, Vanrenterghem Y. Tertiäärinen "hyperfosfatoninismi" korostaa hypofosfatemiaa ja suppressoi kalsitriolitasoja munuaisensiirron saajilla. Am J -siirto. 2007;7(5):1193–200.
20. Evenepoel P, Meijers BKI, de Jonge H, Naesens M, Bammens B, Claes K, et ai. Hyperfosfatoninismin ja munuaisten fosforin häviämisen toipuminen vuoden onnistuneen munuaisensiirron jälkeen. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(6):1829–36.
21. Hamdy N. Kalsium- ja luuaineenvaihdunta ennen munuaisten transplantaatiota ja sen jälkeen. Endocrinol Metab Clin N Am. 2007;36(4):923–35.
22. Prasad N, Jaiswal A, Agarwal V, Kumar S, Chaturvedi S, Yadav S, et ai. FGF23 liittyy varhaiseen transplantaation jälkeiseen hypofosfatemiaan ja normalisoituu nopeammin kuin iPTH elävien luovuttajien munuaisensiirron vastaanottajilla: pitkittäinen seurantatutkimus. Clin Kidney J. 2016;9(5):669–76.
23. Trombetti A, Richert L, Hadaya K, Graf JD, Herrmann FR, Ferrari SL, et ai. Varhainen transplantaation jälkeinen hypofosfatemia liittyy kohonneisiin FGF-23-tasoihin. Eur J Endocrinol. 2011;164(5):839–47.
24. Falkiewicz K, Nahaczewska W, Boratynska M, Owczarek H, Klinger M, Kaminska D, et ai. Takrolimuusi vähentää tubulaarista fosfaattihävikkiä munuaissiirteen saajilla. Transplant Proc. 2003;35(6):2213–5.