Ferroptoosia säätelevien perinteisten kiinalaisten yrttiuutteiden tutkiminen, mikä parantaa Alzheimerin taudin oireita Ⅱ

4 AD ja ferroptoosi

Muutoksia aivojen raudan tasoissa ja jakautumisessa säätelevät useat avainmolekyylit, jotka osallistuvat raudan kuljetukseen, varastointiin ja raudan homeostaasin säätelyyn, kuten TfR1［30］, Tf［31］, seerumin ferritiini (SF)［32］ ja FPN1［33. ］, jotka yhdessä edistävät AD:n esiintymistä ja kehittymistä. Lisäksi AD:hen liittyvissä kokeissa on havaittu raudan kerrostumista, lipidiperoksidaatiota ja GPX4:n alasäätelyä. Nämä muutokset ovat vuorovaikutuksessa ferroptoosin ［34］ kanssa, mikä todennäköisesti pahentaa hermosolujen vaurioita ferroptoosireitin aktivoitumisen kautta. Aiheeseen liittyvät tutkimukset AD-ihmistutkimuksissa ovat löytäneet todisteita ferroptoosista magneettikuvauksen avulla, joka havaitsi lisääntyneen rautapitoisuuden ja heikentyneen kudosten eheyden AD-potilaiden aivotursissa［35］. Raudan ylikuormitus aivokudoksessa voi johtaa solujen antioksidanttikapasiteetin heikkenemiseen ja suuren määrän lipidireaktiivisten happilajien (ROS) kerääntymiseen aivosoluihin (36］), mikä lopulta aiheuttaa tuhoisia oksidatiivisia vaurioita herkille solunsisäisille rakenteille ja indusoi ferroptoosia. Muut todisteet osoittavat, että kohonnut rauta aivokuoressa voi yhdistää A:n nopeuttamaan AD:n kliinistä etenemistä [37].

TCM YRTTIFORMULAATIOMAINOSPOTILAATIT

Todisteet ferroptoosista AD-eläinkokeissa havaitsivat, että Gpx4, ferroptoosin keskeisenä säätelijänä, oli osallisena lipidien peroksidaation estämisessä. Kun ferroptoosi-inhibiittoria lipostatiinia -1 käytettiin, hermostoa rappeuttavat muutokset ja tulehdus Gpx4BIKO-hiirissä vähenivät [38], mikä osoittaa, että ferroptoosi voi olla tärkeä hermostoa rappeuttava mekanismi sairauksissa, kuten AD. Lisäksi A 25-35--indusoitujen urospuolisten Wistar-rottien kokeiden tulokset osoittivat, että ferroptoosi ja nekroptoosi osallistuivat A-neurotoksisuuteen mGLUR5- ja STIM-proteiinien kautta, ja vahvistivat myös, että ferroptoosireitti oli ylävirtaan nekroptoosiilmiöstä A-toksisuuden [ 29]. Todisteet ferroptoosista AD-solukokeissa havaitsivat, että NOX4 oli lipidin ylävirran molekyylikohdeperoksidaatiosta johtuva ferroptoosivaurioituneissa astrosyyteissä AD:n aikana. NOX4:n lisääntyminen heikentää mitokondrioiden aineenvaihduntaa ja edistää ferroptoosia 4-HNE:n ja morfologisen sytotoksisuuden kautta [39]. Lisäksi, suorittamalla scRNA-seq-analyysi useille yksittäisille soluille AD:sta ja terveistä koehenkilöistä, havaittiin, että kolme soluklusteria, oligodendrosyytit, astrosyytit ja oligodendrosyyttien esiastesolut (OPC) AD:ssa muuttuivat merkittävästi ja kaksi keskus-mRNA:ta liittyi. ferroptoosiin (FTH1 ja SAT1) tunnistettiin astrosyyteissä. FTH1 on vastuussa solunsisäisestä raudan varastoinnista ja solujen raudan aineenvaihdunnasta, ja SAT1 voi indusoida lipidien peroksidaatiota ja aiheuttaa solujen ferroptoosin ROS-indusoidussa stressissä [40]. Lisäksi ferroptoosin estäjien on osoitettu vähentävän tehokkaasti hermosolujen kuolemaa ja A-aggregaation aiheuttamia neurologisia toimintahäiriöitä [41]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ferroptoosireitti on ylävirtaan nekroptoosiprosessista A-neurotoksisuudesta [29]. Yllä olevat todisteet osoittavat, että AD liittyy läheisesti aivojen ferroptoosiin, ja ferroptoosiin kohdistuva tutkimus voi tarjota uutta inspiraatiota AD:n hoitoon.

Taulukko 1 Kokeellinen tutkimus Alzheimerin taudin hoidosta perinteisen kiinalaisen lääketieteen tehokkailla ainesosilla

5 Luonnollisen kiinalaisen lääketieteen aktiivisten ainesosien rooli ja mekanismi ferroptoosin säätelyssä AD:ssa Kiinalaisen lääketieteen uutteet säätelevät pääasiassa ferroptoosiin liittyvien reittien kaskadireaktiota hapettumisen eston, tulehdusta, autofagian ja hermosuojan edistämisen kautta, estävät ferroptoosia ja parantavat AD:ta. (Taulukko 1).

5.1 Salidrosidi (Sal) Sal on Rhodiola roseasta uutettu bioaktiivinen ainesosa, jolla on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia, autofagiaa edistäviä ja hermostoa suojaavia vaikutuksia [42]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että hermosolujen ferroptoosi ja CD8T-solut ovat osallisina SAMP8-hiirten kognitiivisen heikkenemisen prosessissa [43]. Salin käyttö voi vähentää A:n kertymistä ja raudan kertymistä, vähentää TFR1-proteiinin ilmentymistä, lisätä SLC7A11-proteiinin ilmentymistä, aktivoida Nrf2/GPX4-akselia, vähentää hermoston tulehdusta ja oksidatiivista stressiä, parantaa mitokondrioiden ultrarakennetta, vähentää CD8T-solujen infiltraatiota ja mikroglian yliaktivaatiota. , mikä lievittää kognitiivista heikkenemistä ja parantaa hermosolujen vaurioita ja ferroptoosia.

Muut kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että Salilla voi olla hermoja suojaava vaikutus aktivoimalla Nrf2/HO1-signalointireittiä ja heikentämällä hermosolujen ferroptoosia. Sal-interventio paransi HT22-solujen elinkelpoisuutta, lievensi hermosolujen vaurioita, paransi mitokondrioiden kalvotiheyttä ja kalvopotentiaalia, vähensi solunsisäisiä rautaioneja, vähensi ROS-tuotantoa, alensi MDA-tasoja, lisäsi SOD-tasoja, vähensi ferroptoosiin liittyvien proteiinien ekspressiota ja vähensi ferroptoosia hiiren hippokampus [44].

5.2 forsytiasidi A (FA)

FA eristetään kuivatuista Forsythia suspensan hedelmistä, ja sillä on merkittäviä farmakologisia ominaisuuksia, kuten anti-inflammatorisia, hepatoprotektiivisia, antiviraalisia ja hermostoa suojaavia ominaisuuksia [45]. Viime vuosina tutkimusta FA:n kyvystä hoitaa AD:ta säätelemällä ferroptoosia on vähitellen syvennetty. APP/PS1-kaksoissiirtogeenisillä AD-hiirillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu, että FA:n käyttö vähensi A- ja p-tau-tasoja aivoissa, esti astrosyyttien aktivaatiota, vähensi raudan kertymistä ja lipidien peroksidaatiota ja aktivoitui Nrf2/GPX4-akseli vähentää pro:n eritystä. -tulehdustekijät, lievittää hermoston tulehdusta, lisää solujen elinkelpoisuutta ja tehostaa dopaminergistä signalointia, mikä parantaa muistia ja kognitiivista heikkenemistä [46].

5.3 Paeonifloriini (Pae)

Pae on tärkein aktiivinen ainesosa, joka uutetaan Paeonia lactifloran kuivatuista juurista. Sillä on erilaisia ​​biologisia vaikutuksia, kuten anti-inflammatorisia, syöpää estäviä, hermosoluja suojaavia ja immuunisäätelyä [47]. AD-mallissa APP/PS1-hiirissä Pae voi sitoutua spesifisesti P53:een, vähentää oksidatiivista stressivauriota, lisätä superoksididismutaasin (SOD) ilmentymistä ja vähentää rautaioneja aivokudoksessa osallistumalla raudan hapettumisen negatiiviseen palautteeseen. säätelevät, estävät rautaallergiaa, vähentävät hermosoluvaurioita, lievittävät solujen apoptoosia ja viime kädessä parantavat AD-oireita [48].

5.4 Icariin (icriin, ICA)

ICA on Epimediumin kuivattu varsi- ja lehtiuute, jolla on anti-inflammatorisia, kasvaimia estäviä, sydänsuojaa, osteogeneesiä edistäviä ja hermostoa suojaavia vaikutuksia [49]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ICA vähentää rauta-ionitasoja aivoissa, lisää JC-1-polymerointitasoja, lisää polymeeri/monomeeri-suhdetta ja vastustaa oksidatiivisia vaurioita. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että MDM2 voi olla yleinen ICA:n kohde AD:ssa ja ferroptoosissa. ICA voi aktivoida PI3K/AKT-reitin, estää Tau-hyperfosforylaatiota Ser396-, Ser404- ja Thr205-kohdissa ja vähentää A 25-35--indusoitua PC12-soluapoptoosia. Kuolema. Yhteenvetona voidaan todeta, että ICA lievittää hermosolujen ferroptoosia ja parantaa AD-oireita estämällä mitokondrioiden lipidiperoksidaatiovaurioita.

Hermovauriot rotilla[50].

5.5 Tetrahydroksistilbeeniglukosidi (TSG)

TSG on Polygonum multiflorumista uutettu bioaktiivinen aine, jolla on anti-inflammatorisia, antioksidanttisia, maksan suojaavia, ikääntymistä estäviä ja hermoja suojaavia vaikutuksia [51]. Kokeessa tutkittiin ferroptoosiin liittyviä proteiineja ja entsyymejä APP/PS1-hiirillä TSG:n antamisen jälkeen, edistettiin GSH/GPX4/ROS- ja Keap1/Nrf2/ARE-signalointireittien aktivoitumista ja parannettiin lipidimetaboliaa, lipofagiaa, proteiinia ja ferroptoosia. , sitovat metalli-ioneja, säätelevät läheisten geenien ilmentymistä, palauttavat mitokondrioiden toiminnan, säätelevät oksidatiivista stressiä ja anti-inflammatorisia vasteita, edistävät solujen selviytymistä ja vähentävät A-kertymiä. Toisin sanoen TSG parantaa AD:ta glutationiperoksidaasiin liittyvän ferroptoosin kautta [52].

5.6 Polygala saponiini (senegenin, Sen) ja polygala saponiini (tenuifolia, TEN)

Sen on tärkein bioaktiivinen komponentti, joka on eristetty Polygalan kuivista juurista, ja sillä on erilaisia ​​farmakologisia vaikutuksia, kuten anti-inflammatorisia, antioksidanttisia, apoptoottisia, masennusta ehkäiseviä ja hermostoa suojaavia vaikutuksia [53]. Sen lisäämisen jälkeen A 25-35-indusoituun PC12-solumalliin oksidatiivisten vaurioiden taso väheni, lipidiaineenvaihdunnan taso parani ja ferroptoosiin liittyvien proteiinien ilmentyminen väheni. Samaan aikaan mitokondrioiden depolarisaatio käännettiin ja mitokondrioiden ultrarakenteen eheys suojattiin. Yleensä Sen osoittaa voimakasta hermostoa suojaavaa aktiivisuutta A 25-35-indusoitua ferroptoosia vastaan ​​[54].

Toinen Polygala Polygalan aktiivinen ainesosa - TEN. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Ten voi vaikuttaa hermosolujen välittymiseen ja synaptiseen plastisuuteen, kontrolloida solujen apoptoosia ja kalsiumsignalointia, vähentää m-kalpaiinin ilmentymistä ja ylläpitää kalpaiinijärjestelmän vakautta.

Estämällä oksidatiivista stressiä ja ferroptoosia HT-22-soluissa se edistää solujen eloonjäämistä, lisää synaptisten proteiinien ilmentymistä ja estää hippokampuksen hermosolujen apoptoosia, mikä parantaa muistin heikkenemistä hiirillä. Yhteenvetona voidaan todeta, että Ten voi estää AD:n kaltaisia ​​fenotyyppejä aktivoimalla useita SLC7A11/GSH/GPX4-signalointia [55].

5,7 Ginkgolide B (GB)

GB on Ginkgo biloba -lehdistä uutettu aktiivinen ainesosa, jolla on anti-inflammatorisia, antioksidanttisia, apoptoottisia ja hermostoa suojaavia vaikutuksia. Vanhenemiskiihdytetyn P8 (SAMP8) -hiirikokeen tulokset osoittivat, että GB voi tehokkaasti parantaa kognitiivisia toimintahäiriöitä ja AD:hen liittyviä patologioita, kuten oksidatiivista stressiä, hermotulehdusta ja ferroptoosia, joita välittää Nrf2/GPX4-reitti［56］. Lisäksi GB-käsitellyn A 1-42-indusoidun soluvaurion proteomisen analyysin avulla havaittiin, että apoptoosia ja ferroptoosia voidaan säädellä aktivoimalla PSEN2/SPP1/SLC7A11-reitti［57］. GB:n käyttö paransi hermotulehduksia, esti solujen oksidatiivisia vaurioita, lievitti A 1-42 -oligomeerien aiheuttamaa toksisuutta ja apoptoosia ja paljasti GB:n hermoja suojaavan vaikutuksen soluvaurioihin.

5.8 Berberiini (BBR)

BBR on luonnollinen alkaloidi, joka on eristetty perinteisestä kiinalaisesta lääketieteestä Coptis chinensis. Sillä on anti-inflammatorisia, kasvaimia estäviä, lipidejä alentavia, maksaa suojaavia, suolistoflooraa sääteleviä ja hermoja suojaavia vaikutuksia [58]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että BBR:n käyttö voi vaikuttaa epänormaaliin raudan kertymiseen 3×Tg-AD-mallihiirten aivoihin. Kokeessa havaittiin, että BBR vähensi A-plakkeja, hyperfosforyloitunutta tau-proteiinia, hermosolujen menetystä ja lipidiperoksiditasoja aivoissa ja paransi mitokondriovaurioita. Lisäksi BBR heikensi ferroptoosiin liittyvien proteiinien ilmentymistä, mikä saattaa estää ferroptoosia säätelemällä AMPK/GSK3/Nrf2-reittiä [59].

5,9 Sennoside A (SA)

SA on sennalehdistä eristetty bioaktiivinen ainesosa. Sillä on laksatiivisia, liikalihavuutta, kasvaimia ehkäiseviä, anti-inflammatorisia, suolistoflooraa sääteleviä ja hermoja suojaavia vaikutuksia [60]. APP/PS1-hiiren AD-mallilla tehdyssä kokeessa varmistettiin, että SA voi parantaa kognitiivisia toimintoja, vähentää histopatologisia vaurioita ja aivotursosolujen apoptoosia, eliminoida AD:n aiheuttamien korkean Fe2+-hiirten aivotursun sisällön ja parantaa GSH:n laskua. pitoisuutta ja kääntää proinflammatoristen sytokiinien ja proteiinien tasot［61］. Se lievittää LPS:n aiheuttamaa BV2-soluapoptoosia, ferroptoosia, oksidatiivista stressiä ja tulehdusta vähentämällä TRAF6-NF-κB:n aktivaatiota.

5.10 1,6-O,O-diasyylibritannilaktoni (OABL)

OABL on Inula japonica L.:stä eristetty aktiivinen ainesosa, ja se on uusi lääke, jolla on potentiaalista neuro-inflammatorista vaikutusta [62]. OABL:llä on hyvä BBB-läpäisevyys ja alhainen sytotoksisuus. Solukokeissa se osoitti neuroprotektiivisia vaikutuksia oksidatiivista apoptoosia ja ferroptoosia vastaan ​​ja paransi kognitiivista heikkenemistä 5xFAD-hiirissä. Sillä oli tehokkaita anti-inflammatorisia ominaisuuksia estämällä NF-KB-signalointireitin aktivaatiota, estämällä astrosyyttien lisääntymistä ja mikrogliaaktivaatiota, palauttaen kypsien piikien lukumäärän hiiren aivotursossa ja aivokuoressa, lievittämällä synaptisten hermosolujen vaurioita ja oksidatiivista stressiä ja siten estämällä. ferroptoosin esiintyminen [63].

5.11 Eriodiktyoli (ED)

ED on luonnollinen flavonoidiyhdiste, jota löytyy pääasiassa sitrushedelmien ja joidenkin kiinalaisten yrttilääkkeiden kuorista [64]. Sillä on anti-inflammatorisia, antioksidanttisia, maksaa suojaavia, syöpää estäviä, vapaita radikaaleja ja hermoja suojaavia vaikutuksia [65]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ED voi estää A-aggregaatiota ja Tau-fosforylaatiota APP/PS1-hiirten aivoissa, suojata mitokondrioiden toimintaa, ylläpitää raudan tasapainoa soluissa vähentämällä raudan saantia ja lisäämällä raudan tuotantoa, estää lipidien peroksidaatiovaurioita ja ferroptoosia sekä parantaa kognitiivisia puutteita. vanhemmilla hiirillä. Kokeet ovat osoittaneet, että ED voi saavuttaa ferroptoosia estäviä vaikutuksia aktivoimalla Nrf2/HO-1-signalointireittiä, mikä lievittää muistin heikkenemistä ja AD:n kaltaisia ​​patologisia muutoksia [66].

5.12 Epigallokatekiinigallaatti (EGCG)

EGCG on vihreän teen lehdistä eristetty luonnollinen polyfenoli, jolla on laaja valikoima farmakologisia vaikutuksia, kuten anti-inflammatorisia, syöpää ehkäiseviä, apoptoottisia, vapaita radikaaleja poistavia ja hermostoa suojaavia vaikutuksia [67]. EGCG:tä voidaan käyttää antioksidanttina, joka estää APP:n translaatiota ja/tai stimuloi sAPPa:n eritystä, säätelee solunsisäistä rautapoolia, indusoi ei-amyloidisen sAPPa:n vapautumista aktivoimalla PKC:tä ja inhiboi A-peptidien tuotantoa [68] . Rautakelaattorina EGCG voi aktivoida suoraan hypoksian aiheuttaman tekijä 1 (HIF-1) ​​-reitin, joka riippuu raudasiippuvaisen HIF-prolyyli-4-hydroksylaasientsyymin (HIF-P4Hs) aktiivisuudesta. . EGCG eliminoi ylimääräisen raudan aivoista ja estää sen kertymisen oksidatiivisen stressin olosuhteissa. Se vähentää tau-proteiinin hyperfosforylaatiota ja aggregaatiota, edistää APP:n prosessoinnin ei-amyloidiproteiinin tuotantoreittiä ja siten estää A:n muodostumista ja sen myöhempää kertymistä [69].

5.13 Curculigoside (CUR) CUR on luonnollinen aktiivinen aine, joka on uutettu Curculigo orchioides -kasvin juurakoista ja jolla on anti-inflammatorisia, antioksidantteja, apoptoottisia, masennusta ehkäiseviä, immuunijärjestelmää sääteleviä, osteoporoottisia ja hermoja suojaavia vaikutuksia [70]. CUR:n mahalaukunsisäinen anto muuttaa ferroptoosiin liittyvien merkkiaineiden tasoja OA:ssa ja skopolamiinin aiheuttamaa neurotoksisuutta hermosolujen suojaamiseksi. Aktivoimalla GPX4/SLC7A11-reittiä se lievittää raudamyrkytyksen aiheuttamaa lipidien peroksidaatiota, parantaa hermosolujen elinvoimaa, säätelee mitokondrioiden toimintahäiriöitä, vähentää ferroptoosia AD-hiirten hippokampuksessa ja aivokuoressa ja parantaa kognitiivista heikkenemistä AD-mallihiirillä [71]. Muut tiedot osoittavat, että CUR:lla on voimakkaita hermostoa suojaavia vaikutuksia in vitro -kokeissa, se voi vähentää Tau-oligomerisaatiota ja estää hapettimien H2O2 ja Fe3+［72］ toksisuuden aiheuttamia hermostoa rappeuttavia muutoksia.

5.14 Krysofanoli (CHR)

CHR on raparperista uutettu tehokas monomeeri. Tutkimukset ovat osoittaneet, että sillä on merkittäviä kasvainten vastaisia, maksan suojaavia, anti-inflammatorisia, apoptoottisia ja hermoja suojaavia vaikutuksia［73］. CHR:n interventiovaikutus A 25-35--indusoidussa AD-rottamallissa voidaan saada aikaan aktivoimalla GSH/GPX4-reitti, joka vähentää lipidiperoksideja, ferroptoositasoja, hippokampuksen hermosoluvauriotasoja ja parantaa oppimismuistin ja spatiaalisen muistin tasoa. Lisäksi CHR voi myös parantaa mitokondrioiden patologisia vaurioita, suojata ja palauttaa hermosolujen ultrarakenteen eheyttä ja parantaa solujen elinkelpoisuutta (74］). Nämä osoittavat, että CHR:llä voi olla suojaava rooli vähentämällä ferroptoositasoja AD-vauriomalleissa.

5.15 Moschuksen vesiuute (WEM)

WEM on aktiivinen ainesosa, joka uutetaan metsämyskipeuran (Moschus berezovskii Flerov) subumbilical eritteestä. Sillä on sydäntä suojaavia, anti-inflammatorisia, antioksidanttisia, syöpää estäviä ja hermoja suojaavia vaikutuksia [75]. HT22-solumallia käytettiin ferroptoosin tutkimiseen AD:ssa. Sen mahdollinen mekanismi voi olla vähentää vastaavien lipidiperoksidien kertymistä aktivoimalla Keap1/Nrf2-reittiä, lievittää erastiinin aiheuttamaa soluvauriota, edistää HT22-solujen elinkelpoisuutta, säädellä GPX4/SLC7A11:n ilmentymistä ja raudan aineenvaihdunnan homeostaasia ja saavuttaa siten hermosolujen suojaus. Lisäksi WEM voi säädellä raudan aineenvaihduntaan liittyviä proteiineja in vitro, estää solunsisäisen raudan kertymistä ja vähentää reaktiivisten happilajien tuotantoa ferroptoosin estämiseksi [76].

5.16 Pakyymihappo (PA)

PA on Poria cocosista uutettu aktiivinen ainesosa, jolla on useita farmakologisia vaikutuksia, kuten antioksidantti, kasvaimia estävä, autofagian induktio ja hermosuojaus [77]. Aiheeseen liittyvissä kokeissa tutkittiin PA:n vaikutusta kognitiiviseen heikkenemiseen AD-rotilla. Tulokset osoittivat, että PA-hoito paransi tehokkaasti AD-rottien kognitiivisia toimintahäiriöitä ja vähensi epänormaalia raudan kertymistä hippokampuskudoksessa. Nrf2-inhibiittoreiden käyttö voisi muuttaa aiemmat koetulokset. Osoitettiin, että PA voi estää ferroptoosia aktivoimalla Nrf2/SLC7A11/GPX4-signalointireittiä, mikä parantaa aivotursohermosolujen patologista vauriota ja kognitiivista heikkenemistä AD-rotilla [78].