Kroonisten munuaistautien ennustajat lihavilla nuorilla

AbstraktiTaustaGlomerulaarinen hyperfiltraatio, joka alkaaliikalihavuuteen liittyvän glomerulopatian kehittyminen, johtaa glomerulusten laajentumiseen ja suodatusesteen purkamiseen. Sitä voivat seurata adaptiivinen fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi ja krooninen munuaissairaus (CKD). Tutkimuksen tavoitteena oli määrittää lipidiaineenvaihdunnan ilmentymismalli ja valikoidut munuaisvauriomarkkerit lihavilla nuorilla sekä tunnistaa mahdollisia tekijöitä, jotka voivatennustaa CKD:tä. menetelmätTutkimusryhmään kuului 142 nuorta, joilla oli BMIz-score>2. Kuusikymmentäkaksi tervettä ja normaalipainoista henkilöä toimi kontrolleina. Lihavien nuorten munuaiskerässuodatuksen nopeuteen liittyvät tekijät arvioitiin lineaarisilla regressiomenetelmillä käyttämällä yksi- ja monimuuttujaanalyysejä. Riskikehittyvä CKDarvioitiin Fisherin tarkalla testillä.TuloksetTutkimusryhmä jaettiin "kohonneita", "normaalia" ja "laskua sairastaviin" potilaisiin, joilla oli glomerulussuodatusnopeus (GFR). Kaikilla potilailla diagnosoitiin kohonnut virtsan galektiini-3 (Gal-3) pitoisuus. "Vähentynyt GFR" koehenkilöt osoittivat lisääntynyttä neutrofiiligelatinaaseihin liittyvän lipokaliinin (NGAL) pitoisuutta virtsassa ja päivittäistä megaliinieritystä. Kolmekymmentäyhdeksän tutkimuksen osallistujaakehitetty CKD. Lisääntynyt virtsahappo(UA) konsentraatio liittyi CKD:n kehittymiseen sekä "normaaleilla" että "alennetuilla GFR-potilailla". Lisäksi "normaaleilla" GFR-potilailla kohonneet kolesterolin (Ch), triglyseridien (TG) ja NGAL:n pitoisuudet liittyivät CKD:hen.JohtopäätöksetSuurentuneet Ch-, TG- ja UA-pitoisuudet seerumissa ja kohonneet NGAL-pitoisuudet virtsassa saattavat ennustaa kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä lihavilla nuorilla, joilla on normaali ja alentunut GFR.

AvainsanatGlomerulaarinen suodatusnopeus · Suodatussulku ·Lihavuus · Krooninen munuaissairaus · Nuoret

25 % KIINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA SISÄLTÄVÄ KISTANSSIUUTE MUUNAISILLE

Johdanto

Viime vuosikymmenet ovat paljastaneet merkittävän muutoksen nuorten syömiskäyttäytymisessä ja elämäntavoissa. Nämä muutokset havaitaan pääasiassa runsaskaloristen ruokien ja makeiden juomien kulutuksen lisääntymisenä sekä liikkumattomampana elämäntapana ja merkittävässä liikunnan puutteessa [1]. Viimeiset noin 2 vuotta COVID-19-pandemian aikana ovat vain voimistaneet tätä epäsuotuisaa käyttäytymistä [2].

Tämän seurauksena jatkuvasti kasvava ylipainon ja liikalihavuuden yleisyys on saavuttanut epidemian mittasuhteet [3]. Sitä seuraa systemaattisesti lisääntyvien nuorten liikalihavuuteen liittyvien terveysvaikutusten ilmaantuvuus, kuten sydän- ja verisuonitaudit, tyypin 2 diabetes ja liikalihavuuteen liittyvä glomerulopatia (ORG), jotka määritellään erilliseksi kokonaisuudeksi, joka sisältää proteinurian, munuaiskerästen laajentumisen ja progressiivisen glomeruluskleroosin. ja munuaisten toiminnan heikkeneminen [4].

Liikalihavuus on vakiintunut matala-asteinen tulehdustila, joka heijastuu verenkierrossa olevien endokriinisten bioaktiivisten tulehdusta edistävien yhdisteiden läsnäolosta ja siihen liittyy tulehdusta ehkäisevien adipokiinien vähentynyt taso [5]. Lisääntynyt kehon massa vaatii alkuvaiheessaan myös lisääntynyttä verenkiertoa kaikkien elinten läpi,mukaan lukien munuaiset[10]. Tällainen hyperfiltraatiovaihe (kuten on kuvattu liikalihavuuteen liittyvässä munuaisvauriooireyhtymässä) johtaa glomerulusten laajentumiseen (glomerulomegalia) ja podosyyttien lukumääräisen tiheyden vähenemiseen [6].

ORG-eläinmalleissa (Fisher-rotat ad libitum -ruokinta) glomerulomegaliaa seuraa podosyyttien solumäärän kasvu, vaikkakin hitaammin kuin glomeruluskimppujen tilavuuden kasvu [7]. Koska podosyytit muodostavat postmitoottisen solupopulaation, niiden kyky hypertrofiaa on rajoitettu, ja näihin soluihin kohdistuva mekaaninen rasitus (johtuen venytysjännityksestä) saavuttaa murtumispisteen. Yksittäiset podosyytit hajoavat ja irtoavat aiheuttaen paikallisen glomerulaarisen tyvikalvon denudaation ja edistäen mikroalbuminuriaa. Sitä seuraa sitten myöhemmät kiinnittymiset Bowman-kapseliin, jolloin muodostuu alueita segmentaalisen skleroosin kehittymiselle [8].

Munuaisvaurion prosessi lihavilla ihmisillä on kuitenkin monimutkaisempi. Viskeraalinen rasvakudos voi vapauttaa verenkiertoon esteröimättömiä rasvahappoja, jotka voivat kertyä maksaan, sydämeen ja munuaisiin [9]. Munuaisten tapauksessa nämä yhdisteet kerääntyvät mesangiaalisiin soluihin, podosyytteihin ja proksimaalisten tubulusten epiteelisoluihin [10, 11] ja edistävät paikallista tulehdusta ja profibroottisten kasvutekijöiden ilmentymistä [12].

ORG:n todellinen esiintyvyys ei ole tiedossa. Tämä johtuu siitä, että kiistaton ORG-diagnoosi voidaan tehdä vain munuaisbiopsian perusteella (ja niitä tehdään yhä harvemmin) [4]. Lisäksi ORG-kehitys - varsinkin alkuvaiheissaan - on yleensä subkliinistä. Tärkein munuaisten epänormaalia toimintaa osoittava parametri on mikroalbuminuria, joka voidaan kuitenkin helposti jättää huomiotta [13]. Tämä antaa illuusion siitä, että liikalihavuus ei vaikuta haitallisesti munuaisiin. Tilanne on kuitenkin päinvastainen. Etenevä munuaiskleroosin ja fibroosin prosessi voi johtaa krooniseen munuaissairauteen (CKD) ja lopulta munuaisten vajaatoimintaan huomaamatta [14–16]. Hoito-painonpudotus [17] ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) salpaus [14-16] - saattaa olla liian myöhäistä. Tästä syystä näyttää tärkeältä havaita liikalihavuuteen liittyvä munuaisrekonstruktio mahdollisimman varhaisessa vaiheessa minimaalisesti invasiivisella tavalla ja määrittää markkerit, jotka voivat viitata lisääntyneeseen CKD-riskiin liikalihavilla yksilöillä.

On tehty monia yrityksiä osoittaa ORG:n etenemisen merkki(t). Näitä ovat mikroalbuminuria [13], megaliinin, neutrofiilien gelatinaaseihin liittyvän lipokaliinin (NGAL), matriksimetalloproteinaasien (MMP:t) ja metalloproteinaasien (TIMP) kudosestäjät, joita pidetään akuutteina munuaisvaurion merkkiaineina [18, 19]. Meillä ei kuitenkaan ole vieläkään markkeria, joka ei vain mahdollistaisi ORG:n diagnoosia, vaan myös ennustaisi sen kulun (esim. lihavuuteen liittyvät skleroottiset ja fibroottiset prosessit munuaisissa).

Galektiini-3 (Gal-3)-a -galaktosidia sitovan lektiinin- on osoitettu osallistuvan useisiin biologisiin prosesseihin, mukaan lukien solujen tarttuminen ja aktivaatio [20], kemoattraktio [21], solujen kasvu ja erilaistuminen [20] sekä apoptoosi [22]. Normaaleissa olosuhteissa se ilmentyy ensisijaisesti munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa ja keräyskanavissa [23]. Gal-3 on yksi tärkeimmistä proteiineista, joiden on osoitettu osallistuvan CKD:hen johtavaan munuaisten fibrogeneesiin [24]. Sitä ilmentyvät ja erittävät voimakkaasti munuaisten makrofagit, joita tavallisesti havaitaan kaikkien tulehduksellisten glomerulaaristen sairauksien glomeruluksissa, mutta myös munuaisen aivokuoren ja ytimen interstitiumissa [23]. Gal-3:n yhdistäminen solujen adheesioprosesseihin ja tulehduksen säätelyyn (etenemiseen) viittaa siihen, että tämä proteiini voi myös lisääntyä munuaisten hyperfiltraatioprosessiin liittyvässä glomerulusten laajentumisessa.

Gal{0}} virtsassa on hyvin vähän raportoituja. Sen esiintyminen ja kliininen merkitys kuvataan ensisijaisesti veriseerumissa. Sitä pidetään herkänä diagnostisena tai prognostisena biomarkkerina erilaisille patologisille tiloille, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta ja sydän- ja verisuonitaudit, oksidatiivinen stressi, tulehdus ja autoimmuniteetti [20, 21, 25–27]. Siksi tässä on esitettävä kysymys: Onko mahdollista, että Gal-3 (johtuen varhaisesta munuaisvauriosta hyperfiltraation ja glomerulomegalian seurauksena) esiintyy virtsassa diagnostisina pitoisuuksina? Yllä olevan mukaisesti tämän raportin tavoitteena oli:

1) Määritä lipidiaineenvaihdunnan ja munuaisten toimintamerkkien (mukaan lukien Gal-3, megaliini, MMP12, NGAL ja TIMP2) ilmentymismalli lihavilla nuorilla, joilla on normaali, lisääntynyt ja alentunut glomerulussuodatusnopeus (GFR).

2) Tunnista markkerit, jotka voivat viitata lisääntyneeseen kroonisen taudin kehittymisriskiin lihavilla nuorilla.

Potilaat ja menetelmät Eettiset näkökohdat

Poznanin yliopiston lääketieteen paikallinen bioetiikkakomitea hyväksyi tämän tutkimuksen protokollan (päätöslauselma nro 679/17). Kaikki tutkimukset on tehty Helsingin julistuksen mukaisesti. Tutkimukseen osallistuneet ja/tai heidän lailliset huoltajansa ovat antaneet kirjallisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen. Lopuksi tutkimus on noudattanut hyvän kliinisen käytännön standardeja.

Suunnittelu, opiskelupaikka ja aika

Tutkimus tehtiin 1.1.2018–30.6.2021, ja siihen osallistui 458 potilasta (rekrytoitu 1.1.2018–31.12.2020), jotka otettiin Poznanin lääketieteen yliopiston lasten nefrologian ja hypertension osastolle verenpainetautiepäilyn vuoksi ( kouluterveydenhoitajan kirjaama yksittäinen verenpaineen nousu). Kaikki koehenkilöt vietiin sairaalaan suorittamaan 24 tunnin valtimoverenpaineen seuranta (ABPM), kaikukardiografia (ECHO), elektrokardiografia ja laboratoriotutkimukset: perifeerisen veren morfologia (WBC, RBC, PLT, Hgb, HCT), seerumin kreatiniini, kystatiini C, virtsahappo, urea, Na, K, Ca, Mg, kokonaiskolesteroli, triglyseridit, HDL, paastoglukoosi, TSH, fT3, fT4, maksaentsyymit (alaniinitransaminaasi, aspartaattitransaminaasi ja gamma-glutamyylitranspeptidaasi), kokonaisproteiini, C-reaktiivinen proteiini (CRP), adiponektiini sekä 24 tunnin virtsa albumiinille, Gal{15}}, megaliinille, NGAL:lle, MMP:ille ja TIMP:ille.

Jopa 224 koehenkilöä ei hyväksytty tutkimukseen, koska ainakin yksi seuraavista kriteereistä täyttyi: (1) ikä<10 years or≥16 years; (2) arterial hypertension; (3) genetic obesity or familial hyperlipidemia; (4) any aberrations in ECHO and electrocardiography; (5) hepatic dysfunction (serum concentrations of alanine transaminase>40 U/l, aspartate transaminase>40 U/l and gamma-glutamyl transpeptidase>40 U/l); (6) autoimmuunisairaus; (7) diabetes; (8) kasvain- ja/tai minkä tahansa tartuntataudin rinnakkaiselo; (9) morfologiset poikkeavuudet virtsatiejärjestelmässä; (10) munuaisten hypotrofia (tai yksi munuainen); (11) CKD; (12) munuaisten vajaatoiminta; (13) mahdolliset perinataalisen jakson komplikaatiot (mukaan lukien kohdunsisäinen kasvurajoitus); (14) syntymä ennen 36 viikon ikää; (15) krooninen sairaus; (16) anamneesissa oraalisten ehkäisyvalmisteiden, verenpainelääkkeiden, diabeteslääkkeiden tai lipidejä alentavien lääkkeiden sekä kortikosteroidien käyttö; tai (17) allekirjoittamaton tietoinen suostumus.

Verenpainetauti European Society of Hypertension -yhdistyksen ohjeiden mukaisesti [28], teini-ikäisille<16 years was defined as systolic blood pressure and/or diastolic blood pressure≥95th percentile for sex, age, and height measured on at least 3 separate occasions.

Tutkimuspopulaatio

Tutkimusryhmään osoitettiin sataneljäkymmentäkaksi nuorta. Kuusikymmentäkaksi toimi kontrollikohteena, jotka täyttivät seuraavat mukaanottokriteerit: (1) ikä 10–16 vuotta; (2) BMI z-pisteet Pienempi tai yhtä suuri kuin 2; (3) ei hypertensiota; (4) seerumin kortisolin, glukoosin, kilpirauhashormonien ja elektrolyyttien normaali pitoisuus; (5) ei morfologisia poikkeavuuksia virtsateiden järjestelmässä (mukaan lukien munuaisten hypotrofia tai ageneesi); (6) GFR-alue välillä 90 - 130 ml/min/1,73 m2; (7) kroonisten rinnakkaissairauksien puuttuminen; ja (8) allekirjoitettu tietoinen suostumus.

Patients enrolled in the study group had to meet the following inclusion criteria: (1) age 10–16 years; (2) BMI z-score>2; (3) ei hypertensiota; ja (4) allekirjoitettu tietoinen suostumus.

Käytettävissä olevalla otoskoollamme tällä tutkimuksella oli 85 %:n teho vertailla keskiarvoja riippumattomissa näytteissä p<0.05 level. The clinical and biochemical data in study subjects are summarized in Table 1.

Antropometriset mittaukset

Paino ja pituus mitattiin käyttämällä sertifioitua pylväsvaakaa (SECA 799, Hampuri, Saksa) ja BMI-toimintoa. BMI-arvot muunnettiin BMI:n z-pisteiksi käyttämällä WHO:n lasten BMI:n viitearvoja [29].

Vyötärön ympärysmitat mitattiin senttimetreinä venymättömällä teipillä maanpinnan suuntaisesti. Mittausalue vastasi puolta alimman kylkiluun ja suoliluun harjan välisestä pituudesta normaalin uloshengityksen lopussa. Kehon muotoindeksi (BSI) laskettiin käyttämällä seuraavaa kaavaa: aBSI=WC(m)/[BMI2/3×H (m)1/2] [30]. Sen jälkeen se muutettiin ikä- ja sukupuolikohtaisiksi z-pisteiksi, jotka laskettiin Yhdysvaltain väestön normatiivisten arvojen perusteella [31].

Veren ja virtsan keräys

Kaikilta paastonuoreilta otettiin 5 ml kokoverta aamulla klo 7:00 ja 8:00 välisenä aikana koko yön levon jälkeen ensimmäisenä sairaalahoitopäivänä. Puolet kokonaisverestä käytettiin kaikilla potilailla rutiininomaisiin laboratoriotutkimuksiin ja loput verinäytteestä sentrifugoitiin. Seerumi, johon oli lisätty BHT:ta (10 ul 0,5 M BHT/1 ml näytettä), jäädytettiin –80 asteeseen ja säilytettiin jatkoanalyysejä varten.

Kaikkien potilaiden laboratoriokokeet sisälsivät myös ensimmäisen aamuvirtsan ja 24-tuntivirtsan keräämisen (albumiinin, Gal- 3, megaliinin, NGAL:n, MMP:n ja TIMP:n osalta). 24-tunnin virtsan määrä mitattiin perusteellisen sekoittamisen jälkeen. 10 ml kutakin virtsanäytettä sentrifugoitiin sitten 2 tunnin sisällä keräämisen jälkeen 1, 000 rpm 10 minuutin ajan solujätteen poistamiseksi. Puhdistetut virtsanäytteet säilytettiin -72 asteessa seuraavaan mittaukseen asti.

Glomerulaarisen fltraationopeuden arvio

GFR was assessed by Filler formula involving serum cystatin C concentration, instead of plasma creatinine [32, 33]. Hyperfiltration was defned as GFR>130 ml/min/1,73 m2. Sitä vastoin alentunut GFR (hyperfiltraatio) määriteltiin GFR:ksi<90 ml/min/1.73 m2 [34].

Taulukko 1 Tutkimus- ja kontrolliryhmien nuorten kliiniset ominaisuudet

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SANA LUONNOLLISTA ORGAANIISTA KISTANKSIUUTEET, JOKA SISÄLTÄ 25 % KINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA MUNUAINEN TUTTUTUKSEEN