CCL5 edistää energia-aineenvaihduntaa ja Cistanche on välttämätön hippokampuksen synaptiselle kompleksille ja muistin muodostukselle

Abstrakti

Glukoosin säätelyn tehokkuus ja ATP:n tuotanto ovat hermosolujen plastisuuden ja muistin muodostumisen avainsäätelijöitä. Kemotaktisten ja neuroinflammatoristen toimintojen lisäksi CCL5 osoittaa neurotrofista aktiivisuutta. Havaitsimme, että heikentynyt oppiminen, muisti ja kognitio 4 kuukauden ikäisillä CCL5-poistohiirillä liittyi heikentyneeseen pitkän aikavälin hippokampuksen vahvistumiseen ja heikentyneeseen synaptiseen rakenteeseen. CCL5:n uudelleenilmentyminen knockout-hiirten hippokampuksessa palautti synaptisen proteiinin ilmentymisen, hermosolujen yhteyden ja kognitiivisen toiminnan. Käyttämällä metabonomiikkaa yhdistettynä FDG-PET-kuvaukseen ja aivotursoanalyysiin havaitsimme, että CCL5 osallistuu fruktoosin ja mannoosin hajoamiseen, glykolyysiin, glukoneogeneesiin sekä glutamiinihapon ja puriinin aineenvaihduntaan hippokampuksessa. Lisäksi CCL5 tukee mitokondrioiden rakenteellista eheyttä, puriinien synteesiä, ATP:n tuotantoa ja sitä seuraavaa aerobista glukoosin aineenvaihduntaa. CCL5:n yli-ilmentyminen hiirillä parantaa myös muistin kognitiivista suorituskykyä ja hippokampuksen hermosolujen aktiivisuutta ja yhteyttä edistämällä puriini- ja glutamaattiaineenvaihduntaa.Cistanchevaikutti CCL5:n edistämiseen. Cistanchenrooli glukoosiaerobisessa aineenvaihdunnassa on siksi kriittinen mitokondrioiden toiminnalle, mikä edistää hippokampuksen selkärangan ja synapsien muodostumista, parantaa oppimista ja muistia.

Avainsanat: Cistanche; CCL5; Hippocampal synaptinen kompleksi ja muistin muodostus; Muisti

Johdanto

Kemokiinit ovat tulehdusta edistäviä sytokiinejä, joilla on kemotaktisia ominaisuuksia, ja niitä on kuvattu tärkeiksi perifeeristen ja keskusten immuunivasteiden säätelijöiksi. Sellaisenaan ne osallistuvat erityisesti hermosolujen ja gliasolujen väliseen ristiinkeskusteluun sekä hermosolujen tulehduksellisiin komponentteihin neuropsykiatrisissa häiriöissä, kuten skitsofreniassa, mielialahäiriöissä ja Alzheimerin taudissa. Sen lisäksi, että ne vaikuttavat patologisiin tiloihin, kemoterapeuttisia tekijöitä pidetään myös tärkeinä keskushermoston homeostaasin säätelijöinä.

Kuva: Faw Cistanche

CCL5 on tunnettu kemokiini, joka edistää T-lymfosyyttien, basofiilien ja eosinofiilien kemotaktista signalointia perifeerisessä immuunijärjestelmässä. Korkeat CCL5-tasot liittyivät Alzheimerin tautia (AD) sairastaviin potilaisiin ja ApoE-genotyyppeihin; Sen yhteyttä patologiaan ja plastisuuteen on kuitenkin tutkittu vähän. AD:n hiirimalleissa CCL5:n on myös osoitettu hyödyttävän mikrogliaa amyloidi-beeta-kertymien puhdistamisessa ja parantavan muistin toimintaa. Muut tutkimukset ovat myös osoittaneet CCL5:n hyödyllisen roolin AD:ssa ja sen monimutkaisen roolin patologisissa tiloissa.CistancheAIDS kuitenkin T-lymfosyyttien lisääntymiseen ja siksi sillä on tietty terapeuttinen vaikutus Alzheimerin tautiin.

Kuva: Cistanchesin edut

CCL5 ekspressoituu aivoissa mikroglia- ja astrosyytit. Hämmentävää, viimeaikaiset in situ -hybridisaatiotutkimukset ovat osoittaneet, että noin 80 prosenttia CCL5-mRNA:sta ekspressoituu aivoturso-, amygdala-, ventraalisen tegmentaalisen alueen ja hypotalamuksen hermosolujen toimesta. CCL5:n fysiologinen rooli on kuitenkin suurelta osin tuntematon. Olemme aiemmin osoittaneet CCL5:n osuuden hermosolujen aktiivisuuteen ja neuriittien kasvuun Huntingtonin taudin malleissa, mikä tukee tämän kemoterapeuttisen tekijän mahdollista roolia troofisena tekijänä. CCL5:n on myös osoitettu olevan alavirran osa hepatosyyttien kasvutekijän aktiivisuudesta aksonien kasvussa.

Neuriittien kasvu ja synapsien muodostuminen edellyttävät solunsisäisten rakenteiden tarkkaa sijaintia, solunsisäistä kuljetusta ja energian saantia. Dendriittiset mitokondriot ovat välttämättömiä synaptiselle plastisuudelle, koska ne tarjoavat ATP:tä aktiivisissa synaptisissa päissä; Lisäksi mitokondrioiden biogeneesi peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin koaktivaattorin-1 kautta on avainreaktio uudelle mitokondrioiden syntymiselle, jotta varmistetaan energia aksonien kasvuun ja uusiutumiseen.

Kuva: Cistanchen vaikutukset parantavat muistia

Glukoosi on muistinmuodostuksen tärkein energialähde, ja tutkimukset ovat osoittaneet, että glukoosi on mahdollinen kognitiivista tehostaja sekä vanhuksilla että nuorilla. Alzheimerin taudilla, skitsofrenialla, lievillä päävammoilla ja lievillä kognitiivisilla häiriöillä on kaikilla merkittäviä verensokerin säätelyn komplikaatioita. Aivoinsuliini ja solunulkoinen glukoosin käyttö ovat tärkeimpiä glukoosimuistin parantamisen välittäjiä. Glukoosin lisäksi AMP/ATP-suhteen aktivoima AMP-riippuvainen proteiinikinaasi (AMPK) havaitsee muutokset solun energiatilassa lisätäkseen glukoosiaineenvaihduntaa ja mitokondrioiden hengitystä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että AMPK on tärkeä elementti hermoenergian aineenvaihdunnan plastisuuden säätelyssä synaptisen aktivaation aikana. AMPK:n yliaktivoituminen neuroneissa voi kuitenkin aiheuttaa synaptista menetystä autofagian kautta. Siten AMPK-aktiivisuuden synaptisten energiatilojen tasapaino voi olla kriittinen kognitiiviselle toiminnalle. Osoitimme äskettäin, että CCL5 / CCR5-akseli hypotalamuksen glukoosin oton ja AMPK-aktiivisuuden säätelyssä myötävaikuttavat systeemiseen insuliiniherkkyyteen ja glukoositoleranssiin. Lisäksi,cistanchevoi edistää maksan glykogeenisynteesiä ja siten osallistua energian varastointiin. Deserticolacistancherunsaasti fenyyliglykoliinia sisältävä uute voi vähentää merkittävästi kreatiinikinaasin, laktaattidehydrogenaasin ja maitohapon pitoisuutta ICR-hiirten seerumissa ja lisätä hemoglobiinin ja glukoosin pitoisuutta, jotta muistille saadaan riittävä energiatakuu.

Napsauta tästä parantaaksesi muistiasi

Johtopäätös

Tämä tutkimus tunnisti kemokiinin CCL5:n keskeisen roolin aivotursosta riippuvaisissa muistiprosesseissa jacistancheATP:n tuotannosta Alzheimerin taudissa. Tietomme osoittavat myös ensimmäistä kertaa lopullisesti, että CCL5 ylläpitää hermosolujen aktiivisuutta ja yhteyttä edistämällä glukoosinottoa ja ATP:n tuotantoa hermosolujen mitokondrioissa.

Hiirillä, joista puuttui CCL5, havaittiin heikentynyttä tunnistusta ja avaruudellista muistia noin 4 kuukauden iässä, mikä käänsi kemokiinien uudelleenilmentymisen aivotursossa. CCL5 ilmentyy rakenteellisesti sekä kehittyvässä että kypsässä verkkokalvossa, ja se on tärkeä intraretinaalisen kypsymisen ja näkötoiminnan kannalta. Tuore tutkimus osoitti, että CCL5-puutos muuttaa verkkokalvon sauvan bipolaaristen solujen fenotyyppiä ja verkkokalvon sisäisiä piirejä hiirillä]. Koska sekä NOR- että BM-tehtävät vaativat hiiriä visualisoimaan avaruudellisia vihjeitä, CCL5-KO-hiirillä havaittu oppimis- ja muistisuorituskyvyn heikkeneminen saattaa liittyä CCL5:n toimintaan verkkokalvossa. Kuitenkin CCL5:n antaminen WT-eläimille paransi kognitiota ja oppimista/muistia eli normaalia visuaalista toimintaa WT-hiirillä. Lisäksi CCL5:n ilmentyminen WT- ja KO-hiirissä paransi hermosolujen aktiivisuutta diffuusio-MRI:llä mitattuna, mikä on tärkeää normaalille muistitoiminnalle. Siksi on epätodennäköistä, että verkkokalvosta riippuvaiset prosessit välittäisivät CCL5-muistin säätelyä. Sen sijaan Golgi-värjäys, synaptisten proteiinien analyysi ja elektrofysiologiset mittaukset tukevat yhdessä sitä, että CCL5-KO-hiirillä havaitut käyttäytymishäiriöt johtuvat synaptisen eheyden ja toiminnan menetyksestä. Tätä tuki edelleen palautuminen, joka saavutettiin sen jälkeen, kun hermosolut ekspressoivat uudelleen AAV-CCL5:tä.

Viitteet

1. Baggiolini M. Kemokiinit ja leukosyyttien liikenne. Luonto. 1998; 392:565–8.

2. Reaux-Le Goazigo A, Van Steenwinckel J, Rostene W, Melik, Parsadaniantz S. Kemokiinien nykytila ​​aikuisen keskushermostossa. Prog Neurobiol. 2013; 104:67–92.

3. Trettel F, Di Castro MA, Limatola C. Kemokiinit: avainmolekyylit, jotka järjestävät kommunikaatiota neuronien, mikroglian ja astrosyyttien välillä aivojen toiminnan säilyttämiseksi. Neurotiede. 2020; 439:230–40.

4. Stuart MJ, Baune BT. Kemokiinit ja kemokiinireseptorit mielialahäiriöissä, skitsofreniassa ja kognitiivisissa häiriöissä: systemaattinen katsaus biomarkkeritutkimuksiin. Neurosci Biobehav Rev. 2014;42:93–115.

5. Reale M, Kamal MA, Velluto L, Gambi D, Di Nicola M, Greig NH. Tulehdusvälittäjien, Abeta-tasojen ja ApoE-genotyypin välinen suhde Alzheimerin taudissa. Curr Alzheimer Res. 2012; 9:447–57.

6. Lee JK, Schuchman EH, Jin HK, Bae JS. Liukoinen CCL5, joka on peräisin luuytimestä peräisin olevista mesenkymaalisista kantasoluista ja joka on aktivoitu amyloidi-beetalla, parantaa Alzheimerin tautia hiirillä rekrytoimalla luuytimen aiheuttamia mikroglia-immuunivasteita. Kantasoluja. 2012;30:1544–55.

7. Kester MI, van der Flier WM, Visser A, Blankenstein MA, Scheltens P, Oudejans CB. CCL5:n [RANTES] vähentynyt mRNA-ilmentyminen Alzheimerin taudin verinäytteissä. Clin Chem Lab Med: CCLM / FESCC. 2012;50:61–5.

8. Tripathy D, Thirumangalakudi L, Grammas P. RANTES:in vireyskasvu Alzheimerin taudin aivoissa: mahdollinen neuroprotective rooli. Neurobiol Ikääntyminen. 2010; 31:8–16.

9. Lanfranco MF, Mocchetti I, Burns MP, Villapol S. CCL5-mRNA:n glia- ja hermospesifinen ekspressio rotan aivoissa. Edessä Neuroanat. 2017; 11:137.

10. Chou SY, Weng JY, Lai HL, Liao F, Sun SH, Tu PH, et ai. Paisutettu polyglutamiini huntingtiiniproteiini estää astrosyyttien kemokiinin (CCL5/RANTES) erittymistä ja tuotantoa. J Neurosci. 2008;28:3277–90.

11. Bhardwaj D, Nager M, Camats J, David M, Benguria A, Dopazo A, et ai. Kemokiinit indusoivat aksonien uloskasvua hepatosyyttien kasvutekijän ja TCF/beeta-kateniinisignaloinnin jälkeen. Etusolun Neurosci. 2013; 7:52.

12. Sheng ZH, Cai Q. Mitokondrioiden kuljetus neuroneissa: vaikutus synaptiseen homeostaasiin ja hermoston rappeutumiseen. Nat Rev Neurosci. 2012;13:77–93.

13. Vaarmann A, Mandel M, Zeb A, Wareski P, Liiv J, Kuum M, et ai. Aksonien kasvu edellyttää mitokondrioiden biogeneesiä. Kehitys. 2016; 143:1981–92.

14. Smith MA, Riby LM, Eekelen JA, Foster JK. Ihmisen muistin glukoosin tehostaminen: kattava tutkimuskatsaus glukoosimuistia helpottavasta vaikutuksesta. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35:770–83.

15. Marinangeli C, Didier S, Ahmed T, Caillerez R, Domise M, Laloux C, et ai. AMP-aktivoitu proteiinikinaasi on välttämätön energiatason ylläpitämiselle synaptisen aktivaation aikana. iScience. 2018; 9:1–13.

16. Domise M, Sauve F, Didier S, Caillerez R, Begard S, Carrier S, et ai. Neuronaalinen AMP-aktivoitu proteiinikinaasin hyperaktivaatio indusoi synaptista menetystä autofagiavälitteisellä prosessilla. Cell Death Dis. 2019; 10:221.

17. Chou SY, Ajoy R, Changou CA, Hsieh YT, Wang YK, Hoffer B. CCL5/RANTES myötävaikuttaa hypotalamuksen insuliinin signalointiin systeemisen insuliinivasteen saamiseksi CCR5:n kautta. Sci Rep. 2016; 6: 37659.

18. Marciniak E, Faivre E, Dutar P, Alves Pires C, Demeyer D, Caillierez R, et ai. Chemokine MIP-1alpha/CCL3 heikentää hiiren hippokampuksen synaptista siirtoa, plastisuutta ja muistia. Sci Rep. 2015;5:15862.

19. Zhou M, Greenhill S, Huang S, Silva TK, Sano Y, Wu SM et ai. CCR5 on aivokuoren plastisuuden ja hippokampuksen oppimisen ja muistin suppressori. Elife. 2016;5:e20985.

20. Joy MT, Ben Assayag E, Shabashov-Stone D, Liraz-Zaltsman S, Mazzitelli J, Arenas M, et ai. CCR5 on terapeuttinen kohde toipumiseen aivohalvauksen ja traumaattisen aivovamman jälkeen. Cell. 2019;176: 1143–57 e1113.

21. Sui Y, Zhang Y, Dong C, Xu B, Sun X. Pienimolekyylinen CCR3-antagonisti YM344031 vaimentaa neurodegeneratiivisia patologioita ja parantaa oppimis- ja muistisuorituskykyä Alzheimerin taudin hiirimallissa. Brain Res. 2019; 1719:1–10.

22. Amato S, Liu X, Zheng B, Cantley L, Rakic ​​P, Man HY. AMP-aktivoitu proteiinikinaasi säätelee hermosolujen polarisaatiota häiritsemällä PI-3--kinaasin lokalisaatiota. Tiede. 2011; 332:247–51.

23. Duncan DS, McLaughlin WM, Vasilakes N, Echevarria FD, Formichella CR, Sappington RM. Ccl5-koneiston konstitutiivinen ja stressin aiheuttama ilmentyminen jyrsijän verkkokalvossa. J Clin Cell Immunol. 2017; 8:506.