Korkean painoindeksin syy-rooli useissa kroonisissa sairauksissa: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi Mendelian satunnaistamistutkimuksista
Mar 29, 2022
Susanna C. Larsson1,2*ja Stephen Burgess3,4
Tausta:Liikalihavuus on maailmanlaajuinen epidemia, joka on yhdistetty erilaisiin sairauksiin havainnointitutkimuksissa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tiivistää Mendelian satunnaistamistutkimusten (MR) todisteet painoindeksin (BMI) ja kroonisten sairauksien välisestä yhteydestä.
Menetelmät:PubMediä ja Embasea etsittiin MR-tutkimuksista aikuisten BMI: stä suhteessa suuriin kroonisiin sairauksiin, mukaan lukien diabetes mellitus; verenkierto-, hengitys-, ruoansulatus-, tuki- ja liikuntaelimistön ja hermoston sairaudet; ja kasvaimet. Jokaiselle taudille tehtiin meta-analyysi käyttäen julkaistujen MR-tutkimusten tuloksia ja finngen-konsortion yhteenvetotason geeniaineistoon perustuvia vastaavia de novo -analyysejä (n = 218 792 yksilöä).
Tulokset:FinnGen-konsortion julkaistujen MR-tutkimusten ja de novo -analyysien tulosten meta-analyysissä geneettisesti ennustettu korkeampi BMI liittyi lisääntyneeseen tyypin 2 diabetes mellituksen riskiin, 14 verenkiertoelinten lopputulokseen, astmaan, krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, viiteen ruoansulatuskanavan sairauteen, kolmeen tuki- ja liikuntaelimistön sairauteen ja multippeliskleroosiin sekä ruoansulatuskanavan syöpiin (kuusi syöpäkohtaa), kohtu, munuainen ja virtsarakko. Sitä vastoin geneettisesti ennustettu korkeampi aikuisten BMI liittyi Dupuytrenin taudin, osteoporoosin sekä rinta-, eturauhas- ja ei-melanoomasyövän riskin vähenemiseen, eikä se liittynyt Alzheimerin tautiin, amyotrofiseen lateraaliskleroosiin tai Parkinsonin tautiin.
Johtopäätökset: MR-tutkimusten todisteiden kokonaisuus tukee liiallisen ahdingon syy-yhteyttä useissa kroonisissa sairauksissa. Siksi jatkuvat ponnistelut ylipainon ja liikalihavuuden vähentämiseksi ovat tärkeä kansanterveystavoite.
Avainsanat:Painoindeksi, Syöpä, Sydän- ja verisuonitaudit, Krooniset sairaudet, Liikalihavuus
Kontakti:joanna.jia@wecistanche.comWhatsApp: 008618081934791
cistanche bienfaitsvoi estääkrooniset sairaudetjasupistaaylipaino
Tausta
Liikalihavuus on maailmanlaajuinen epidemia, joka on yhdistetty lisääntyneeseen riskiin, ettäkrooniset sairaudetperinteisissä havainnointitutkimuksissa [1–6]. Nämä havaintotulokset [1–6] voivat edustaa liikalihavuuden syy-yhteyttä sairausriskiin tai sekoittua muihin riskitekijöihin, kuten huonoon ruokavalioon ja fyysiseen passiivisuuteen. Viime vuosina on julkaistu yhä enemmän Mendelian satunnaistamistutkimuksia (MR), jotka koskevat adipositeettia, joka määritellään enimmäkseen painoindeksillä (BMI), kroonisten sairauksien suhteen [7–53]. MR on instrumentaalinen muuttuja-analyysi, jossa hyödynnetään geneettisiä variantteja, joilla on voimakas vaikutus altistukseen (esim. BMI), sijaismarkkereina testialtistuksessa, onko altistuksella syy-yhteys sairausriskiin [54]. Perinteisiin havainnointitutkimuksiin verrattuna MR-tutkimukset ovat vähemmän alttiita sekoittamiselle, koska geenit lajitellaan satunnaisesti, kun ne siirretään vanhemmilta jälkeläisille [54]. Lisäksi KÄÄNTEINEN syy-yhteys ei vääristä MR-tutkimuksia, koska geenit ovat vakioita eivätkä sairauden kehittyminen muuta niitä.
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tehdä systemaattinen katsaus ja meta-analyysit MR-tutkimuksista, jotta voidaan määrittää liiallisen adipositeetin syy-yhteyskrooniset sairaudet. Meta-analyysit tehtiin käyttäen julkaistujen MR-tutkimusten tuloksia ja niitä täydennettiin de:n tuloksilla
novo MR -analyysit olennaisista sairaustuloksista FinnGen-konsortiossa.
Menetelmät
Kirjallisuuden haku- ja sisällyttämiskriteerit
Haku PubMed- ja Embase-tietokannoista kyselyllä "(Mendelian satunnaistaminen) JA (painoindeksi TAI ylipaino tai lihavuus tai adipositeetti)" suoritettiin 3. lokakuuta 2021. Hyväksyttäviä olivat alkuperäiset artikkelit, joissa raportoitiin arvioita mr-analyysistä geneettisesti ennustetusta aikuisuuden BMI: stä suhteessa yhteen tai useampaankrooniset sairaudetseuraavissa sairausryhmissä: diabetes mellitus (tyyppi 1 tai tyyppi 2); verenkierto-, hengitys-, ruoansulatus-, tuki- tai liikuntaelimistön tai hermoston sairaus; tai paikkakohtainen syöpä. Kun samasta tuloksesta ja tutkimuspopulaatiosta julkaistiin useampi kuin yksi tutkimus, mukaan otettiin tutkimus, joka perustui suurimpaan tapausten määrään tai suurimpaan määrään geneettisiä variantteja (jos otoskoko oli sama). Tapausten lukumäärään perustuvaa rajoitusta ei asetettu.
Tietojen poiminta ja laadunarviointi
Tiedot poimittiin ja syötettiin ennalta määritettyihin taulukoihin yhden tekijän (SCL) toimesta, ja toinen kirjoittaja (SB) tarkisti ne itsenäisesti. Jokaisesta MR-tutkimuksesta poimittiin seuraavat tiedot: ensimmäisen kirjoittajan sukunimi ja julkaisuvuosi; analyysissä instrumentaalimuuttujina käytettyjen yhden nukleotidipolymorfismin (SNP) lukumäärä, SNP:iden lähde ja altistusyksikkö; konsortio, tutkimus tai tutkimukset, joista on saatu SNP-tulosyhdistyksen arviot; tapausten ja muiden kuin tapausten lukumäärä tai osallistujien kokonaismäärä; tutkimuspopulaation syntyperä; ja suhteellinen riskiarvio (yleensä kerroinsuhde [OR]), jossa on 95 %:n luottamusväli (CI) BMI-tulosyhdistelmälle ensisijaisesta analyysistä. Tutkimuksen laatua arvioitiin ottamalla käyttöön muokattu versio Mendelian satunnaistamistutkimusten raportoinnin vahvistamisesta (STROBE-MR) -ohjeista [55, 56].
Tilastollinen analyysi
Useimmissa tutkimuksissa suhteellinen riskiarvio ilmaistiin 1 keskihajonnan (SD; ~4,8 kg/m2) nousua kohti geneettisesti ennustetussa BMI:ssä. Tutkimuksissa, joissa käytettiin toista yksikköä (esim. 1 kg/m2), arvio skaalattiin uudelleen BMI:n 1 SD-nousuun. Jokaiselle tulokselle tehtiin meta-analyysi käyttäen julkaistujen MR-tutkimusten tuloksia ja FinnGen-konsortion R5-julkaisun yhteenvetotason geneettisten tietojen de novo MR -analyysejä (n = 218 792 yksilöä) [57]. Finn-Gen-datan de novo MR -analyyseissä riippumattomat SNP:t (matalan kytkentäen epätasapaino R2< 0.001)="" associated="" with="" bmi="" at="" p="">< 5="" ×="" 10−8="" in="" a="" genome-wide="" association="" meta-analysis="" of="" the="" genetic="" investigation="" of="" anthropometric="" traits="" consortium="" and="" the="" uk="" biobank="" (n="806,810" individuals)="" [58]="" were="" obtained="" from="" a="" recent="" mr="" study="" [49].="" all="" bmi-associated="" snps="" were="" harmonized="" with="" the="" outcome="" data="" in="">
Gen varmistaa, että kunkin SNP: n vaikutusarviot BMI: lle ja tulos vastasivat samaa vaikutusta alleeli. FinnGen-datan analyysit tehtiin kaikista merkityksellisistä sairauksista paitsi aorttaläpän ahtaumasta ja nivelrikosta, joita ei ollut saatavilla FinnGen-tietokannassa.
Kun otetaan huomioon BMI:n mahdolliset erilaiset yhteydet tautiriskiin eri alkuperää olevissa populaatioissa, tehtiin herkkyysanalyysejä, jotka rajoittuivat eurooppalaisiin populaatioihin perustuviin tietoihin. Euroopan ulkopuolisten populaatioiden tulosten meta-analyysit eivät olleet mahdollisia, koska useammasta kuin yhdestä samasta epämukavuudesta tehdystä tutkimuksesta ei ollut tietoja. Tutkimusten välinen heterogeenisyys kvantifioitiin I2-tilaston avulla [59]. Arvot<25%, 25–75%,="" and="">75% pidettiin alhaisena, kohtalaisena ja korkeana heterogeenisyytenä. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin Statassa (Stata-Corp, College Station, TX, USA) käyttäen vankkoja ja metakomentoja.
cistanche voi suojata munuaisten toimintaa
Tulokset
Kirjallisuuden haku ja opintojen valinta
PubMed- ja Embase-haku johti 1469 ainutlaatuiseen osumaan, joista 116 artikkelissa raportoitiin BMI: n MR-tutkimuksen tuloksista suhteessa yhteen tai useampaan asiaankuuluvaan sairaustulokseen. Yleiskatsaus opintovalintoihin on esitetty kuvassa 1.
Tutkimuksen laatu ja kuvaus
Tutkimuksen laadun arvioinnin tulokset on esitetty lisätiedostossa 1: Taulukko S1. Kaikki tutkimukset osoittivat mendeläistä satunnaistumista otsikossa ja/tai abstraktissa, antoivat perustelut tutkimukselle ja tavoitteelle ja antoivat tietoa käytetyistä tietolähteistä. Kahdessa tutkimuksessa ei löytynyt tietoja tapausten ja muiden kuin tapausten määrästä taudin tulosten osalta [25, 29, 30]. Useimmat tutkimukset saivat BMI: n geneettisiä instrumentteja genomin laajuisesta assosiaatiotutkimuksesta, joka perustui Antropometristen piirteiden geneettisen tutkimuksen konsortioon UK Biobankin kanssa tai ilman [58, 60, 61] ja käytti 14-useita satoja SNP: itä instrumentaalimuuttujina.
Muissa tutkimuksissa käytettiin yhdestä muutamaan valittua SNP: tä asiaankuuluvissa lihavuuslokuksissa (esim. FTO). Viimeisimmissä MR-tutkimuksissa käytettiin tiukkaa liittymän epätasapainon katkaisua (R2< 0.001)="" to="" select="" independent="" snps="" as="" instrumental="" variables="" for="" bmi,="" but="" some="" studies="" selected="" all="" conditional="" independent="" snps="" identified="" in="" the="" genome-wide="" association="" study.="" the="" majority="" of="" mr="" studies="" were="" based="" on="" outcome="" data="" from="" one="" or="" few="" studies="" (e.g.,="" danish,="" swedish,="" and="" chinese="" cohorts),="" a="" large-scale="" genetic="" consortium,="" or="" the="" uk="" biobank.="" for="" several="" outcomes,="" two="" or="" more="" studies="" were="" published="" based="" on="" outcome="" data="" from="" the="" same="" source="" population="" (e.g.,="" same="" consortium="" or="" uk="" biobank).="" one="" two-sample="" mr="" study="" did="" not="" indicate="" the="" statistical="" method="" used="" for="" the="" primary="" analysis="" [14],="" and="" eight="" studies="" did="" report="" results="" of="" sensitivity="" analyses="" based="" on="" robust="" mr="" methods="" (e.g.,="" weighted="" median="" and="" mr-egger="" regression)="" [9,="" 11,="" 17,="" 24,="" 25,="" 35,="" 40,="">
Riippumattomiin tutkimusnäytteisiin perustuvien MR-tutkimusten määrä kussakin sairauskategoriassa oli kaksi diabetes mellitusta [7, 8], 13 verenkiertoelinten sairauksia [9–21], kolme hengityselinsairauksia [8, 22, 23], kuusi ruoansulatuskanavan sairauksia [24–29], viisi tuki- ja liikuntaelimistön sairauksia [30–34] sekä FinnGen-konsortiota (osteoporoosiin), viisi hermoston sairauksiin [35–39], ja 14 kasvaimille [40–53]. Valittujen tutkimusten joukossa kuuteen tutkimukseen kuului itäaasialaisia (kiinalaisia [11, 25, 42] ja japanilaisia [48, 50]) tai chileläisiä [53] yksilöitä, kun taas loput tutkimukset sisälsivät yksilöitä, joilla oli eurooppalaista syntyperää tai sekoitettua (trans-ancestry) populaatiota. Meta-analyyseihin sisältyvien julkaistujen MR-tutkimusten yksityiskohdat ja tulokset sekä FinnGen-tietojen de novo MR -analyysien tulokset on esitetty lisätiedostossa 1: Taulukko S2.
Diabetes
Geneettisesti ennustettu korkeampi BMI liittyi lisääntyneeseen tyypin 1 diabetes mellituksen riskiin UK Biobankissa, mutta ei FinnGen-konsortiossa, ja tutkimusten välillä oli suuri heterogeenisyys (Lisätiedosto 1: Taulukko S2). Toisaalta geneettisesti ennustettu aikuisuuden BMI liittyi johdonmukaisesti tyypin 2 diabetekseen, ja yhdistetty TAI oli 2,03 (95%: n luottamusväli 1,88–2,19) (lisätiedosto 1: taulukko S2).
Verenkiertoelimistön sairaudet
Geneettisesti ennustettu korkeampi BMI liittyi lisääntyneeseen riskiin kaikille 14 tutkitulle verenkiertoelimistön sairaudelle (kuva 2, lisätiedosto 1: Taulukko S2). Vahvimmat assosiaatiot olivat aorttaläpän ahtaumassa (OR 2,02, 95 %:n luottamusväli 1,46–2,79), jota seurasi sydämen vajaatoiminta (OR 1,69, 95 %:n luottamusväli 1,57–1,82) ja verenpainetauti (OR 1,68, 95 %:n luottamusväli 1,59–1,78). Yhdistykset olivat heikompia kaikissa aivohalvaustyypeissä, ja syrjäisimmät alueet vaihtelivat 1,16:sta (95 %:n luottamusväli 1,10–1,23) iskeemisen aivohalvauksen osalta 1,21:een (95 %:n luottamusväli 1,02–1,44) aivoverenvuodon osalta. Kiinalaiseen väestöön perustuvan tutkimuksen poissulkemisella oli vähäinen vaikutus perifeerisen valtimotaudin tuloksiin (OR 1,65, 95 %:n luottamusväli 1,55–1,75). Korkeaa heterogeenisyyttä tutkimusten välillä havaittiin vain aorttaläpän ahtauman, eteisvärinän ja verenpainetaudin analyyseissä, mutta tämä johtui positiivisten assosiaatioiden erilaisesta suuruudesta eikä assosiaation puutteesta yhdessä tutkimuksessa (Lisätiedosto 1: Taulukko S2).
Hengityselinten sairaudet
Mr-tutkimukset hengityselinten sairauksista olivat niukat, ja tuloksia raportoitiin vain astman jakrooninenobstruktiivinen keuhkosairauden (COPD) kuolleisuus (lisätiedosto 1: taulukko S2). Käytettävissä olevien riippumattomien tutkimusnäytteiden meta-analyysissä OR oli 1,36 (95 %:n luottamusväli 1,29–1,43) astman osalta ja 1,65 (95 %:n luottamusväli 1,47–1,85) keuhkoahtaumataudin osalta ilman heterogeenisyyttä tutkimusten välillä.
parantaa munuaisten toimintaa ja miesten seksuaalista toimintaa
Ruoansulatuskanavan sairaudet
Geneettisesti ennustettu korkeampi BMI liittyi lisääntyneeseen divertikulaarisen taudin, sappikivitaudin, gastroesofageaalisen refluksitaudin, Crohnin taudin ja alkoholittoman rasvamaksasairauden riskiin, mutta pienempään haavaisen paksusuolitulehduksen riskiin (kuva 3, lisätiedosto 1: Taulukko S2). Vahvin yhteys oli alkoholittomaan rasvamaksasairauteen (OR 1,81, 95 %:n luottamusväli 1,22–2,69). Sappikivitaudin tulokset pysyivät olennaisesti muuttumattomina sen jälkeen, kun tutkimus oli poistettu kiinalaisen populaation perusteella (lisätiedosto 1: taulukko S2). Kohtalaista heterogeenisyyttä tutkimusten välillä havaittiin vain gastroesofageaalisen refluksitaudin analyysissä.
Tuki- ja liikuntaelimistön sairaudet
Dupuytrenin taudille, kihdille, nivelrikolle ja nivelreumalle oli saatavilla julkaistuja MR-tutkimuksia BMI:stä ja tuki- ja liikuntaelinsairauksien sairauksista (lisätiedosto 1: Taulukko S2). Korkeampi geneettisesti ennustettu BMI liittyi Dupuytrenin taudin riskin vähenemiseen, mutta kolmen muun tuki- ja liikuntaelinsairauden lisääntyneeseen riskiin. Yhdistetyt syrjäisimmät alueet olivat 0,77 (95 %:n luottamusväli 0,69–0,87) Dupuytrenin taudille, 1,92 (95 %:n luottamusväli 1,60–2,30) kihdille, 1,55 (95 %:n luottamusväli 1,43–1,69) nivelrikolle ja 1,27 (95 %:n luottamusväli 1,17–1,39) nivelreumalle. Dupuytrenin tautia koskevien tutkimusten ja kohtalaisen heterogeenisyyden välillä oli suuri heterogeenisyys kihti- ja nivelreumaa koskevien tutkimusten välillä. FinnGen-konsortion osteoporoosin MR-analyysi osoitti, että OR-arvo oli 0,81 (95 %:n luottamusväli 0,65–0,99) per 1 SD:n nousu geneettisesti ennustetussa BMI:ssä (lisätiedosto 1: Taulukko S2).
Hermoston sairaudet
Geneettisesti ennustettu BMI liittyi multippeliskleroosiin (TAI 1,26, 95 %:n luottamusväli 1,14–1,39), mutta ei Alzheimerin tautiin tai amyotrofiseen lateraaliskleroosiin (Lisätiedosto 1: Taulukko S2). Parkinsonin tautia koskevien arvioiden välillä oli heterogeenisyys, ja FinnGen-konsortiossa havaittiin geneettisesti ennustetun BMI:n ja Parkinsonin taudin käänteinen yhteys (OR 0,76, 95 %:n luottamusväli 0,60–0,96), mutta ei Parkinsonin taudin genominlaajuisessa assosiaatiotutkimuksessa (OR 0,96, 95 %:n luottamusväli 0,83–1,12). Parkinsonin taudin yhdistetty OR oli 0,90 (95 %:n luottamusväli 0,79– 1,02).
kasvaimet
Meta-analyysitulokset osoittivat, että geneettisesti ennustettu BMI liittyi lisääntyneeseen ruoansulatuskanavan syöpien riskiin (eli ruokatorven, mahalaukun, paksusuolen, haiman, maksan ja sappirakon/sappiteiden syöpään), kohtuun (endometriumin ja kohdunkaulan syöpä), munasarjaan,munuainen, ja virtsarakko, mutta pienempi rinta-, eturauhas- ja ei-melanooman ihosyövän riski (kuva 4). Ei ollut johdonmukaista ja yleistä yhteyttä muihin syöpiin
(Kuva 3, lisätiedosto 1: Taulukko S2). Tulokset säilyivät munasarjasyöpää lukuun ottamatta, kun tutkimuspopulaatiot rajoitettiin eurooppalaisiin syntyperään kuuluviin yksilöihin, mutta assosiaation suuruus heikkeni paksusuolen syövän ja vahvistui mahalaukun, endometriumin ja kohdunkaulan syövän osalta (lisätiedosto 1: Taulukko S2).
Keskustelu
Tämä nykyaikainen meta-analyysi geneettisesti ennustetun BMI: n MR-tutkimuksista suhteessa 56: eenkrooniset sairaudetantaa näyttöä liiallisen adipositeetin syy-yhteyksistä tyypin 2 diabeteksen, 14 verenkiertoelinten sairauden, astman lisääntyneeseen riskiin,krooninenobstruktiivinen keuhkosairaus, viisi ruoansulatuskanavan hajoamista, kolme tuki- ja liikuntaelimistön sairautta, multippeliskleroosi ja ruoansulatuskanavan syövät (kuusi syöpäkohtaa), kohtu, munuaiset ja virtsarakko. Sitä vastoin MR-todisteet osoittavat, että korkea BMI liittyy rintojen, eturauhasen ja ei-melanooman ihosyövän, Dupuytrenin taudin ja osteoporoosin riskiin, eikä se todennäköisesti liity Alzheimerin taudin, amyotrofisen lateraaliskleroosin tai Parkinsonin taudin riskiin.
Tämä MR-tutkimusten meta-analyysi löysi johdonmukaisia yhteyksiä korkeampaan geneettisesti ennustettuun BMI: hen ja lisääntyneeseen tyypin 2 diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien riskiin. Aikuisten BMI: lle havaittiin kuitenkin ristiriitaisia tuloksia tyypin 1 diabeteksen suhteen. Epäjohdonmukaiset tulokset voivat liittyä eri ikäisiin tyypin 1 diabetes mellituksen alkaessa Uk Biobank- ja FinnGen-populaatioissa tai siihen, että käytettiin geneettisiä instrumentteja aikuisuuden BMI: lle lapsuuden BMI: n sijaan. Mr-tutkimus geneettisesti ennustetusta lapsuuden BMI: stä osoitti positiivisen yhteyden lapsuuden alkamiseen (<17 years)="" type="" 1="" diabetes="" mellitus="" (or="" 1.32,="" 95%="" ci="" 1.06–="" 1.64="" per="" sd="" score="" increase="" in="" bmi="" based="" on="" 32="" snps)="" [62].="" excess="" adiposity="" may="" increase="" the="" risk="" of="" type="" 2="" diabetes="" mellitus="" and="" cardiovascular="" diseases="" by="" increasing="" fasting="" glucose,="" insulin,="" and="" triglyceride="" levels;="" raising="" blood="" pressure;="" and="" promoting="" systemic="" inflammation="" [63–65].="" an="" mr="" study="" based="" on="" consortia="" data="" found="" that="" the="" genetic="" association="" of="" bmi="" with="" risk="" of="" coronary="" artery="" disease,="" peripheral="" artery="" disease,="" and="" stroke="" was="" partly="" mediated="" by="" systolic="" blood="" pressure="" and="" type="" 2="" diabetes="" mellitus,="" but="" not="" materially="" mediated="" by="" lipids="" or="" smoking="">
Korkeampi geneettisesti ennustettu BMI liittyi lisääntyneeseen riskiin saada useita hengityselinten, ruoansulatuskanavan ja tuki- ja liikuntaelimistön sairauksia, mukaan lukien astma, sappirakon sairaus, divertikulaarinen sairaus, alkoholiton rasvamaksasairaus, kihti, nivelrikko ja nivelreuma. Yhteydet voivat liittyä lihavuuteen liittyvään keuhkojen tilavuuden vähenemiseen (astma), nivelkuormitukseen (nivelrikkoon) ja muutoksiin mikrobiston koostumuksessa, tulehdusvälittäjissä ja hormonitasoissa. Sitä vastoin korkeampi geneettisesti ennustettu BMI liittyi hieman pienempään osteoporoosin riskiin, mikä selittyi mahdollisesti mekaanisilla rasituksilla, jotka välittyvät gravitaatiovaikutuksen kautta. Tämä havainto vahvistaa aiemmat MR-tutkimukset, jotka ovat osoittaneet positiivisen yhteyden geneettisesti ennustetun BMI: n ja luun mineraalitiheyden välillä [66, 67]. Geneettisesti ennustettu BMI yhdistettiin myös käänteisesti Dupuytrenin taudin riskiin MR-tutkimuksessa, joka perustui genominlaajuisen assosiaatiotutkimuksen tietoihin tästä tuloksesta [30]. Tämän assosiaation taustalla oleva mekanismi on epäselvä, mutta se saattaa liittyä alhaisempiin testosteronitasoihin BMI: n noustessa [30]. Kahden tulehduksellisen suolistosairauden osalta yhteyden suunta geneettisesti ennustettuun BMI: hen erosi Crohnin taudista (positiivinen assosiaatio) ja haavaisesta paksusuolitulehduksesta (in- jaeyhdistys). Aiemmassa havainnointitutkimusten meta-analyysissä havaittiin, että BMI liittyi positiivisesti Crohnin taudin riskiin, mutta ei liittynyt haavaiseen paksusuolitulehdukseen [68]. Näin ollen havaittu käänteinen yhteys geneettisesti ennustetun BMI: n ja haavaisen paksusuolitulehduksen välillä kahden MR-tutkimuksen nykyisessä meta-analyysissä voi olla väärä havainto. Itse asiassa käänteinen yhdistys oli vain
merkittävä IBD-konsortiossa, mutta ei Finn-Gen-konsortiossa.
Tämä MR-tutkimusten meta-analyysi antoi todisteita siitä, että liiallinen adipositeetti lisää multippeliskleroosin riskiä, mutta ei Alzheimerin taudin, amyotrofisen lateraaliskleroosin tai Parkinsonin taudin riskiä. Jos jotain, geneettisesti ennustetun BMI: n ja Parkinsonin taudin välillä havaittiin vihjaileva käänteinen yhteys. Tämä havainto on yhdenmukainen aiemman meta-analyysin tulosten kanssa, joissa todettiin, että alipainoisuus liittyi lisääntyneeseen Parkinsonin taudin riskiin [69].
Päinvastainen suunta geneettisesti ennustetun BMI: n yhteyksille eri syöpiin viittaa erilaisiin syy-reitteihin BMI: lle ja erilaisille syöville. Ruoansulatuskanavan, kohdun, munuaisten ja virtsarakon syöpien lisääntynyt riski voi välittyä insuliinisignaloinnin, kasvutekijöiden, rasvakudoksesta peräisin olevan tulehduksen ja hormonitasojen muutosten vuoksi. Korkeamman geneettisesti ennustetun BMI: n on osoitettu liittyvän alhaisempiin seerumin testosteronitasoihin [70], ja testosteronitasot liittyvät positiivisesti rinta-, eturauhas- ja ihosyövän riskiin [71, 72]. Siten geneettisesti ennustetun BMI: n havaitut käänteiset yhteydet näihin syöpiin voivat ainakin osittain selittyä alhaisemmilla testosteronitasoilla ylipainoisilla ja lihavilla yksilöillä. Premenopausaalisilla naisilla korkea BMI voi alentaa rintasyövän riskiä rypistyneiden estradiolitasojen kautta [73].
Heterogeenisyyttä havaittiin yksittäisten tutkimusten arvioiden välillä geneettisesti ennustetun BMI: n analyyseissä ja useissa sairaustuloksissa (esim. diabetes, aorttaläpän ahtauma, eteisvärinä, verenpainetauti ja vatsa, endometriumin, virtsarakon, pään ja kaulan sekä keuhkosyöpä). Havaittu heterogeenisyys johtui pääasiassa tutkimusten välisten assosiaatioiden erilaisesta suuruudesta, ja se voi liittyä erilaisiin käytettyihin geneettisiin instrumentteihin tai erilaisiin tutkimuspopulaatioihin, joilla on erilaiset ominaisuudet.
MR-tutkimusten vahvuus on, että sekoittaminen ja uudelleen jakeiden syy-seurausharha vähenee, koska BMI: tä lähettävät geneettiset variantit, jotka eivät yleensä liity itse valittuun käyttäytymiseen ja ympäristöaltistukseen eivätkä sairauden kehittyminen muuta niitä. MR-löydösten pätevyys perustuu pleiotropian puuttumiseen (eli silloin, kun geneettinen variantti liittyy useampaan kuin yhteen fenotyyppiin). Useimpien meta-analyysiin osallistuneiden MR-tutkimusten tutkijat suorittivat herkkyysanalyysejä ja löysivät vain vähän todisteita siitä, että pleiotropia oli puolueellinen assosiaatiot. Toinen rajoitus MR-tutkimuksissa lihavuudesta ja muusta haitallisesta altistumisesta suhteessa myöhään alkaviin sairauksiin kilpailee riskiharhasta, joka on mahdollinen eloonjäämisharhan tyyppi. Ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että tämä puolueellisuus olisi saattanut vaikuttaa joidenkin tutkimusten tuloksiin. Toinen puute on, että useimmat MR-tutkimukset koostuivat eurooppalaisista syntyperäisistä henkilöistä, joten ne eivät voi päätellä syy-yhteyttä liiallisen ahdingon rooliinkrooniset sairaudetEuroopan ulkopuolisissa väestöryhmissä.
Päätelmät
Julkaistuista ja de novo Mendelian satunnaistamisanalyyseistä saatujen todisteiden kokonaisuus tukee liiallisen adipositeetin kausaalista roolia useissakrooniset sairaudet. Siksi jatkuvat ponnistelut ylipainon ja liikalihavuuden vähentämiseksi ovat tärkeä kansanterveystavoite.
Viittaukset
1. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Painoindeksi ja syövän esiintyvyys: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi prospektiivisista havainnointitutkimuksista. Lansetti. 2008;371(9612):569–78.
2. Guh DP, Zhang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham CL, Anis AH. Liikalihavuuteen ja ylipainoon liittyvien sairauksien esiintyvyys: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. BMC: n kansanterveys. 2009;9(1):88.
3. WHO:n kuuleminen lihavuudesta (1999: Geneve, Sveitsi) ja Maailman terveysjärjestö. Liikalihavuus: maailmanlaajuisen epidemian ehkäiseminen ja hallinta: raportti WHO:n kuulemisesta. Geneve, Sveitsi: Maailman terveysjärjestö; 2000. 18. elokuuta 2021.
4. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, et ai: Eurooppalaiset ohjeet sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn kliinisessä käytännössä (versio 2012). Euroopan kardiologiayhdistyksen ja muiden sydän- ja verisuonitautien ehkäisyä kliinisessä käytännössä käsittelevien yhdistysten viides yhteinen työryhmä (joka koostuu yhdeksän yhdistyksen edustajista ja kutsutuista asiantuntijoista). Eur Heart J, 33(13): 1635-1701.
5. Maailman syöpätutkimusrahasto/American Institute for Cancer Research. Ruokavalio, ravitsemus, liikunta ja syöpä: globaali näkökulma. Julkaisussa: Kolmas asiantuntijaraportti: World Cancer Research Fund International; 2018.
6. Choi EK, Park HB, Lee KH, Park JH, Eisenhut M, van der Vliet HJ, et ai. Painoindeksi ja 20 spesifistä syöpää: havainnointitutkimusten annos-vaste-meta-analyysien uudelleenanalyysit. Ann Oncol. 2018;29(3):749–57.
7. Yuan S, Larsson SC. Kartasto tyypin 2 diabeteksen riskitekijöistä: laajakulmainen Mendelian satunnaistamistutkimus. Diabetologia. 2020;63(11):2359–71.
8. Hypponen E, Mulugeta A, Zhou A, Santhanakrishnan VK. Dataan perustuva lähestymistapa kehon massan roolin tutkimiseen useissa sairauksissa: fenomin laajuinen rekisteripohjainen tapaus-kontrollitutkimus Yhdistyneen kuningaskunnan biopankissa. Lancet-numeron terveys. 2019;1(3):e116–26.
9. Nordestgaard BG, Palmer TM, Benn M, Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Davey Smith G, et ai. Kohonneen painoindeksin vaikutus iskeemiseen sydänsairauksien riskiin: syy-arviot Mendelian satunnaistamismenetelmästä. PLoS Med. 2012;9(5):e1001212.
10. Klovaite J, Benn M, Nordestgaard BG. Liikalihavuus syvän laskimotromboosin syy-riskinä: Mendelaaninen satunnaistamistutkimus. J Harjoittelija Med. 2015; 277(5):573–84.
11. Huang Y, Xu M, Xie L, Wang T, Huang X, Lv X, et ai. Liikalihavuus ja perifeerinen valtimotauti: Mendelaaninen satunnaistusanalyysi. Ateroskleroosi. 2016; 247:218–24.
12. Chatterjee NA, Giuliani F, Geelhoed B, Lunetta KL, Misialek JR, Niemeijer MN, et ai. Geneettinen liikalihavuus ja eteisvärinän riski: kausaaliset arviot Mendelian satunnaistuksesta. Kierto. 2017;135(8):741–54.
13. van 't Hof FN, Vaucher J, Holmes MV, de Wilde A, Baas AF, Blankensteijn JD, et ai. Tyypin 2 diabetekseen ja adipositeettiin liittyvät geneettiset variantit sekä kallonsisäisten ja vatsa-aortan aneurysmien riski. Eur J Hum Genet. 2017; 25(6):758–62.
14. Lindstrom S, Germain M, Crous-Bou M, Smith EN, Morange PE, van Hylckama VA, et ai. Liikalihavuuden ja laskimotromboembolian välisen syy-yhteyden arviointi Mendelian satunnaistamistutkimuksen avulla. Hum Genet. 2017;136(7):897–902.
15. Larsson SC, Bäck M, Rees JMB, Mason AM, Burgess S. Painoindeksi ja kehon koostumus suhteessa 14 sydän- ja verisuonitilaan UK Biobankissa: mendeläinen satunnaistamistutkimus. Eur Heart J. 2019;41(2):221–6.
16. Shah S, Henry A, Roselli C, Lin H, Sveinbjornsson G, Fatemifar G, et ai. Genominlaajuinen assosiaatio ja Mendelian satunnaistusanalyysi tarjoavat oivalluksia sydämen vajaatoiminnan patogeneesistä. Nat Commun. 2020;11(1):163.
17. Kaltoft M, Langsted A, Nordestgaard BG. Lihavuus aorttaläpän ahtauman syy-riskinä. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):163–76.
18. Harshfield EL, Georgakis MK, Malik R, Dichgans M, Markus HS. Muokattavat elämäntapatekijät ja aivohalvauksen riski: Mendelian satunnaistusanalyysi. Aivohalvaus. 2021;52(3):931–6.
19. Gill D, Zuber V, Dawson J, Pearson-Stuttard J, Carter AR, Sanderson E, et ai. Riskitekijät, jotka välittävät painoindeksin ja vyötärön ja lonkan suhteen vaikutusta sydän- ja verisuonituloksiin: Mendelaaninen satunnaistusanalyysi. Int J Obes (Lond). 2021;45(7):1428–38.
20. Giontella A, Lotta LA, Overton JD, Baras A, Regeneron Genetics C, Minuz P, et ai. Adipositeettimittareiden kausaalinen vaikutus verenpaineen piirteisiin 2 ruotsalaisessa urbaanissa kohortissa: mendeläinen satunnaistamistutkimus. J Am Heart Assoc. 2021; 10(13):e020405.
