3. Kalsiumvälitteinen erytrosyyttien hajoaminen munuaisvauriossa

Punasolujen apoptoosille, joka tunnetaan myös nimellä erytrosyyttien itsemurhakuolema, on ominaista solujen kutistuminen ja altistuminen fosfatidyyliseriinille (PS) erytrosyyttien pinnalla. Kryptiset solut fagosytooituvat ja puhdistuvat siten nopeasti kiertävästä verestä. Punasolujen apoptoosi on avaintapahtuma, joka aiheuttaa CKD:hen liittyvää munuaisanemiaa ja loppuvaiheen munuaissairauden anemiaa. Sienitoksiinin okratoksiini A tiedetään olevan endeemisen Balkanin nefropatian aiheuttaja, joka laukaisee anemiaa Ca:n kautta.^{2 plus}pääsy soluihin ja lisääntynyt sytoplasmaCa^{2 plus}tasoilla, mikä johtaa solujen itsemurhakuolemaan tai erytrosyyttikuolemaan. Lisäksi ureeminen toksiini indofenolisulfaatti indusoi punasolujen itsemurhakuolemaa stimuloimalla solunulkoistaCa^{2 plus}sisäänpäin virtaus, mikä voi edistää anemiaa loppuvaiheen munuaissairaudessa. Vanadaatti-VO4 3 --toksisuus munuaisissa aiheutti myös punasolukuolemaa lisäämällä sytoplasmaaCa^{2 plus}pitoisuudet, jotka ovat saattaneet edistää anemian kehittymistä kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Hiirillä D-vitamiinilla rikastettu ruokavalio tehosti PS-altistuksen stimulaatiota ja solujen supistumista muuttamatta merkittävästiCa^{2 plus}pitoisuudet juuri uutetuissa punasoluissa, mikä viittaa siihen, että D-vitamiinihoidon vaikutukset voivat olla tehottomia stimuloimaanCa^{2 plus}sisääntulo. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että korkeaCa^{2 plus}pääsy tai lisääntynyt solunsisäinenCa^{2 plus}tasot voivat edistää erytrosyyttien apoptoosia, mikä voi johtaa munuaissairauteen.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietojaCistanche-uutteen ekinakosidijaCistanchen edut

4. Ca^{2 plus}Signalointi säätelee autofagiaa munuaissairauksissa

Makroautofagia / autofagia on evolutionaarisesti konservoitunut prosessi eukaryooteissa ja sillä on tärkeä rooli solunsisäisessä materiaalin kierrätyksessä. Autofagian aikana autofagosomit käärivät joitakin vaurioituneita organelleja ja haitallisia proteiineja kaksikerroksiseen kalvorakenteeseen ja lähetetään sitten lysosomeihin tai vesikkeleihin hajottamista ja uudelleenkäyttöä varten. Ca^{2 plus}, tärkeä solukuolemaa säätelevä lähettimolekyyli, on myös mukana autofagian säätelyssä.

On osoitettu, että solunsisäinen Ca^{2 plus}signalointi välittää autofagiaa munuaistiehyissä. In vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että mTOR, autofagisen reitin avainsäätelijä, osallistuu munuaistiehyiden korjaukseen AKI:n jälkeen. Ehdollisesti immortalisoiduissa proksimaalisissa tubulaarisissa epiteelisoluissa (ciPTEC), jotka syntyivät potilailta, joilla oli ADPKD1, CaSR:n aktivaatio lisäsi solunsisäistä Ca:ta^{2 plus}vapautuminen ja vähentynyt mTOR-aktiivisuus. Lisääntynyt Ca^{2 plus}sisäänvirtaus munuaisten proksimaalisista tubulussoluista esti mTOR-riippuvaista autofagiaa, mikä teki soluista alttiimpia kuolemalle. Tämä viittaa siihen, että mTOR-riippuvainen autofagia, jota säätelee solunsisäinen Ca^{2 plus}vapauttaa tai Ca^{2 plus}sisäänvirtaus, säätelee munuaissairauden kehittymistä.

Klassinen ohimenevä reseptoripotentiaalikanava 6 (TRPC6) on tärkein solunsisäinenCa^{2 plus}sisäänpäin virtaavassa kanavassa munuaisissa ja sillä on tärkeä rooli munuaissairauksissa, kuten diabeettisessa nefropatiassa, immuunivälitteisessä munuaissairaudessa, munuaisfibroosissa, munuaiskerässairaudessa ja CKD:ssä. In vitro -tutkimukset munuaisten proksimaalisilla tubulussoluilla ovat osoittaneet, että trpc6-välitteinen Ca2 plus sisäänvirtaus estää autofagian soluja suojaavia vaikutuksia. Sama tutkimus osoitti, että trpc6 knockdown edisti autofagista virtausta ja heikensi tubulussolujen apoptoosia munuaisten I/R:n aikana, mikä on AKI:n pääsyy. Ohimenevä reseptoripotentiaalinen ei-selektiivinen kationikanava, alaperhe M, jäsen 3 (TRPM3) on toinen Ca2 plus -kanava, joka välittääCa^{2 plus}virtausta säätelemään autofagiaa. lisääntynyt ilmentyminen johtaaCa^{2 plus}virtaa ja stimuloi autofagiaa CAMKK2/AMPK/ULK1-reitin kautta edistäen munuaiskirkassolukarsinooman (ccRCC) kasvua. Nämä tulokset viittaavat siihenCa^{2 plus}solukalvon kanavat välittävätCa^{2 plus}sisäänpäin virtausta ja estävät autofagiaa ja voivat vaikuttaa munuaisvaurioon tai -sairauteen.

Lisäksi solunsisäinenCa^{2 plus}säätelijät voivat välittää autofagiaa ja niillä on tärkeä rooli munuaissairauksissa. Stromaalisen vuorovaikutuksen molekyyli 1 (STIM1), endoplasmisen retikulumin avainsäätelijäCa^{2 plus}, aktivoi myymäläkäyttöisenCa^{2 plus}pääsy (SOCE) vasteena havaittuun endoplasmiseen retikulumiinCa^{2 plus}ehtyminen. Diabeettista nefropatiaa sairastavien rottien seerumiviljellyissä podosyyteissä STIM1:n hiljentäminen käänsi vähentyneen autofagian ja lisäsi epiteeli-mesenkymaalista siirtymää (EMT) palauttamallaCa^{2 plus}homeostaasi. Podosyyteissä, joilla on ADPKD, kystisilla munuaisilla on viallinen autofagia ja lisääntynyt EMT, mikä voidaan kääntää vaimentamalla korkeat STIM1-tasot vähentämällä ER: täCa^{2 plus}vapauttaa. ADPKD-potilaiden munuaisten epiteelisoluissa autofagia estyy, koska BECN1:n ja PKD2:n, polykystiini 2:ta (PC2) koodaavan mutantin, välillä ei ole vuorovaikutusta, mikä pidentää solunsisäisenCa^{2 plus}tasot. APOL1-variantti pahentaa munuaistulehdusta antagonisoimallaCa^{2 plus}-riippuvainen APOL3:n sitoutuminen neuronaaliseen kalsiumanturiin 1 (NCS-1) ja häiritsemällä podosyyttien autofagiaa vuorovaikutuksen kautta pi4-kinaasi IIIb:n kanssa. Näiden solunsisäisten rooliCa^{2 plus}säätelijät ehdottaa, että monimutkainen verkosto solunsisäinenCa^{2 plus}-säädeltyä autofagiaa esiintyy myös munuaissairaudissa.

Cistanche tubulosan edut

5. LysosomaalinenCa^{2 plus}signaali munuaissairaudessa

LysosomaalinenCa^{2 plus}edistää autofagiaa ja on tärkeä lysosomaalisen hajoamisen kannalta. Lysosomaalista hajoamista välittävät kalsiumaktivoidut proteaasikalpaiinit (CAPN:t) lysosomeissa. PKD1:n puute heikentää lysosomaalista happamoitumista CAPN-proteaasiriippuvaisella tavalla, ja PKD1:n tai PKD2:n inaktivoivat mutaatiot johtavat ADPKD:hen. Kuitenkin lysosomaalinenCa^{2 plus}varastoihin ei vaikuta kystinoosin ciPTEC-solulinjoissa, ja jotkut solunulkoiset agonistit aiheuttavatCa^{2 plus}vasteet voivat olla mukana taudin patogeneesissä. Siksi, onko lysosomaalinenCa^{2 plus}Signaloinnin osallistuminen munuaissairauden kehittymiseen riippuu myös munuaissolujen tyypistä.

Lisäksi jakautuminen solunsisäinenCa^{2 plus}ER:n, mitokondrioiden ja lysosomien välillä voi vaikuttaa lysosomien hajoamistoimintoon. Mitokondriot ovat yhteydessä endoplasmiseen verkkokalvoon mitokondrioihin liittyvän kalvon (MAM) kautta, joka tarjoaa yhteyden näiden kahden organellin välillä ja välittääCa^{2 plus}siirtyminen endoplasmisesta retikulumista mitokondrioihin. Lisäksi mam-välitteinen endoplasminen retikulumi-mitokondrioCa^{2 plus}Crosstalk säätelee apoptoosia ja autofagiaa ja on osallisena munuaissairauden patogeneesissä. Se näytettiinCa^{2 plus}uudelleenjakautuminen endoplasmisesta retikulumista mitokondrioihin sääteli apoptoosia ja autofagiaa ja edisti lyijyn aiheuttamaa nefrotoksisuutta primaarisissa rotan proksimaalisissa munuaistiehyissä. KanssaCa^{2 plus}vapautuskanava IP3R jaCa^{2 plus}takaisinottopumppu SERCA, endoplasminen retikulumi toimittaa sytoplasmanCa^{2 plus}lysosomeihin "histonin kaltaisella" tavalla. Lysosomaalista hapanta ympäristöä säätelee pääasiassa lysosomin v-ATPaasi, ja sen uskotaan säätelevänCa^{2 plus}/H plus vaihto, vaikka tällaista säätelyä ei ole löydetty nisäkässoluista. Hepatosyyttien HepG2:ssa Cd indusoiCa^{2 plus}vapautuminen endoplasmisesta retikulumista sytoplasmaan, mikä häiritsee lysosomaalista hapanta ympäristöä ja johtaa sen hajoamiseen. Kuitenkin cd:n hajoama lysosomaalinen pH palautettiin esikäsittelyllä IP3R-estäjällä 2-APB ja SERCA-aktivaattorilla CDN1163. Tämä viittaa siihenCa^{2 plus}välittää endoplasmisen retikulumin, mitokondrioiden ja lysosomien välisiä vuorovaikutuksia ja säätelee lysosomaalista toimintaa.

Sitä on myös ehdotettuCa^{2 plus}ER:n ulosvirtaus säätelee lysosomaalistaCa^{2 plus}tasot. Endoplasminen verkkokalvoCa^{2 plus}kanavan kaltainen proteiini transmembraaninen BAX-inhibiittori 6 (TMBIM6) ei ainoastaan ​​välitä endoplasmisen retikulumin stressivastetta ja apoptoosia, vaan myös säätelee paikallista vapautumistaCa^{2 plus}lysosomaalisen ohimenevän reseptoripotentiaalin musiini 1 (TRPML1) -kanavien kautta, mikä laukaisee autofagian induktion nälkäisten hiirten munuaisissa. Lisäksi lysosomaalinen TRPML1 säätelee mitokondrio-lysosomaalisia kontakteja ja helpottaaCa^{2 plus}siirtyminen lysosomeista mitokondrioihin sääteleen siten mitokondrioiden homeostaasia. Lisäksi TRPML{0}}välitti lysosomaalistaCa^{2 plus}vapautuminen säätelee transkriptiotekijää EB (TFEB), joka säätelee TRPML1:n ilmentymistä transkription tasolla, sekä muiden autofagia- ja lysosomaalisten geenien ilmentymistä. Primaarisissa proksimaalisissa munuaisten tubulussoluissa Cd indusoi lysosomaalista toimintahäiriötä TFEB-riippuvaisen lysosomaalisen hajoamisen kautta, mikä johtaa Nrf2:n jatkuvaan aktivaatioon ja johtaa munuaisvaurioon. Lisäksi tutkimuksessa podosyyttispesifistä knockout-hiirtä (Asah1fl/fl/PodoCre), jolta puuttuu happaman keramidaasin alfa-alayksikkö, lysosomaalinenCa^{2 plus}vapautuminen TRPML1-kanavien kautta estyi podosyyteissä, mikä saattaa liittyä pleosytoosin ja siihen liittyvien nefroottisten oireyhtymien kehittymiseen. Nämä tulokset viittaavat siihen, että lysosomaalinenCa^{2 plus}säädellään solunsisäisestiCa^{2 plus}varastointijärjestelmä ja sillä voi olla tärkeä rooli munuaissairauden etenemisessä.

Herba Cistanche

Ca^{2 plus}signalointi liittyy munuaissolukuolemaan ja autofagiaan

Solukuoleman ja autofagian välinen suhde on monimutkainen ja joskus ristiriitainen, mutta se on ratkaiseva solun kohtalolle. Mielenkiintoista,Ca^{2 plus}signalointi toimii siltana näiden kahden solutoiminnan välillä. Ca^{2 plus}edistää solujen lisääntymistä ja eloonjäämistä vapauttamalla IP3R:n endoplasmisen retikulumin kautta;Ca^{2 plus}siirretään sitten mitokondrioihin mitokondrioiden aineenvaihdunnan aktivoimiseksi. Heikentynyt mitokondrioCa^{2 plus}homeostaasi johtaa mitokondrioiden autofagiseen hajoamiseen AMPK:n aktivoitumisen kautta. MitokondrioCa^{2 plus}ylikuormitus johtaa reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoon ja sytokromi c:n vapautumiseen, mikä lopulta johtaa apoptoosiin. Siksi,Ca^{2 plus}signalointi jaCa^{2 plus}subsellulaarinen homeostaasi voi määrittää tasapainon solujen eloonjäämisen, apoptoosin ja autofagian välillä

1. Indusoitu autofagia edistää solukuolemaa

Joissakin tapauksissa indusoitu autofagia edistää solukuolemaa. Munuaisfibroosin yksipuolisessa virtsanjohdintukoksen (UUO) hiirimallissa autofagia säilyi proksimaalisissa munuaistiehyissä. Autofagian farmakologinen esto ja autofagiaan liittyvän proteiinin 7 (PT-ATG7 KO) proksimaalinen munuaistiehyissä spesifinen tuhoutuminen esti tubulusatrofiaa, apoptoosia, munuaisyksikön menetystä ja interstitiaalista makrofagien infiltraatiota näissä hiirissä. Tämä viittaa siihen, että munuaisten proksimaalisessa tubuluksessa UUO:n aikana indusoitunut jatkuva autofagia edistää interstitiaalista fibroosia. Lisäksi solunulkoinen Ca^{2 plus}antimikrobisen peptidin Trichokonin VI laukaisema sisäänpäinvirtaus aiheutti autofagian ja apoptoosin maksasolusyöpäsoluissa. Lisäksi autofagiaan liittyvän geenin (ATG5) siRNA:n tuhoutuminen vähensi apoptoosia. Tämä viittaa siihen, että Cd indusoi mitokondriaalista alkuperää olevaa autofagista solukuolemaa hepatosyyteissä annoksesta riippuvalla tavalla. Melatoniini on hepatoprotektiivinen cd-altistuneissa hiirissä estämällä cd:n aiheuttamaa autofagista solukuolemaa. Hiiren pernassa ja ihmisen B-soluissa Cd edisti apoptoosia lisäämällä solunsisäistä Ca:ta^{2 plus}-indusoitu vakuolikalvoproteiini 1 (VMP1) -välitteinen autofagia. RAW264.7:ssä hiiren monosyytit, kadmiumin aiheuttama autofagia ja er-välitteinen apoptoosi; kuitenkin autofagian farmakologinen ja geneettinen esto esti cd:n indusoimaa apoptoosia.

Lisäksi Ca^{2 plus}kelaattori palautti täysin solujen elinkelpoisuuden ja esti cd:n aiheuttamaa apoptoosia ja autofagiaa. Sian munuaissoluissa LLC-PK1 autofagian välittäjäaine kalpaiini aiheutti solunekroosin ennen apoptoosia lisäämällä solunsisäistä Ca^{2 plus}korkean glukoosin olosuhteissa. Lisäksi Ca^{2 plus}Sillä on tärkeä rooli rautakuolemassa, autofagiasta riippuvaisessa solukuolemassa, jolla on viime aikoina osoitettu olevan merkitystä useissa munuaissairauksissa. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että solunsisäinen Ca^{2 plus}signalointivälitteinen autofagia voi edistää solukuolemaa ja liittyä munuaissairauteen.

Cistanche-lisä

2. Autofagian estäminen edistää solukuolemaa

Joissakin tapauksissa indusoidulla autofagialla on suojaava vaikutus solukuolemaa vastaan. Osoitettiin, että korkea glukoosi edistää autofagista virtausta podosyyttiviljelmissä ja indusoi LC3BII:n ilmentymistä diabeettisten hiiren podosyyteissä. Tarkemmin sanottuna ATG5:n deleetio podosyyteissä johti kiihtyneeseen diabeteksen aiheuttamaan pleosytoosiin, johon liittyi glomerulussuodatusesteen vuotaminen ja glomeruloskleroosi. Lisäksi endoteelispesifinen ATG5-puutos johtaa myös kapillaarien ohenemiseen ja kiihtyneeseen diabeettiseen nefropatiaan. Siten endoteeli- ja podosyyttiautofagia suojaa synergistisesti diabeteksen aiheuttamalta glomeruloskleroosilta. Hiiren glomerulaarisissa tylakoidisoluissa (MES-13) Cd-indusoitu ER Ca2 plus vapautuminen IP3R:n kautta aiheutti autofagian ja apoptoosin. Lisäksi Cd indusoi LC3B-II:n ilmentymistä, mutta vähensi sekvestosomi-1 (p62) ilmentymistä rotan tylakoidisoluissa. Kun autofagia katkesi knockdownilla tai RNA:n hiljentämisellä, solujen elinkelpoisuus heikkeni ja lisääntynyt prokaspaasi-3-katkaisu osoitti apoptoosin alkamista. Nämä tulokset viittaavat siihen, että indusoitu autofagia suojaa nefrotoksisuutta vastaan.

Alkuperäinen autofaginen suoja muuttuu kuitenkin autofagisen virtauksen häiriöksi, mikä johtaa solukuolemaan munuaissoluissa. Toisin sanoen autofagian estäminen johtaa solukuolemaan. Autofagian estäjä 3-metyyliadeniini pahentaa cd:n aiheuttamaa sukusolujen apoptoosia, kun taas autofagian indusoija rapamysiini heikentää tätä vaikutusta. Vielä tärkeämpää on, että ATG5:n deleetio tukisoluissa pahensi cd:n laukaisemaa sukusolujen apoptoosia. Tämä viittaa siihen, että Sertoli-solujen autofagia estää cd-indusoidun apoptoosin hiiren kivesten sukusoluissa. Autofagian aktivaation on myös osoitettu estävän cd:n laukaisemaa apoptoosia ihmisen istukan trofektodermissa ja hiiren istukassa. Munuaiset tärkeänä erityselimenä ovat pääasiallinen kohde myrkkyjen, kuten raskasmetallien, kertymiselle. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että kadmium indusoi munuaisvaurioita ja apoptoosia estämällä pitkäaikaista autofagista virtausta. In vitro -tutkimukset ovat myös osoittaneet, että autofagisen virtauksen estäminen voi pahentaa apoptoosia; Ca^{2 plus}signalointireitti voi yhdistää nämä kaksi solutoimintaa. Hiiren munuaisten tubulussoluissa cd:n estämä autofaginen virtaus pahensi apoptoosia indusoimalla kohonnutta Ca:ta^{2 plus}tasot. Primaarisissa rotan proksimaalisissa tubulussoluissa kadmiumin ja lyijyn (Pb) estämä autofaginen hajoaminen pahensi apoptoottista kuolemaa, mahdollisesti johtuen subsellulaarisen Ca:n uudelleenjakautumisesta^{2 plus}ER:n, sytoplasman ja mitokondrioiden välillä. CaSR:n aktivaatio voisi edistää solujen lisääntymistä ja suojata cd:n aiheuttamalta apoptoosilta munuaistiehyissä kilpailemalla PLC-IP3-Ca:sta^{2 plus}signalointi. Kunnostus Ca^{2 plus}-välitteiset autofagiset prosessit voisivat suojata raskasmetallien aiheuttamalta munuaisten sytotoksisuutta ja munuaisvaurioita vastaan. On ehdotettu, että kohonnut intrasellulaarinen Ca välittää autofagian estoa^{2 plus}tasot voivat pahentaa apoptoosin osallistumista munuaisvaurioon

Johtopäätökset

Yhteenvetona voidaan todeta, että munuaisilla on keskeinen rooli Ca2:n ja homeostaasin säätelyssä in vivo; siksi Ca2:n ja homeostaasin häiriintyminen aiheuttaa sarjan munuaissairauksia. Ca2 plus -signaloinnin säätely munuaissoluissa määrää solun kohtalon ja liittyy läheisesti munuaissairauksiin. Ca2 plus mikrorakennedomeenit, mukaan lukien endoplasminen verkkokalvo, mitokondriot ja lysosomit, säätelevät erilaisia ​​solukuoleman muotoja, kuten nekroosia, apoptoosia ja punasolujen hajoamista, ja kun nämä kuolemantavat häiriintyvät, ne johtavat munuaissairauden yleiseen kehittymiseen. . Lisäksi Ca2:n ja mikrodomeenien väliset vuorovaikutukset välittävät näiden solukuoleman muotojen ja autofagian välistä vuorovaikutusta. Perustuen Ca2 plus mikrorakennedomeenien rooliin munuaissolujen kohtalon säätelyssä, näiden Ca2 plus -signaalien kohdistaminen voi johtaa uusiin strategioihin munuaissairauden hoitamiseksi.

VIITTEET

1. Dias, GF; Grobe, N.; Rogg, S.; Jörg, DJ; Pecoits-Filho, R.; Moreno-Amaral, AN; Kotanko, P. Eryptoosin rooli munuaisanemian patogeneesissä: perustutkimuksen ja matemaattisen mallinnuksen näkemyksiä. Edessä. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 598148.

2. Jilani, K.; Lupescu, A.; Zbidah, M.; Abed, M.; Shaik, N.; Lang, F. Tehostettu apoptoottinen kuolema erytrosyyttien indusoima mykotoksiini okratoksiini A. Kidney Blood Press. Res. 2012, 36, 107–118.

3. Ahmed, MS; Abed, M.; Voelkl, J.; Lang, F. Itsetuhoisen punasolukuoleman laukaiseminen ureemisen toksiinin indoksyylisulfaatilla. BMC Nephrol. 2013, 14, 244.

4. Ahmed, MS; Langer, H.; Abed, M.; Voelkl, J.; Lang, F. Ureeminen toksiini akroleiini edistää itsetuhoista punasolukuolemaa. Munuaisten verenpaine. Res. 2013, 37, 158–167.

5. Föller, M.; Sopjani, M.; Mahmud, H.; Lang, F. Vanadaatin aiheuttama itsemurha-erytrosyyttikuolema. Munuaisten verenpaine. Res. 2008, 31, 87–93.

6. Lang, E.; Jilani, K.; Bissinger, R.; Rexhepaj, R.; Zelenak, C.; Lupescu, A.; Lang, F.; Qadri, SM D-vitamiinia sisältävä ruokavalio hiirillä säätelee punasolujen selviytymistä. Munuaisten verenpaine. Res. 2015, 40, 403–412.

7. Zhang, Y.; Li, K.; Kong, A.; Zhou, Y.; Chen, D.; Gu, J.; Shi, H. Autofagian säätelyhäiriö toimii yleisten ympäristösaasteiden aiheuttamana alkoholittoman rasvamaksataudin (NAFLD) patogeenisenä mekanismina. Ecotoxicol. Ympäristö. Saf. 2021, 217, 112256.

8. La Rovere, RM; Roest, G.; Bultynck, G.; Parys, JB Intracellular Ca(2+)-signalointi ja Ca(2+)-mikrodomainit solujen eloonjäämisen, apoptoosin ja autofagian säätelyssä. Cell Calcium 2016, 60, 74–87.

9. Livingston, MJ; Dong, Z. Autofagia akuutissa munuaisvauriossa. Semin. Nephrol. 2014, 34, 17–26.

10. Di Mise, A.; Tamma, G.; Ranieri, M.; Centrone, M.; van den Heuvel, L.; Mekahli, D.; Levtchenko, EN; Valenti, G. Calcium-Sensing Receptorin aktivointi lisää solunsisäistä kalsiumia ja vähentää cAMP- ja mTOR-arvoja PKD1-puutteellisissa soluissa. Sci. tasavalta 2018, 8, 5704.

11. Hou, X.; Xiao, H.; Zhang, Y.; Zeng, X.; Huang, M.; Chen, X.; Birnbaumer, L.; Liao, Y. Ohimenevä reseptoripotentiaalin kanavan 6 knockdown estää munuaisten tubulaaristen epiteelisolujen apoptoosin oksidatiivisen stressin jälkeen autofagian aktivoinnin kautta. Cell Death Dis. 2018, 9, 1015.

12. Hall, G.; Wang, L.; Spurney, RF TRPC-kanavat proteiinin munuaissairauksissa. Solut 2019, 9, 44.

13. Hou, X.; Huang, M.; Zeng, X.; Zhang, Y.; Sun, A.; Wu, Q.; Zhu, L.; Zhao, H.; Liao, Y. TRPC6:n rooli munuaisiskemiassa/reperfuusiossa ja soluhypoksiassa/uudelleenhappivammoissa. Edessä. Mol. Biosci. 2021, 8, 698975.

14. Hall, DP; Kustannukset, NG; Hegde, S.; Kellner, E.; Mikhaylova, O.; Stratton, Y.; Ehmer, B.; Abplanalp, WA; Pandey, R.; Biesiada, J.; et ai. TRPM3 ja miR-204 muodostavat säätelypiirin, joka säätelee onkogeenista autofagiaa selkeässä solussa olevassa munuaissolukarsinoomassa. Cancer Cell 2014, 26, 738–753.

15. Jin, J.; Wu, D.; Zhao, L.; Zou, W.; Shen, W.; Tu, Q.; Hän, Q. Vaikutus autofagian ja stromaalisen vuorovaikutuksen molekyylin 1 podosyyttien epiteeli-mesenkymaaliseen siirtymiseen diabeettisessa nefropatiassa. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2018, 11, 2450–2459.

16. Boletta, A. Uusia todisteita polykystiinien ja mTOR-polkujen välisestä yhteydestä. PathoGenetics 2009, 2, 6.

17. Song, X.; Di Giovanni, V.; Hän, N.; Wang, K.; Ingram, A.; Rosenblum, ND; Pei, Y. Autosomaalisen dominantin polykystisen munuaissairauden (ADPKD) järjestelmäbiologia: Geeniekspressiopolkujen ja integroitujen säätelyverkostojen laskennallinen tunnistaminen. Hyräillä. Mol. Genet. 2009, 18, 2328–2343.

18. Yanda, MK; Liu, Q.; Cebotaru, V.; Guggino, WB; Cebotaru, L. Kalsiumin rooli aikuisten alkavassa polykystisessä munuaissairaudessa. Cell. Signaali. 2019, 53, 140–150.

19. Peña-Oyarzun, D.; Rodriguez-Peña, M.; Burgos-Bravo, F.; Vergara, A.; Kretschmar, C.; Sotomayor-Flores, C.; Ramirez-Sarmiento, CA; De Smedt, H.; Reyes, M.; Perez, W.; et ai. PKD2/polykystiini-2 indusoi autofagiaa muodostamalla kompleksin BECN1:n kanssa. Autofagia 2021, 17, 1714–1728.

20. Pays, E. Apolipoproteiinien L (APOL) toiminta: Merkitys munuaissairauksien, hermovälityshäiriöiden, syövän ja virusinfektioiden kannalta. FEBS J. 2021, 288, 360–381.

21. Ono, Y.; Saido, TC; Sorimachi, H. Calpain lääkekehityksen tutkimus: Haasteet ja mahdollisuudet. Nat. Rev. Drug Discov. 2016, 15, 854–876.

22. Peintner, L.; Venkatraman, A.; Waeldin, A.; Hofherr, A.; Busch, T.; Voronov, A.; Viau, A.; Kuehn, EW; Köttgen, M.; Borner, C. PKD1/polykystiini-1:n menetys heikentää lysosomaalista aktiivisuutta CAPN:stä (kalpaiinista) riippuvalla tavalla. Autofagia 2021, 17, 2384–2400.

23. Ivanova, EA; Elmonem, MA; Bongaerts, I.; Luyten, T.; Missiaen, L.; van den Heuvel, LP; Levtchenko, EN; Bultynck, G. Ca(2 plus)-signalointi ihmisen proksimaalisissa tubulaarisissa epiteelisoluissa, joista puuttuu kystinoosi. Cell Calcium 2016, 60, 282–287. [CrossRef] [PubMed]

24. Gao, P.; Yang, W.; Sun, L. Mitokondrioihin liittyvät endoplasmiset verkkokalvot (MAM) ja niiden tuleva rooli munuaissairauksissa. Oxidative Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 3120539.

25. Liu, G.; Wang, ZK; Wang, ZY; Yang, DB; Liu, ZP; Wang, L. Mitokondrioiden läpäisevyyden muutos ja sen säätelykomponentit liittyvät lyijylle altistettujen rotan proksimaalisten tubulussolujen primääriviljelmien apoptoosiin. Kaari. Toxicol. 2016, 90, 1193–1209.

26. Laulu, XB; Liu, G.; Liu, F.; Yan, ZG; Wang, ZY; Liu, ZP; Wang, L. Autofagian esto ja lysosomaalisen kalvon läpäisy edistävät lyijyn aiheuttamaa munuaistoksisuutta primaarisissa rotan proksimaalisissa tubulussoluissa. Cell Death Dis. 2017, 8, e2863.

27. Atakpa, P.; Thillaiappan, NB; Mataragka, S.; Prole, DL; Taylor, CW IP(3) -reseptorit liittyvät ensisijaisesti ER-lysosomien kontaktikohtiin ja toimittavat selektiivisesti Ca(2 plus) lysosomeihin. Cell Rep. 2018, 25, 3180–3193.e7.

28. López-Sanjurjo, CI; Tovey, SC; Prole, DL; Taylor, CW:n lysosomit muotoilevat Ins(1,4,5)P3--ihoittamaa Ca2 plus -signaaleja eristämällä selektiivisesti endoplasmisesta retikulumista vapautuvaa Ca2 plus:ta. J. Cell Sei. 2013, 126, 289–300.

29. Forster, C.; Kane, PM Sytosolinen Ca2 plus homeostaasi on V-ATPaasin konstitutiivinen toiminto Saccharomyces cerevisiaessa. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38245–38253.

30. Lee, WK; Probst, S.; Santoyo-Sánchez, kansanedustaja; Al-Hamdani, W.; Diebels, I.; von Sivers, JK; Kerek, E.; Prenner, EJ; Thévenod, F. Alkuperäinen autofaginen suojaus vaihtuu autofagisen ulosvirtauksen häiriintymiseen lysosomaalisen epävakauden vuoksi kadmiumin stressin kertymisen aikana munuaisten NRK-52E-soluissa. Kaari. Toxicol. 2017, 91, 3225–3245.

31. . Wang, Y.; Ji, X.; Dai, S.; Liu, H.; Yan, D.; Zhou, Y.; Gu, J.; Shi, H. Kadmium aiheutti kolesterolin uudelleenjakautumisen lisäämällä ABCA1:tä ja alentamalla OSBP:tä. J. Inorg. Biochem. 2018, 189, 199–207.

32. Kong, A.; Zhang, Y.; Ning, B.; Li, K.; Ren, Z.; Dai, S.; Chen, D.; Zhou, Y.; Gu, J.; Shi, H. Kadmium indusoi triglyseriditasoja mikrosomaalisen triglyseridien siirtoproteiinin (MTTP) kertymisen kautta, joka johtuu lysosomaalisesta happamuudesta, jota säätelee endoplasmisen retikulumin (ER) Ca(2 plus) -homeostaasi. Chem.-Biol. Ole vuorovaikutuksessa. 2021, 348, 109649.

33. Kim, HK; Lee, GH; Bhattarai, KR; Lee, MS; Selkä, SH; Kim, HR; Chae, HJ TMBIM6 (transmembraaninen BAX-inhibiittori, joka sisältää 6:ta) parantaa autofagiaa säätelemällä lysosomaalista kalsiumia. Autofagia 2021, 17, 761–778.

34. Peng, W.; Wong, YC; Krainc, D. Mitokondrio-lysosomikontaktit säätelevät mitokondrioiden Ca(2 plus) dynamiikkaa lysosomaalisen TRPML1:n kautta. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 19266–19275.

35. Medina, DL; Di Paola, S.; Peluso, I.; Armani, A.; De Stefani, D.; Venditti, R.; Montefusco, S.; Scotto-Rosato, A.; Prezioso, C.; Forrester, A.; et ai. Lysosomaalinen kalsiumsignalointi säätelee autofagiaa kalsineuriinin ja TFEB:n kautta. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 288–299.

36. Sardiello, M.; Palmieri, M.; di Ronza, A.; Medina, DL; Valenza, M.; Gennarino, VA; Di Malta, C.; Donaudy, F.; Embrione, V.; Polishchuk, RS; et ai. Lysosomaalista biogeneesiä ja toimintaa säätelevä geeniverkko. Tiede 2009, 325, 473–477.

37. Wang, LY; tuuletin, RF; Yang, DB; Zhang, D.; Wang, L. Puerarin kääntää kadmiumin aiheuttaman lysosomaalisen toimintahäiriön primaarisissa rotan proksimaalisissa tubulussoluissa estämällä Nrf2-reittiä. Biochem. Pharmacol. 2019, 162, 132–141.

38. Zhao, Y.; Li, ZF; Zhang, D.; Wang, ZY; Wang, L. Quercetin lievittää kadmiumin aiheuttamaa autofagian estoa TFEB-riippuvaisen lysosomaalisen palautuksen kautta primaarisissa proksimaalisissa tubulaarisissa soluissa. Ecotoxicol. Ympäristö. Saf. 2021, 208, 111743.

39. Tuuletin, RF; Tang, KK; Wang, ZY; Wang, L. Nrf2:n jatkuva aktivaatio edistää oksidatiivisen stressin ja autofagian eston noidankehää kadmiumin aiheuttamassa munuaisvauriossa. Toxicology 2021, 464, 152999.

40. Li, G.; Huang, D.; Bhat, OM; Poklis, JL; Zhang, A.; Zou, Y.; Kidd, J.; Gehr, TWB; Li, PL Epänormaali podosyyttien TRPML1-kanavan aktiivisuus ja eksosomien vapautuminen hiirissä, joilla on podosyyttispesifinen Asah1-geenin deleetio. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipidit 2021, 1866, 158856.

41. Smaili, SS; Pereira, GJ; Costa, MM; Rocha, KK; Rodrigues, L.; tehdä Carmo, LG; Hirata, H.; Hsu, YT Kalsiumvarastojen rooli apoptoosissa ja autofagiassa. Curr. Mol. Med. 2013, 13, 252–265.

42. Shi, M.; Zhang, T.; Sun, L.; Luo, Y.; Liu, DH; Xie, ST; Laulu, XY; Wang, GF; Chen, XL; Zhou, BC; et ai. Kalpaiinilla, Atg5:llä ja Bakilla on tärkeä rooli solunulkoisen kalsiumin sisäänvirtauksen aiheuttamassa apoptoosin ja autofagian välisessä ylikuulumisessa. Apoptosis Int. J. Ohjelma. Cell Death 2013, 18, 435–451.

43. Mammano, F.; Bortolozzi, M. Ca(2 plus)-signalointi, apoptoosi ja autofagia kehittyvässä simpukassa: Kuulon hankinnan virstanpylväät. Cell Calcium 2018, 70, 117–126.

44. Zhou, X.; Hao, W.; Shi, H.; Hou, Y.; Xu, Q. Kalsiumin homeostaasin häiriö – silta, joka yhdistää kadmiumin aiheuttaman apoptoosin, autofagian ja tuumorigeneesin. Oncol. Res. Kohdella. 2015, 38, 311–315.

45. Kosiba, AA; Wang, Y.; Chen, D.; Wong, CKC; Gu, J.; Shi, H. Kalsium-sensingreseptorin (CaSR) roolit raskasmetallien aiheuttamissa munuaistoksisissa vaikutuksissa. Life Sci. 2020, 242, 117183.

46. ​​Decuypere, JP; Monaco, G.; Bultynck, G.; Missiaen, L.; De Smedt, H.; Parys, JB IP(3)-reseptori-mitokondrioyhteys apoptoosissa ja autofagiassa. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1813, 1003–1013.

47. Wacquier, B.; Combettes, L.; Van Nhieu, GT; Dupont, G. Interplay Between Intracellular Ca(2+)-värähtelyt ja Ca(2+)-stimuloitu mitokondriaalinen aineenvaihdunta. Sci. Tasavalta 2016, 6, 19316.

48. Livingston, MJ; Ding, HF; Huang, S.; Hill, JA; Yin, XM; Dong, Z. Autofagian jatkuva aktivaatio munuaisten tubulaarisissa soluissa edistää munuaisten interstitiaalista fibroosia yksipuolisen virtsanjohtimen tukkeuman aikana. Autofagia 2016, 12, 976–998.

49. Pi, H.; Xu, S.; Reiter, RJ; Guo, P.; Zhang, L.; Li, Y.; Li, M.; Cao, Z.; Tian, ​​L.; Xie, J.; et ai. SIRT3-SOD2-mROS-riippuvainen autofagia kadmiumin aiheuttamassa maksatoksisuudessa ja melatoniinin pelastamisessa. Autofagia 2015, 11, 1037–1051.

50. Gu, J.; Wang, Y.; Liu, Y.; Shi, M.; Yin, L.; Hou, Y.; Zhou, Y.; Wong, CKC; Chen, D.; Guo, Z.; et ai. Autofagian estäminen lievittää kadmiumin aiheuttamaa hiiren pernan ja ihmisen B-solujen apoptoosia. Toxicol. Sci. 2019, 170, 109–122.

51. Joten, KY; Lee, BH; Voi, SH Autofagian kriittinen rooli kadmiumin aiheuttamassa immunosuppressiossa, jota säätelee endoplasmisen retikulumin stressivälitteinen kalpaiiniaktivaatio RAW264.7-hiiren monosyyteissä. Toxicology 2018, 393, 15–25.

52. Harwood, SM; Allen, DA; Raftery, MJ; Yaqoob, MM Korkea glukoosi aloittaa kalpaiinin aiheuttaman nekroosin ennen apoptoosia LLC-PK1-soluissa. Kidney Int. 2007, 71, 655–663.

53. Maher, P.; van Leyen, K.; Dey, PN; Honrath, B.; Dolga, A.; Methner, A. Rooli Ca(2 plus) solukuolemassa, joka johtuu oksidatiivisen glutamaattimyrkyllisyydestä ja ferroptoosista. Cell Calcium 2018, 70, 47–55.

54. Zhou, B.; Liu, J.; Kang, R.; Klionsky, DJ; Kroemer, G.; Tang, D. Ferroptosis on eräänlainen autofagiasta riippuvainen solukuolema. Semin. Cancer Biol. 2020, 66, 89–100.

55. Kim, S.; Kang, SW; Joo, J.; Han, SH; Shin, H.; Nam, BY; Park, J.; Joo, TH; Kim, G.; Lee, P.; et ai. Ferroptoosin karakterisointi munuaisten tubulussolukuolemassa diabeettisissa olosuhteissa. Cell Death Dis. 2021, 12, 160.

56. Lenoir, O.; Jasiek, M.; Hénique, C.; Guyonnet, L.; Hartleben, B.; Bork, T.; Chipont, A.; Flosseau, K.; Bensada, I.; Schmitt, A.; et ai. Endoteelisolut ja podosyyttiautofagia suojaavat synergistisesti diabeteksen aiheuttamalta glomeruloskleroosilta. Autofagia 2015, 11, 1130–1145.

57. Wang, SH; Shih, YL; Ko, WC; Wei, YH; Shih, CM Kadmiumin aiheuttamaa autofagiaa ja apoptoosia välittää kalsiumin signalointireitti. Cell. Mol. life sci. CMLS 2008, 65, 3640–3652.

58. Fujishiro, H.; Liu, Y.; Ahmadi, B.; Templeton, DM Kadmiumin aiheuttaman autofagian suojaava vaikutus rotan munuaisten mesangiaalisoluissa. Kaari. Toxicol. 2018, 92, 619–631.

59. Zhou, GX; Zhu, HL; Shi, XT; Nan, Y.; Liu, WB; Dai, LM; Xiong, YW; Yi, SJ; Cao, XL; Xu, DX; et ai. Autofagia Sertoli-solussa suojaa ympäristön kadmiumin aiheuttamalta sukusolujen apoptoosilta hiiren kiveksissä. Ympäristö. Saastuta. 2021, 270, 116241.

60. Zhu, HL; Xu, XF; Shi, XT; Feng, YJ; Xiong, YW; Nan, Y.; Zhang, C.; Gao, L.; Chen, YH; Xu, DX; et ai. Autofagian aktivaatio estää kadmiumin laukaisemaa apoptoosia ihmisen istukan trofoblasteissa ja hiiren istukassa. Ympäristö. Saastuta. 2019, 254, 112991.

61. Shi, H.; Sun, X.; Kong, A.; Ma, H.; Xie, Y.; Cheng, D.; Wong, CKC; Zhou, Y.; Gu, J. Kadmium indusoi epiteeli-mesenkymaalista siirtymää ja munuaissyöpäsolujen migraatiota lisäämällä PGE2:ta cAMP/PKA-COX2-riippuvaisen mekanismin kautta. Ecotoxicol. Ympäristö. Saf. 2021, 207, 111480.

62. Sun, X.; Wang, Y.; Jiang, T.; Yuan, X.; Ren, Z.; Tuffour, A.; Liu, H.; Zhou, Y.; Gu, J.; Shi, H. Proteomicsin paljastama kadmiumin munuaistoksisuusprofiili hiiren munuaisessa. Biol. Trace Elem. Res. 2021, 199, 1929–1940.

63. Gu, J.; Ren, Z.; Zhao, J.; Peprah, FA; Xie, Y.; Cheng, D.; Wang, Y.; Liu, H.; Chu Wong, CK; Zhou, Y.; et ai. Kalsimimeettinen yhdiste NPS R-467 suojaa kroonista kadmiumin aiheuttamalta hiiren munuaisvauriolta palauttamalla autofagiaprosessin. Ecotoxicol. Ympäristö. Saf. 2020, 189, 110052.

64. Gu, J.; Dai, S.; Liu, Y.; Liu, H.; Zhang, Y.; Ji, X.; Yu, F.; Zhou, Y.; Chen, L.; Tse, WKF; et ai. Ca(2 plus) -sensing -reseptorin aktivointi suojaavana reittinä kadmiumin aiheuttaman sytotoksisuuden vähentämiseksi munuaisten proksimaalisissa tubulussoluissa. Sci. Tasavalta 2018, 8, 1092.

65. Chu, BX; tuuletin, RF; Lin, SQ; Yang, DB; Wang, ZY; Wang, L. Autofagian ja apoptoosin välinen vuorovaikutus lyijy(II)-indusoidussa sytotoksisessa rotan proksimaalisissa tubulaarisissa soluissa. J. Inorg. Biochem. 2018, 182, 184–193.

66. Wang, H.; Wang, ZK; Jiao, P.; Zhou, XP; Yang, DB; Wang, ZY; Wang, L. Subcellular kalsiumin uudelleenjakautuminen ja sen vaikutus apoptoosiin lyijylle altistettujen rotan proksimaalisten tubulussolujen primaariviljelmissä. Toxicology 2015, 333, 137–146.

67. Liu, F.; Li, ZF; Wang, ZY; Wang, L. Solunsubellulaarisen kalsiumin uudelleenjakautumisen rooli apoptoosin ja autofagian säätelyssä kadmiumille altistuneissa primaarisissa rotan proksimaalisissa tubulaarisissa soluissa. J. Inorg. Biochem. 2016, 164, 99–109.

68. Liu, F.; Wang, XY; Zhou, XP; Liu, ZP; Laulu, XB; Wang, ZY; Wang, L. Kadmium häiritsee autofagista ulosvirtausta estämällä sytosolista Ca(2 plus)-riippuvaista autofagosomi-lysosomifuusiota primaarisissa rotan proksimaalisissa tubulussoluissa. Toxicology 2017, 383, 13–23.

69. Wang, XY; Yang, H.; Wang, MG; Yang, DB; Wang, ZY; Wang, L. Trehaloosi suojaa kadmiumin aiheuttamalta sytotoksisuudelta rotan primaarisissa proksimaalisissa tubulussoluissa estämällä apoptoosia ja palauttamalla autofagisen ulosvirtauksen. Cell Death Dis. 2017, 8, e3099.