Taistelukenttä: krooniset munuaissairaudet mineraali- ja luusairaudet: kalsium pakkomielle, D-vitamiini ja sideaineiden sekavuus

Csaba P. Kovesdy, Rajnish Mehrotra ja Kamyar Kalantar-Zadeh

Munuaisten osteodystrofia on merkittävä komplikaatiokrooninenmunuainensairaus. Tätä tilaa kutsutaan mineraali- ja luuhäiriöiksikrooninenmunuainensairaus, pääasiassa sen laaja-alaisen vaikutuksen vuoksi, mukaan lukien yhteys lisääntyneeseen kuolleisuuteen ja muuhun kuin luustoon liittyvään sairastuvuuteen. Koska suurin osa poikkeavuuksista, jotka ovat ominaisia ​​mineraali- ja luuhäiriöillekrooninenmunuainensairaus(esim. hyperfosfatemia, sekundaarinen hyperparatyreoosi) ovat alttiita terapeuttisille toimenpiteille, tämä ala on ollut myös monien lääkeyritysten hiusristeyksessä. Useiden uusien hoitovaihtoehtojen tulo kroonisen munuaissairauden mineraali- ja luusairauksiin on laajentanut aseistustamme, mutta se on myös johtanut intensiiviseen markkinointitaisteluun lääkeyhtiöiden välillä. Satunnaistettujen, kontrolloitujen kokeiden vähäisyys tällä alalla on antanut eri yrityksille mahdollisuuden mainostaa yksipuolisesti tarpeisiinsa sopivia tietoja ja yrittää häpäistä kilpailijoidensa tuotteita tukevaa tietoa. Vaikka tätä asennetta kuluttajayhteiskunnassa odotetaan ja pidetään hyväksyttävänä tieteellisellä tasolla, se on johtanut polarisoituneeseen ja usein hämmentyneeseen yleisöön: harjoitteleviin nefrologeihin. Tämä artikkeli tarjoaa historiallisen yleiskatsauksen siitä, miten mineraali- ja luuhäiriöt vaikuttavatkrooninenmunuaissairauson kehittynyt farmaseuttisesta näkökulmasta painottaen kriittisesti keskeisiä hetkiä, jotka johtivat nykyiseen ankaraan ilmastoon. Arvioidaan myös, mitkä ovat tämän alan keskeisiä vastaamattomia kysymyksiä, ja tarjotaan käytännön ratkaisuja käsiteltyihin kysymyksiin.

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Harvoilla toimintahäiriöillä on vaikutus yhtä laajalle kuinmunuaiset, mutta ei mitään haitallisista seurauksistakrooninenmunuainen sairaus(CKD) on ollut niin kiehtova ja monimutkainen historia kuin ns. kivennäis- ja luuhäiriötCKD(CKD-MBD) (1), joka kattaa sellaiset perinteiset käsitteet kuin munuaisten osteodystrofia ja sekundaarinen hyperparatyreoosi (SHPT). Yhtenä ensimmäisistä kuvatuista uremian komplikaatioista CKD-MBD on nauttinut nefrologiayhteisön jakamattomasta huomiosta. Tämä ei johdu vain kalsiumin, fosforin, D-vitamiinin ja lisäkilpirauhashormonin (PTH) kauniista ja monimutkaisesta vuorovaikutuksesta, vaan myös lisääntyvästä todisteesta, joka osoittaa CKD-MBD:n eri näkökohtien ja haittavaikutusten välisen yhteyden, erityisesti potilailla, joille tehdään huoltodialyysi(2,3).

Koska suurin osa CKD-MBD:n poikkeavuuksista on sovellettavissa terapeuttisiin interventioihin, eikä tutkimuksia, jotka osoittaisivat yhden hoito-ohjelman yksiselitteistä paremmuutta, lääkeyritykset ovat joutuneet aggressiivisesti terveydenhuollon ammattilaisten kohteeksi, jotka yrittävät käyttää mitä tahansa saatavilla olevaa tieteellistä näyttöä tuotteidensa mainostamiseen. Monien tällaisten yritysten kilpailevat ponnistelut johtivat lääkäreiden, sairaanhoitajien ja ravitsemusterapeuttien pommitukseen suurella määrällä tietoa CKD-MBD:n hoidosta, mikä on usein ristiriitaista ja ehkä kaupallisesti puolueellinen. Tämän seurauksena sekä palveluntarjoajat että potilaat ovat hieman hämmentyneitä siitä, mikä on paras hoito CKD-MBD:lle. Tässä artikkelissa annamme kriittisen yleiskatsauksen siitä, miten CKD-MBD:n nykyinen maisema on kehittynyt farmaseuttisesta näkökulmasta, ja arvioimme, mitkä ovat tämän alan kiireellisimpiä ongelmia.

Ureemisen osteodystrofian evoluutio

Munuaisten osteodystrofia on pitkään tunnustettu ureemisen oireyhtymän näkyväksi piirteeksi. Viime aikoihin asti SHPT:tä on pidetty keskeisenä poikkeavuutena, joka johtaa uremiaan liittyvään luusairauteen. Viimeisen kolmen vuosikymmenen aikana asiantuntijat ovat kiistelleet hyperfosfatemian, hypokalsemian ja D-vitamiinin puutteen suhteellisesta merkityksestä tämän SHPT:n synnyssä (4–8). Siten SHPT:tä oli hoidettu antamalla lisäkalsiumia (oraalisen lisäravinteen muodossa ja dialysaatin kalsiumpitoisuuksilla jopa 3,5 mekv/l) ​​ja aktiivista D-vitamiinia synteettisen kalsitriolin (Yhdysvalloissa) ja alfakalsidolin muodossa. (Euroopassa) (9–11). -1980s puoliväliin asti hyperfosfatemiaa hallittiin alumiinia sisältävillä fosforin sitojilla ja ruokavalion fosforin rajoittamisella (8). Uusia tietoja alumiinipohjaisten sideaineiden haitallisista seurauksista (dementia, refraktaarinen anemia ja osteomalasia [12,13]) teki kalsiumpohjaisista lääkkeistä suosituimpia sideaineita 1990-luvun alkuun mennessä, ja niiden väitetty lisähyöty vähentää PTH:n tuotantoa entisestään (14). ).

Paradigman muutos munuaisten osteodystrofian hoidossa

Kaksi suurta tapahtumaa puolivälissä{0}} johtivat radikaaliin paradigman muutokseen edellä mainitussa hallintaohjelmassa. Ensinnäkin niin sanotun "alhaisen vaihtuvuuden (adynaamisen) luusairauden" ilmaantumisen, jonka katsottiin johtuvan PTH:n erittymisen liiallisesta suppressiosta kalsitriolin antamisella ja hyperkalsemiasta ja/tai "kalsiumin kuormituksesta" korkeasta kalsiumin saannista ja suprafysiologinen dialysaatin kalsiumpitoisuus (15). Toiseksi verisuonten kalkkeutumisen havaittiin olevan erittäin yleistä CKD-potilailla ja siihen liittyi huono eloonjääminen (16, 17); Tämänkin havaittiin liittyvän korkeampaan seerumin kalsiumtasoon ja korkeampaan kalsiumin saantiin joissakin (17–19), mutta ei kaikissa tutkimuksissa (20–24). Seurauksena olevan kalsiumkuormituksen seurauksena dialysaatin kalsiumpitoisuus laski 3,5:stä 2,5 mEq/l:iin vuosituhannen vaihteeseen mennessä, ja merkittävä siirtyminen muiden kuin kalsiumpohjaisten sideaineiden käyttöön on noussut (25).

Nämä tapahtumat osuivat samaan aikaan useiden suurten havainnointitutkimusten kanssa, jotka osoittivat, että hyperfosfatemia ja SHPT liittyivät lisääntyneeseen kuolleisuuteen (3,26), mikä nosti panoksia terapeuttisille interventioille, jotka kohdistuvat CKD-MBD:n poikkeavuuksiin. Vaikka kliinisissä tutkimuksissa ei ole tutkittu seerumin fosforin tai PTH:n alentamisen vaikutusta kuolleisuuteen, havainnointitietojen yhdistelmä loi markkinat, jotka olivat valmiit uusien lääkkeiden markkinoille, jotka voisivat alentaa seerumin fosforia ja PTH-pitoisuutta nostamatta seerumin kalsiumia, mukaan lukien sevelameerihydrokloridi (Renagel; Genzyme, Cambridge, MA) ensimmäisenä Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymänä ei-kalsium-nonalumiinisideaineena (27) ja uudempien sukupolvien aktiivista D-vitamiinia, jolla on vähemmän huomattavia kalsemiavaikutuksia, kuten parikalsitoli ( Zemplar, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), dokserkalsiferoli (Hectorol; Genzyme) (28) ja parikalsitoli (29) (kuva 1). Tästä syystä seurasi hellittämätön taistelu kalsiumia vastaan ​​"pahan akselin" uusimpana jäsenenä (hyperkalsemia, hyperfosfatemia ja hyperparatyreoosi) useiden suurten lääkeyhtiöiden yhtenäisellä sävyllä. Taistelun rintaman antikalsemia vahvistui entisestään, kun FDA hyväksyi ensimmäiselle kalsiumia tunnistavalle reseptoriagonistille, sinakalseetille (Sensipar; Amgen, Thousand Oaks, CA) (30).

Taistelukentän heikoimmalla puolella olivat perinteisten kalsiumpohjaisten sideaineiden, kuten kalsiumasetaatin, valmistajat (Phoslo; Fresenius Medical Care North America, Walnut Creek, CA), joiden oli puolustettava kalsiumin vastaista liittoumaa. Jotkut traditionalistit eivät pitäneet uutta tietoa riittävän vakuuttavana luopua kaksi vuosikymmentä vanhasta kalsiumpohjaisesta paradigmastaan ​​näin suurella nopeudella (31). Kalsiumuskoiset ja heidän lääketukijansa tehostivat myös puolustusponnistelujaan ja sponsoroivat omia tutkimuksiaan osoittaakseen, että vanhat hyvät (ja muuten halvat) kalsiumpohjaiset sideaineet ovat edelleen huomion arvoisia (32,33). Polttoainetta tähän tulipaloon on lisännyt se, että Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) -tutkimus ja meta-analyysi eivät pysty osoittamaan sevelameerihydrokloridin eloonjäämisetua kalsiumpohjaisiin sideaineisiin verrattuna (34,35) ja alustavat tiedot Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) -tutkimus, joka viittaa siihen, että sevelameerihydrokloridin hyöty kalsiumia sisältäviin sideaineisiin verrattuna saattaa liittyä sen kolesterolin alentamiseen eikä jälkimmäisen aiheuttamaan kalsiumkuormitukseen (36). Hiljattain tehty pieni, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus (RCT) potilailla, joilla oli krooninen munuaistauti ja jotka eivät olleet vielä dialyysihoidossa, osoitti myös, että sepelvaltimoiden kalkkeutuminen kalsiumkarbonaatilla hoidetuilla potilailla osoitti etenemistä, joka oli identtinen hoitamattomien potilaiden kanssa, minkä vuoksi kyseenalaistettiin kalsiumin saannin rooli kalkkiutumisprosessissa; suotuisin lopputulos nähtiin kuitenkin ryhmässä, jota hoidettiin sevelameerihydrokloridilla (jossa ei havaittu kalkkeutumisen etenemistä), vaikka veren lipiditasoissa ei tapahtunut merkittäviä muutoksia (37). Näiden RCT-tulosten sekalaiset tulokset viittaavat siihen, että kysymys siitä, mikä voisi olla ihanteellinen kalsiumin saanti, ei ole läheskään ratkaistu. Kalsiummassatasapainotutkimukset puuttuvat nykyaikaisista dialyysipotilaista; Tällaisten tutkimusten lisäksi on erittäin vaikeaa esittää väitteitä siitä, mitä "liian paljon" tai "liian vähän" kalsiumin saanti tarkoittaa. Saantitapa voi olla toinen tärkeä kysymys, koska kaikki ehdotetut kalsiumin saannin haitat voivat jossain määrin tasapainottaa fosfaatin vähentämisen hyödyt suun kautta otettavan, mutta ei parenteraalisen antamisen (kuten dialysaatin) kanssa.

Tämän taistelun tämänhetkisen vaiheen aikana useat kilpailevat lääketeollisuuden tukemat tutkimukset ovat esittäneet tuloksia, jotka tukevat asianomaisen valmistajan esittämiä väitteitä (32,36,38–40). Taistelu muuttui raivokkaaksi, kun kilpailevat yritykset vastustivat joukkolehtisiä ja nefrologeille osoitettuja kirjeitä, jotka vääristelivät toistensa tietoja, erityisesti DCOR-tutkimuksen päätulosten julkistamisen jälkeen (34). Nämä toimet aiheuttivat yhä enemmän hämmennystä sekä CKD-potilaiden että nefrologien keskuudessa, koska he eivät toisinaan olleet varmoja siitä, kuinka kaikki tiedot muunnetaan kliiniseen käytäntöön. Siitä huolimatta uudesta antikalsemisesta paradigmasta näytti tulevan hallitseva suuntaus, joka nautti ensimmäisten munuaistautien tulosten laatualoitteen (K/DOQI) luun ja kivennäisaineenvaihduntaa koskevien ohjeiden siunauksista vuonna 2003, ja sillä on ollut suuri vaikutus nykyiseen käytäntöömme ( 25).

Hämmentynyt taistelukenttä

Viime aikoina kerran kohdennettu ja suoraviivainen sota kalsiumia vastaan ​​on hämmentynyt, kun useat muut lääketuotteet ovat löytäneet tiensä CKD-markkinoille. Sideaineen etupuolella uudemmat ei-kalsiumpohjaiset sideaineet on hyväksytty tai odottavat hyväksyntää, kuten lantaanikarbonaatti (Fosrenol; Shire Pharmaceuticals, Hampshire, UK) (41) tai muut metallipohjaiset tuotteet (42) (kuva 1) . Tämä on avannut uusia taistelurintamia muiden kuin kalsiumia sitovien aineiden keskuudessa ja siirtänyt keskustelua sellaisiin kysymyksiin kuin lantaanikarbonaatin pitkäaikaisturvallisuus (43) tai sevelameerihydrokloridin (44) paheneva happamuus. FDA:n hyväksyntä sevelameerikarbonaatille (Renvela; Genzyme) yritetään saada. Putkesta odotetaan lähitulevaisuudessa tulevan lisää sidosaineita, joilla on monipuoliset ominaisuudet (kuva 1).

D-vitamiinirintamalla dokserkalsiferolin (Hectorol) (45) saapuminen Yhdysvaltain markkinoille on katkaissut aiemmin kohdistetun viestin, että kolmannen sukupolven aktiivinen D-vitamiini parikalsitoli on kaikista paras. Jokseenkin keinotekoinen keskustelu syntyi dokserkalsiferolin kuulumisesta "aktiivisten" D-vitamiiniyhdisteiden kehittyneeseen sukupolveen, joka ylitti kalsitriolin verrattuna siihen, että se on pelkkä prohormoni, joka on sen arvoa alempi; tämä on aiheuttanut lisää hämmennystä ammatillisten nefrologien ja ravitsemusterapeuttien keskuudessa. Taistelusta on tullut entistä monimutkaisempi, kun kalsiumia tunteva reseptoriagonisti sinakalseetti (Sensipar) on noussut lupaavaksi vaihtoehtoiseksi SHPT:n terapiaksi (30). Näin ollen aikoinaan yhtenäinen kalsiumin vastainen allianssi näyttää kärsivän omien jäsentensä välisistä sisätaisteluista.

Useat viimeaikaiset havaintotutkimukset ovat osoittaneet, että minkä tahansa aktiivisen D-vitamiinin annoksen antaminen liittyy merkittävästi parempaan eloonjäämiseen kalsiumin, fosforin tai PTH:n tasosta riippumatta; nämä tutkimukset ovat puolestaan ​​saattaneet vähätellä kalsiumkuormituksen vaaroja (3,46,47). Osana samaa suuntausta uudemmat epidemiologiset analyysit ovat avanneet uudelleen kysymyksen seerumin kalsiumin optimaalisesta vaihteluvälistä (3). Lisäksi ei-dialyysihoidosta riippuvaisilla kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että verisuonten kalkkeutuminen voi olla riippumatonta seerumin korkeista kalsiumtasoista (20,22–24). On selvää, että on myös todisteita hyperkalsemian ja kalsiumin saannin osallisuudesta sepelvaltimoiden kalkkeutumiseen (17–19,37), ja aiemmin mainitut tutkimukset vain täydentävät kuvaa monimutkaisesta sairaudesta, mutta silti on hyvin yleistä nähdä vain yksi puoli CKD-MBD:n seurauksia käsitteleviin esityksiin sisältyvästä tarinasta, ja on helppo nähdä, kuinka tämä aiheuttaisi yleisössä hämmennystä tai kaunaa.

Mitä tehdä seuraavaksi?

Ei voida kiistää sitä, että CKD-MBD:n kentästä on tullut monimutkainen taistelukenttä viime vuosina. Se, että lääkealan kirsikkapoimintoja uusista tiedoista ei myöskään pitäisi yllättää nefrologeja. Tämän alan kliinisten tutkimusten vähäisyys mahdollistaa valitettavasti jatkuvan havainnointisuunnitelmia tai korvaavia päätepisteitä käyttävien tutkimusten painottamisen. Koska mikään näistä ei tarjoa lopullisiksi katsottavia vastauksia, näemme todennäköisesti jatkoa nykyiselle keskustelutyylille. Asiaa tekee monimutkaisemmaksi se, että laajalti väitetään, että taloudelliset eturistiriidat ovat varjostaneet asiantuntijoiden suosituksia. tämä jää todennäköisesti pysyväksi ongelmaksi, joka voi tarjota tapoja yrittää horjuttaa muuten tieteellisesti järkeviä mielipiteitä tai tutkimustuloksia (48). Tämä on huipentunut viimeaikaiseen avoimiin keskusteluihin NationalistaMunuainenSäätiön (NKF) K/DOQI ohjeistus, jossa kyseenalaistettiin riippumattomuus prosessin farmaseuttisesta vaikutuksesta ja jopa prosessiin osallistuvista asiantuntijoista (48,49). Lääkeyhtiöiden merkittävä osallistuminen rahoitusprosessiin mahdollistaa samanlaisen kritiikin kohdistamisen jatkossakin NKF:n tai NKF:n tarkistettuihin CKD-MBD-ohjeisiin.MunuainenSairaus: Globaalien tulosten parantaminen (KDIGO) (1,25).

Joten mikä on paras toimintatapa CKD-MBD:n hallinnassa? Tähän kysymykseen ei ole selvää vastausta. Täydellisessä maailmassa voisimme olla vailla farmaseuttista ennakkoluulottomuutta, jos itsenäisesti sponsoroitu RCT tutkii kaikkiin mahdollisiin interventioihin liittyviä kovia päätepisteitä parhaan hoitostrategian luomiseksi. Valitettavasti tämä lukuisten johtamisstrategioiden suora vertailu ei todennäköisesti tapahdu lähitulevaisuudessa. Valoisa puoli on se, että erilaiset CKD-MBD:lle ominaiset poikkeavuudet ovat hoidettavissa, ja saatavillamme on jatkuvasti kasvava aseistus näiden hoitojen helpottamiseksi (kuva 1). Vielä on useita kysymyksiä, joihin on vastattava, jotta saamme selkeän käsityksen siitä, mitkä hoidon päätepisteet pitäisi olla ja mitkä ovat parhaat hoito-ohjelmat (taulukko 1).

Lopuksi, onko mainitsemiimme ongelmiin olemassa toimiva ratkaisu? Ensimmäinen askel kohti ratkaisua on syntetisoida se, mitä tiedämme, ja mikä vielä tärkeämpää, tunnistaa tietomme puutteet (taulukko 1). Määräämämme hoidot syntyvät halusta tehdä sitä, mikä on parasta potilaillemme, ja perustuvat lääketietämyksemme. Monet kysymykset, joita kohtaamme hoidettaessa CKD-MBD:tä, eivät koskaan saa lopullisia vastauksia (määritelty todisteeksi RCT:n kautta), mutta tämä ei ole syy terapeuttiseen nihilismiin. Tieto voi olla mielekästä myös ilman RCT:tä, ja sen pitäisi mahdollistaa järkevä päätöksenteko potilaan edun mukaisesti. Meidän on käytettävä tietämyksemme rajoituksia rajoittaaksemme päätöksentekoamme siinä määrin, että noudatamme ennen kaikkea "älä vahingoita" -periaatetta. Näin ollen näkemyksemme on, että ratkaisu lueteltuihin ongelmiin ei ole suoraviivainen kliinisen käytännön ohje vaan pikemminkin yleismaailmallisemmat tunnollisuuden ja ahkeraisuuden periaatteet. Mitä tulee opiskeluun, tunnistamme kiireisten kliinikoiden kohtaamat arjen paineet, mikä tekee monien nefrologian alojen jatkuvasta syvällisestä opiskelusta pelottavan tehtävän. Siten käytännön näkökulmasta NKF:n sponsoroima K/DOQI ja tulevat KDIGO-ohjeet CKD-MBD:stä saattavat olla parhaita saatavilla olevia työkaluja, kunhan harjoittajat ymmärtävät monet epävarmuuden ja kiistan alueet. Näiden ohjeiden hylkääminen kokonaisuudessaan niiden lääketeollisuuden rahoittaman rahoituksen vuoksi voi olla epäreilua ja sopimatonta. Kliinisen käytännön ohjeiden kannattajien on kuitenkin myös tunnustettava, että yhteistyöstä lääkealan kanssa on kiistatta tullut näiden prosessien akilleen kantapää. Tasapainoinen, läpinäkyvä ja käytännönläheinen yhteistyö, jossa toimiala tukee prosessia pikemminkin kuin tiettyjä ohjeita, jotka koskevat heidän tuotteitaan, voi vähentää käsitystä eturistiriidoista.

Ilmoitukset

CPK on saanut kunniapalkinnon Genzyme, Inc.:ltä, sevelameerihydrokloridin (Renagel) valmistajalta, ja Amgen, Inc:ltä, sinakalseettihydrokloridin (Sensipar) valmistajalta, ja on saanut apurahoja Abbott Laboratoriesilta, Paricalcitolin (Zemplar) valmistajalta. ). RM on saanut kunniakorvauksia ja apurahoja Genzyme, Inc:ltä, ja se on saanut apurahoja ja palkkioita lantaanikarbonaatin (Fosrenol) valmistajalta Shire Pharmaceuticalsilta ja toimii sen konsulttina. KK-Z. on saanut kunniapalkkioita tai apurahoja Genzyme, Inc:ltä, Shire Pharmaceuticalsilta ja Abbott Laboratoriesilta.

Cistanche tubulosa ehkäisee munuaissairauksia, napsauta tästä saadaksesi näytteen

Viitteet

1. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, Ott S, Sprague S, Lameire N, Eknoyan G: Munuaisten osteodystrofian määritelmä, arviointi ja luokittelu: Munuaistaudin kannanotto: paraneminen Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 69: 1945–1953, 2006

2. Kalpakian MA, Mehrotra R: Verisuonten kalkkeutuminen ja häiriintynyt mineraaliaineenvaihdunta dialyysipotilailla. Semin Dial 20: 139–143, 2007

3. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, Shinaberger CS, McAllister CJ, Budoff MJ, Salusky IB, Kopple JD: Eloonjäämisennustettavuus luusairauden ajassa vaihtelevien indikaattoreiden osalta ylläpitohemodialyysipotilailla. Kidney Int 70: 771–780, 2006

4. Bricker NS: Ureemisen tilan patogeneesistä: "Lähetyshypoteesin" kuvaus. N Engl J Med 286: 1093-1099, 1972

5. Delmez JA, Tindira C, Grooms P, Dusso A, Windus DW, Slatopolsky E: Lisäkilpirauhashormonin suppressio suonensisäisellä 1,25-dihydroksi-D-vitamiinilla: rooli lisääntyneessä kalsiumin herkkyydessä. J Clin Invest 83: 1349-1355, 1989

6. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, Andress DL: Epänormaalin seerumin D-vitamiinin, PTH:n, kalsiumin ja fosforin esiintyvyys potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus: tutkimuksen tulokset varhaisen arvioimiseksi munuaissairaus. Kidney Int 71: 31–38, 2007

7. Pitts TO, Piraino BH, Mitro R, Chen TC, Segre GV, Greenberg A, Puschett JB: Hyperparatyreoosi ja 1,25-dishyhydroksi-D-vitamiinin puutos lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa. J Clin Endocrinol Metab 67: 876-881, 1988

8. Llach F, Massry SG: Toissijaisen hyperparatyreoosin mekanismista kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. J Clin Endocrinol Metab 61: 601-606, 1985

9. Baker LR, Abrams L, Roe CJ, Faugere MC, Fanti P, Subayti Y, Malluche HH: 1,25(OH)2D3:n antaminen kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa: Prospektiivinen kaksoissokkotutkimus. Kidney Int 35: 661–669, 1989

10. Bianchi ML, Colantonio G, Campanini F, Rossi R, Valenti G, Ortolani S, Buccianti G: Kalsitrioli- ja kalsiumkarbonaattihoito varhaisessa kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Nephrol Dial Transplant 9: 1595–1599, 1994

11. Goodman WG, Coburn JW: 1,25-dihydroksi-D3-vitamiinin käyttö varhaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Annu Rev Med 43: 227–237, 1992

12. Salusky IB, Foley J, Nelson P, Goodman WG: Alumiinin kertyminen alumiinihydroksidihoidon ja dialyysin aikana kroonista munuaissairautta sairastavilla lapsilla ja nuorilla aikuisilla. N Engl J Med 324: 527–531, 1991

13. Thurston H, Swales JD: Alumiini ja krooninen munuaisten vajaatoiminta. BMJ 4: 490, 1971

14. Slatopolsky E, Weerts C, Lopez-Hilker S, Norwood K, Zink M, Windus D, Delmez J: Kalsiumkarbonaatti fosfaatin sitojana potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta dialyysihoitoa saavilla potilailla. N Engl J Med 315: 157–161, 1986

15. Malluche HH, Monier-Faugere MC: Adynaamisen luusairauden riski dialyysipotilailla. Kidney Int Suppl 38: S62-S67, 1992

16. Braun J, Oldendorf M, Moshage W, Heidler R, Zeitler E, Luft FC: Elektronisuihkutietokonetomografia sydämen kalkkeutumisen arvioinnissa kroonisissa dialyysipotilaissa. Am J Kidney Dis 27: 394-401, 1996

17. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, Elashoff RM, Salusky IB: Sepelvaltimoiden kalkkiutuminen nuorilla aikuisilla, joilla on loppuvaiheen munuainen dialyysihoitoa saaville. N Engl J Med 342: 1478–1483, 2000

18. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F: Valtimon jäykistyminen ja verisuonten kalkkiutuminen loppuvaiheen munuaissairaudessa. Nephrol Dial Transplant 15: 1014–1021, 2000

19. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H: Valtimoväliaineen kalkkiutuminen loppuvaiheen munuaissairaudessa: Vaikutus kaikista syistä ja sydän- ja verisuoniperäiseen kuolleisuuteen. Nephrol Dial Transplant 18: 1731–1740, 2003

20. Mehrotra R, Budoff M, Christenson P, Ipp E, Takasu J, Gupta A, Norris K, Adler S: Determinants of sepelvaltimon kalkkeutumista diabeetikoilla, joilla on tai ei ole nefropatiaa. Kidney Int 66: 2022–2031, 2004